Κεφτολοζάνη/Ταζομπακτάμη: Ένας νεότερος συνδυασμός Κεφαλοσπορίνης/Αναστολέα β-Λακταμάσης

Βιργινία Κολώνια, Μαλβίνα Λαδά

Περίληψη

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένα νέο αντιβιοτικό που αποτελείται από τον συνδυασμό μιας νεότερης κεφαλοσπορίνης, της κεφτολοζάνης, παρόμοιας δομής με την κεφταζιδίμη και της ταζομπακτάμης, ενός γνωστού αναστολέα των βήτα-λακταμασών. Η κεφτολοζάνη  έχει βακτηριοκτόνο δράση μέσω αναστολής της βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηριδίου. Η κεφτολοζάνη είναι ένας ισχυρός ΡΒΡ3 αναστολέας και έχει μεγάλη συνάφεια προς την ΡΒΡ1b συγκριτικά με άλλες β-λακτάμες. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη διαφέρει από τις άλλες κεφαλοσπορίνες λόγω της αυξημένης δραστικότητας έναντι ορισμένων AmpC β-λακταμασών και της Pseudomonas aeruginosa. Η προσθήκη της ταζομπακτάμης παρέχει αυξημένη δραστικότητα έναντι των ευρέος φάσματος β-λακταμασών (ESBL) που παράγονται από τα Enterobacteriaceae και ορισμένους αναερόβιους μικροοργανισμούς. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ευαίσθητη στην υδρόλυση από τα ένζυμα καρμπαπενεμάσες αλλά δεν επηρεάζεται από άλλους μηχανισμούς αντοχής. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ενδείκνυται για την θεραπεία ενηλίκων ασθενών με επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και επιπεπλεγμένες ουρολοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας. Η κεφτολοζάνη εμφανίζει χαμηλό ποσοστό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες (20%) και απεκκρίνεται βασικά αναλλοίωτη στα ούρα (≥92%). Η δόση χρειάζεται προσαρμογή σε ασθενείς με μέτρια έως βαρειά νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς υπό αιμοδιάλυση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με τις άλλες κεφαλοσπορίνες. Τέλος, η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένας νέος παράγοντας για τη θεραπεία των επιπεπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπεπλεγμένων ουρολοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που προκαλούνταιαπό ανθεκτικούς gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς.

Ceftolozane/Tazobactam: A Novel Cephalosporin/ b-Lactamase Inhibitor Combination

Kolonia Virginia¹, Lada Μalvina^2
1Pathologiest – Intensive Practitioner, ²Pathologiest Director, General Hospital Sismanoglio

Abstract

Ceftolozane-tazobactam is a new antibiotic as a result of the combination of a new cephalosporin, ceftolozane, similar to ceftazidime, and a well-known beta-lactamase inhibitor, tazobactam. It has bactericidal properties by inhibiting the bacterial cell wall biosynthesis. Ceftolozane is a potent PbP3 inhibitor and has a great relationship to FBP1b as compared to other β-lactams. Ceftolozane/tazobactam differs from other cephalosporins due to increased activity against certain AmpC β-lactamases and Pseudomonas aeruginosa. The addition of tazobactam provides increased activity against the extended spectrum β-lactamase (ESBL) produced by Enterobacteriaceae and certain anaerobic microorganisms. Ceftolozane/tazobactam is sensitive to hydrolysis by carbapenemase enzymes but is not affected by other resistance mechanisms. Ceftolozane/tazobactam is indicated for the treatment of adult patients with complicated intra-abdominal infections (cIAI) and complicated urinary tract infections (cUTI) including pyelonephritis. Ceftolozane has a low protein binding (20%) and is basically excreted unchanged in the urine (≥92%). The dose needs adjustment for patients with moderate to severe renal insufficiency and in hemodialysis patients. Side effects are similar to other cephalosporins. Finally, ceftolozane/tazobactam is a new agent for the treatment of complicated intra-abdominal and complicated urinary tract infections, including those caused by resistant gram-negative micro-organisms.

Εισαγωγή

Μια από τις κύριες αιτίες της μικροβιακής αντοχής είναι η κατάχρηση της αντιμικροβιακής θεραπείας. Στις Η.Π.Α., έχει υπολογιστεί ότι δύο εκατομμύρια άτομα εμφανίζουν λοιμώξεις που είναι ανθεκτικές τουλάχιστον σε ένα αντιμικροβιακό παράγοντα¹. Για τη θεραπεία των ανθεκτικών στα αντιμικροβιακά λοιμώξεων, συγκριτικά με λοιμώξεις από βακτήρια ευαίσθητα στα αντιμικροβιακά, έχει υπολογιστεί ότι η διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο παρατείνεται κατά 6,4 έως 12,7 ημέρες², η θνησιμότητα διπλασιάζεται και το κόστος αυξάνεται κατά 18.588 δολάρια ανά ασθενή², και υπολογίζεται περίπου στα 20 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως.

Το ενδιαφέρον σχετικά με τη μικροβιακή αντοχή, ειδικότερα στα κλινικώς σημαντικά gram-αρνητικά βακτήρια, συνεχίζει να είναι αυξημένο παγκοσμίως, γεγονός που καθιστά αναγκαία την καλύτερη κατανόηση της επιδημιολογίας αυτού του φαινομένου. Κατά συνέπεια, η πρόληψη της διασποράς των πολυανθεκτικών gram-αρνητικών βακτηριδίων είναι πολύ σημαντική³. Πράγματι, τα ανθεκτικά στα αντιβιοτικά παθογόνα gram-αρνητικά βακτήρια προκαλούν λοιμώξεις δύσκολες στην θεραπεία. Gram-αρνητικά βακτήρια για τα οποία παρατηρούνται ανησυχητικές τάσεις αντοχής είναι η Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii. Οι θεραπευτικές επιλογές για αυτές τις λοιμώξεις είναι περιορισμένες, ειδικότερα για λοιμώξεις από βακτήρια που παράγουν καρβαπεναμάσες και/ή ευρέως φάσματος β-λακταμάσες^4,5.

Πρέπει να αναφέρουμε ότι ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεως από ανθεκτικά παθογόνα βακτήρια είναι⁶: Ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα αντιβιοτικά, διαβητικοί ασθενείς, ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών και διαμένοντες σε μονάδες παροχής υπηρεσιών υγείας, όπως οι δομές μακροχρόνιας φροντίδας.

Οι κεφαλοσπορίνες αποτελούν μια από τις μεγαλύτερες ομάδες των αντιβιοτικών και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία διαφόρων λοιμώξεων από ήπιες μέχρι και απειλητικές για τη ζωή. Εντούτοις, όπως με όλα τα αντιβιοτικά, έχει αναπτυχθεί αντοχή στα βακτήρια. Αυτή τυπικώς παρατηρείται όταν τα φάρμακα συνδέονται στη θέση serine η οποία βρίσκεται σε όλες τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (PBPs). Με τη δράση των βακτηριακών ενζύμων β-λακταμασών προκαλείται η βραδεία υδρόλυση του αντιβιοτικού με αποτέλεσμα να καθίσταται αδρανές έναντι του βακτηριδίου⁷. Η κατάσταση της μικροβιακή αντοχής κατέστησε αναγκαία την προσπάθεια ανάπτυξης παραγόντων για τη θεραπεία των επικίνδυνων για τη ζωή λοιμώξεων που προκαλούνται από ανθεκτικά παθογόνα. Ένας από αυτούς τους παράγοντες είναι η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη.

Μικροβιολογία

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένας νέος συνδυασμός κεφαλοσπορίνης με αναστολέα β-λακταμασών. Η δραστικότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης έναντι των gram-θετικών βακτηρίων περιλαμβάνει την πλειονότητα των στρεπτοκόκκων, η δε δραστικότητα εναντίον του Streptococcus pneumoniae ποικίλλει ανάλογα με την ευαισθησία του απομονωθέντος στελέχους. Πάντως, η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έχει πτωχή δράση έναντι του σταφυλόκοκκου και εντερόκοκκου. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι δραστική έναντι των Enterobacteriaceae και Pseudomonas aeruginosa. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έχει δείξει in-vitro δραστικότητα έναντι της Pseudomonas aeruginosa, συμπεριλαμβανομένων πολυανθεκτικών και ανθεκτικών στις καρβαπενέμες στελεχών και την πλειονότητα των Enterobacteriaceae, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων ESBL στελεχών που παράγουν CTX-Μ. Η ταζομπακτάμη στερείται ανασταλτικής δραστικότητας στις καρβαπενεμάσες με βάση τη σερίνη, όπως η KPCs ή μεταλλο-β-λακταμάσες, όπως η IMP ή VIM. Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έχει in-vitro δραστικότητα έναντι ορισμένων αναερόβιων μικροοργανισμών συμπεριλαμβανομένων των Bacteroides fragilis, Clostridium perfrigens, Fusibacterium spp. And Prevotella spp., αλλά έχει περιορισμένη δραστικότητα έναντι των non-fragilis στελεχών των Bacteroides. Αυτό το χάσμα στην αναερόβιο κάλυψη καλύπτεται με την προσθήκη μετρονιδαζόλης στη θεραπεία με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη στις επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις.

Φαρμακοκινητική

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ενδείκνυται μόνο για ενδοφλέβιο χρήση. Η μέγιστη συγκέντρωση της κεφτολοζάνης παρατηρείται περίπου μία ώρα μετά την έναρξη της εγχύσεως. Η μέση περίοδος ημίσειας ζωής της κεφτολοζάνης στο πλάσμα είναι 2,7 ώρες σε υγιείς ενήλικες χωρίς λοίμωξη και δεν παρατηρείται σημαντική συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων⁹. Η κεφτολοζάνη απεκκρίνεται πλήρως ως αναλλοίωτη μορφή μέσω των νεφρών (92%)⁹.

Η ταζομπακτάμη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση⁹. Η συγχορήγηση της κεφτολοζάνης με την ταζομπακτάμη δεν φαίνεται ότι επηρεάζει την κάθαρση της ταζομπακτάμης¹⁰. Αντίθετα, όταν συγχορηγείται με την πιπερακιλλίνη  προκαλεί ελάττωση της κάθαρσης της πιπερακιλλίνης αυξάνοντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)¹¹. Στην κατάσταση δυναμικής ισορροπίας ο όγκος κατανομής της ταζομπακτάμης είναι 12,9L, περίπου όσος ο μέσος εξωκυττάριος όγκος, πράγμα που υποδεικνύει θεραπευτικά επίπεδα σε εξωκυτταρικές περιοχές της λοίμωξης. Ο όγκος κατανομής βρέθηκε να είναι αυξημένος σε ασθενείς με παχυσαρκία και περαιτέρω αυξημένος σε ασθενείς με λοίμωξη¹².

Η φαρμακοκινητική της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης δεν επηρεάζεται κλινικώς σημαντικά σε σχέση με την ηλικία (στους ενήλικες), το  γένος, την εθνικότητα και την ηπατική ανεπάρεια⁸.

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε κλινικώς σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις in-vitro, η κεφτολοζάνη, ταζομπακτάμη και Μ1 μεταβολίτης της ταζομπακτάμης δεν αναστέλλουν την CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D26 ή CYP3A4 και δεν επάγουν την CYP1A2, CP2B6 ή CYP3A4⁸.

Δοσολογία και Χορήγηση

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη χορηγείται μόνο ενδοφλεβίως. Η συνιστώμενη δόση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης για επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις και ουρολοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας είναι 1,5g κάθε 8ώρες με ενδοφλέβια έγχυση τουλάχιστον 1 ώρας σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω, με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ενδεικνυόμενη διάρκεια της θεραπείας για τις επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις είναι 7 ημέρες, αλλά η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από τη βαρύτητα και την περιοχή της λοίμωξης, όπως επίσης από την κλινική και βακτηριολογική εξέλιξη του ασθενούς. Στον Πίνακα 1 αναφέρονται οι συστάσεις επί της δοσολογίας σε ειδικές καταστάσεις ασθενών.

Αποτελεσματικότητα

Η κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμη με βάση τα αποτελέσματα των δύο φάσεων ΙΙΙ τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών ονομαζόμενων ASPECT-cIAI και ASPECT-cUTI αντιστοίχως^13,15, συνιστάται για τη θεραπεία των επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων.

Οι μελέτες της φάσεως ΙΙΙ έχουν ήδη ολοκληρωθεί για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη στη θεραπεία των επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων (ΕΟ) και των επιπεπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων (ΕΕΛ) σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη^13,14.

Επιπλεγμένες Ενδοκοιλιακές Λοιμώξεις

Η Assessment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozan/Tazobactam (ASPECT)-ΕΕΛ ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη κατά την οποία συγκρίθηκε η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη με μετρονιδαζόλη έναντι της μεροπενέμης σε νοσοκομειακούς ενήλικες ασθενείς με ΕΕΛ¹³. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ενδοφλεβίως κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη 1,5g συν μετρονιδαζόλη 500mg κάθε 8 ώρες ή ενδοφλεβίως μεροπενέμη 1g συν placebo κάθε 8ώρες για 10-14ημέρες. Σε άτομα με CrCl μεταξύ 30 και 50ml/λεπτό, η δόση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ήταν ελαττωμένη στα 750mg κάθε 8ώρες και η δόση της μεροπέμης ήταν ελαττωμένη στο 1g κάθε 12ώρες. Οι κλινικές εκβάσεις αξιολογήθηκαν σε τρείς διαφορετικούς χρόνους κατά τη διάρκεια της μελέτης: στο τέλος της θεραπείας (εντός 24ωρών από της τελευταίας δόσης της θεραπείας), η εξέταση για το τελικό σημείο ανταπόκρισης (TOC), η οποία οριζόταν ως πλήρης υποχώρηση ή σημαντική βελτίωση των προ θεραπείας συμπτωμάτων (εντός 24-32 ημερών μετά την έναρξη της θεραπείας) και η τελευταία επίσκεψη συνεχούς παρακολούθησης (38-45 ημέρες) μετά την έναρξη της θεραπείας. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η κλινική ανταπόκριση κατά την επίσκεψη TOC στον μικροβιολογικά αξιολογήσιμο πληθυσμό, στον οποίο συμπεριλαμβάνονταν όλοι οι ασθενείς του μικροβιολογικού πληθυσμού πρόθεσης προς θεραπεία (MIΤΤ) που είχαν συμμορφωθεί με το πρωτόκολλο. Από τους 993 τυχαιοποιηθέντες ασθενείς και οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια για τον MIΤΤ πληθυσμό, έλαβαν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συν μετρονιδαζόλη (487 ασθενείς) ή μεροπενέμη (506 ασθενείς). Περίπου 50% των ασθενών σε κάθε θεραπευτική ομάδα έλαβε θεραπεία για περισσότερες από 7 ημέρες και το 36,5% έλαβε θεραπεία για περισσότερες από 10 ημέρες. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 50,8 (18-75) έτη. Η πλέον συχνή εστία της λοίμωξης ήταν η σκωληκοειδής απόφυση (διάτρηση ή απόστημα), οι χοληφόροι οδοί (χολοκυστίτις, χολαγγεϊίτις), το λεπτό και παχύ έντερο, το ήπαρ, ο στόμαχος και το δωδεκαδάκτυλο. Οι λοιμώξεις ήταν συχνά πολυμικροβιακές και στα συχνότερα απομονωθέντα βακτήρια συμπεριλαμβάνονταν η E.coli, Klebsiella pneumonia και Pseudomonas aeruginosa. Η συχνότητα της κλινικής ίασης κατά την TOC επίσκεψη στον MIΤΤ πληθυσμό ήταν 83% με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συν μετρονιδαζόλη και 87,3% με μεροπενέμη, η δε διαφορά πληρούσε τα στατιστικά κριτήρια για μη-κατωτερότητα. Θεραπευτική αποτυχία παρατηρήθηκε στο 8,2% των ασθενών αμφοτέρων των ομάδων στον MIΤΤ πληθυσμό κατά την TOC επίσκεψη. Η κλινική αποτυχία συχνότερα οφείλονταν σε παρατεταμένη ή υποτροπιάζουσα κοιλιακή λοίμωξη που χρειάσθηκε πρόσθετη παρέμβαση και η ανάγκη πρόσθετου αντιβιοτικού για την ΕΕΛ. Τα ποσοστά κλινικής ίασης σε επιλεγμένες υποομάδες δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων στη δευτερογενή και στις υποομάδες ανάλυσης. Σε ασθενείς με λοιμώξεις οφειλόμενες σε απομονωθέντα ESBL-παραγόμενο από Enterobacteriaceae, τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν 95,8% για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συν μετρονιδαζόλη και 88,5% για την μεροπενέμη αντιστοίχως, κατά την TOC επίσκεψη. Σε ασθενείς που το απομονωθέν CTX-M-14/15 ESBL-παραγόμενο από Enterobacteriaceae, κλινική ίαση παρατηρήθηκε σε 13 από τους 13 ασθενείς(100%)  που έλαβαν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και σε 8 από 11 ασθενείς(72,7%)  που έλαβαν μεροπενέμη.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες Δόσεις σε Ειδικές Καταστάσεις Ασθενών

Ειδική κατάσταση	Δοσολογία
Νεφρική ανεπάρκεια* CrCl > 50 ml/λεπτό	1,5g κάθε 8ώρες
CrCl  30-50 ml/λεπτό	750mg κάθε 8ώρες
CrCl  15-29 ml/λεπτό	375mg κάθε 8ώρες
Τελικό στάδιο νεφρικής νόσου με χρόνια αιμοδιάλυση	Δόση φορτίσεως: 750mg X 1
Ηπατική ανεπάρκεια	Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας
Γηριατρικοί ασθενείς	Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την νεφρική λειτουργία
Παιδιατρικοί ασθενείς	Η δοσολογία και αποτελεσματικότητα δεν έχει κατοχυρωθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών
Γένος	Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης με βάση το γένος
Φυλή	Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης με βάση την φυλή

Τα ποσοστά κλινικής ίασης στον MIΤΤ πληθυσμό ήταν αριθμητικώς υψηλότερα σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ηπία νεφρική ανεπάρκεια (CrCl> 50mL/λεπτό) έναντι αυτών με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, στην ομάδα κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης (366 ασθενείς) και στην ομάδα της μεροπενέμης (404 ασθενείς) ήταν 85% και 88%, αντιστοίχως. Πάντως, την μικροβιολογική εκτίμηση (ΜΕ) του πληθυσμού, με εξαίρεση τους ασθενείς που έλειπαν τα αποτελέσματα, τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (95% σε αμφότερες τις ομάδες σε ασθενείς με CrCl> 50ml/λεπτό και 73% και 71% σε αυτούς με CrCl 30-50ml/λεπτό)¹⁶.

Κατά την post-hoc ανάλυση της ASPECT-cIAI μελέτης που έγινε σε ΜΕ ασθενείς, με και χωρίς λοιμώξεις οφειλόμενες στην Pseudomonas aeruginosa, τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν παρόμοια μεταξύ της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης συν μετρονιδαζόλη και μεροπενέμη (100% για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη έναντι 93,1% για την μεροπενέμη για ασθενείς χωρίς Pseudomonas aeruginosa λοιμώξεις)¹⁷. Όπως σημειώνεται, περίπου 97,1% των απομονωθέντων στελεχών της Pseudomonas aeruginosa στην ASPECT-cIAI ήταν ευαίσθητα στην κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη, έναντι 89,9% στην μεροπενέμη¹⁸.

Επιπλεγμένες Ουρολοιμώξεις

Η αποτελεσματικότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης εκτιμήθηκε στην ASPET-cUTI η οποία ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη, μη κατωτερότητας μελέτη κατά την οποία συγκρίθηκε η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη με την λεβοφλοξασίνη σε νοσοκομειακούς ασθενείς με πυελονεφρίτιδα ή επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις (ΕΟ)¹⁴. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ενδοφλεβίως κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη 1,5g κάθε 8 ώρες ή ενδοφλεβίως λεβοφλοξασίνη 750mg άπαξ ημερησίως για 7ημέρες. Οι κλινικές και μικροβιολογικές εκβάσεις αξιολογήθηκαν κατά την TOC επίσκεψη (5-9 ημέρες μετά την τελευταία δόση του μελετώμενου φαρμάκου) και κατά την τελευταία επίσκεψη της συνεχούς παρακολούθησης (21-42 ημέρες μετά το τέλος της μελετώμενης θεραπείας). Το πρωτογενές σημείο ήταν η σύνθετη ίαση, οριζόμενη ως επιτυχής κλινική ίαση και μικροβιολογική εξάλειψη όλων των βασικών ουροπαθογόνων στον mMITT πληθυσμό. Στα δευτερογενή καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβάνονται η σύνθετη ίαση στους προ-πρωτοκόλλου ασθενείς, όπως επίσης η κλινική ίαση, μικροβιολογική ίαση και σύνθετη ίαση στις διάφορες υποομάδες. Στη μελέτη συμπεριελήφθηκαν 1.083 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη (543 ασθενείς) ή λεβοφλοξασίνη (540 ασθενείς), από τους οποίους το 73,9% πληρούσε τα κριτήρια για mMITT πληθυσμό. Διαγνώστηκε πυελονεφρίτιδα στο 82% των ασθενών και απομονώθηκε E. coli στο 78,6%. Άλλα απομονωθέντα ουροπαθογόνα ήταν Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis και Pseudomonas aeruginosa. Στον mMITT πληθησμό, στο 26,5% των ασθενών απομονώθηκαν ανθεκτικοί μικροοργανισμοί στη λεβοφλοξασίνη και στο 14,8% είχαν παραγωγή ESBL από Enterobacteriaceae. Στον mMITT πληθυσμό, σύνθετη ίαση επιτεύχθηκε στο 76,9% και 68,4% των ασθενών που έλαβαν κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και λεβοφλοξασίνη, αντιστοίχως κατά την TOC επίσκεψη. Γενικότερα, τα ποσοστά σύνθετης ίασης ήταν σημαντικά υψηλότερα για την κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη συγκριτικά με τη λεβοφλοξασίνη στους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς με ΕΟ, καθώς και με ανθεκτικά στη λεβοφλοξασίνη ουροπαθογόνα ή ουροπαθογόνα που παράγουν ESBL κατά την διάγνωση (πληθυσμός mMITT)¹⁴. Τα ποσοστά κλινικής ίασης ήταν επίσης υψηλότερα στην ομάδα με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη σε αμφότερους τους mMITT και προ-πρωτοκόλλου πληθυσμούς. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η σύνθετη ανταπόκριση μικροβιολογικής και κλινικής ίασης κατά την TOC επίσκεψη στον μικροβιολογικά αξιολογήσιμο πληθυσμό (mMITT), στον οποίον συμπεριλαμβάνονταν οι ασθενείς του mMITT που συμμορφώθηκαν με το πρωτόκολλο και είχαν διαθέσιμα αποτελέσματα καλλιέργειας ούρων κατά την TOC επίσκεψη¹⁴.

Στον συνολικό πληθυσμό, τα ποσοστά της μικροβιολογικής εξάλειψης στην ομάδα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ήταν ανωτέρα έναντι εκείνων στην ομάδα λεβοφλοξασίνης σε αμφότερους τους mMITT και προ-προτωκόλλου πληθυσμούς κατά την TOC επίσκεψη¹⁴.

Αν και τα ποσοστά κλινικής ίασης στον mMITT πληθυσμό ήταν αριθμητικώς υψηλότερα σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία/ηπία νεφρική ανεπάρκεια έναντι αυτών με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια στη βασική τιμή, η επίδραση της νεφρικής ανεπάρκειας φαίνεται ότι είναι μικρότερη σε ασθενείς με ΕΟ έναντι της παρατηρηθείσας σε ασθενείς ΕΕΛ¹⁶. Στους ασθενείς με ΕΟ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία/ ήπια νεφρική ανεπάρκεια, τα ποσοστά κλινικής ίασης στην ομάδα κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης (363 ασθενείς) και στην ομάδα της λεβοφλοξασίνης (374 ασθενείς) ήταν 93% και 89%, αντιστοίχως, με αντίστοιχα ποσοστά 81% και 78% σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Στον μικροβιολογικά αξιολογήσιμο πληθυσμό (ΜΕ), τα ποσοστά κλινικής ίασης στις ομάδες με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη και λεβοφλοξασίνη ήταν 97% και 94% σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία/ ηπία νεφρική ανεπάρκεια με αντίστοιχα ποσοστά 87% και 80% σε αυτούς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια¹⁶.

Ασφάλεια και Ανοχή της Κεφτολοζάνης/Ταζομπακτάμης

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι καλώς ανεκτή και οι πλέον συχνά παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, έμετος και διάρροια. Σχετικώς ολίγοι ασθενείς στην ομάδα κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης στις συγκριτικές ομάδες στην ASPECT-cIAI (8,1% έναντι 7,2%13) και ASPECT-cUTI (2,8% έναντι 3,4%14) εμφάνισαν επείγουσα ανεπιθύμητη ενέργεια, ενώ δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία^16,14. Με βάση τη διαθέσιμη ανάλυση της φάσεως ΙΙΙ (1015 ασθενείς θεραπευθέντες με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη), η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερη στους ενήλικες ασθενείς (ηλικία ≥ 65έτη) έναντι των νεότερων ασθενών, ανεξάρτητα της θεραπευόμενης ομάδας ή κατά πόσον οι ασθενείς είχαν ΕΕΛ ή ΕΟ¹⁹. Σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις κεφαλοσπορίνες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη^19,20.

Συμπέρασμα

Η κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη είναι ένας συνδυασμός νεότερης κεφαλοσπορίνης, με δομή παρόμοια με την κεφταζιδίμη με έναν γνωστό αναστολέα των β-λακταμασών και έχει σημαντική δραστικότητα έναντι πολυανθεκτικών στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Enterobacteriaceae που παράγουν ESBL. Bάσει των αποτελεσμάτων της φάσεως ΙΙΙ μελετών (RCTs, ASTECT-cIAI και ASPECT-cUTI) όπου βρέθηκε ότι ήταν αποτελεσματική και γενικώς καλώς ανεκτή, εισήχθη στη θεραπεία των επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων και επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων. Οι μελέτες αυτές έδειξαν μη-κατωτερότητα της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης με μετρονιδαζόλη έναντι της μεροπενέμης σε ενήλικες με ΕΕΛ και η μονοθεραπεία με κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη ήταν ανώτερη της λεβοφλοξασίνης σε ασθενείς με ΕΟ. Πάντως, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να καθοριστεί η οριστική θέση της κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμη στη θεραπεία των ΕΕΛ και ΕΟ συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Centers for Disease Control and Prevention Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. April 2013.
2. Roberts PR, Hota B, Ahmad I, et ala. Hospital and Society Costs of Antimicrobial-Resistant Infections in Chicago teaching hospital: implications for antibiotic stewardship. Clin Infect Dis 2009; 49: 1175-1184.
3. Alliance for the Prudent Use of Antibiotics. The cost of antibiotic resistance to U.S. families and the health care system. Available at: http//www.tufts.edu/med/apua/consumers/personal_home_5_1451036133.pdf.Assessed June 1, 2014.
4. VanDuin D, Kaye KS, Nenner EA, Bonomcs RA. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a review of treatment and outcomes. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 75: 115-120.
5. Han JH, Bilker WB, Nachamkin I, et al. The effect of hospital-wide urine culture screening intervention on the incidence of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. Infect Control Hosp Epidemiol 2013; 34: 1160-1166.
6. Pfaller MA, Shortridge D, Sader HS, et al. Ceftolozane/tazobactam activity against drug-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa causing healthcare-associated infections in Asian-Pacific region (minus China, Australia and New Zealand): report from the Antimicrobial Surveillance Program (2013-2015). Int J Antimicrob Agents 2018; 51: 181-189.
7. Bush K, Bradford PA. b-lactams and b-lactamase inhibitors: an overview. Cold Spring HarbPerspect Med 2016; 6: 107-115.
8. Giacobbe DR, Bassetti M, DeRosa FG, et al. Ceftolozane/tazobactam: place in therapy. Exp Rev Anti-infect Ther 2018; 16: 307-320.
9. Sucher AJ, Chahine EB, Cogan P, et al. Ceftolozane/tazobactam: A new cephalosporin and beta-lactamase inhibitor combination. Ann Pharmacother 2015; 49: 1046-1056.
10. Cho JC, Fiorenza MA, Estrada SJ. Ceftolozane/tazobactam: A novel cephalosporin/beta-lactamase inhibitor combination. Pharmacotherapy 2015; 35: 701-715.
11. Sorgel F, Kinzig M. The chemistry, pharmacokinetics and tissue distribution of piperacillin/tazobactam. J AntimicrobChemother 1993; 31 SupplA: 39-60.
12. Chandorkar G, Xiao A, Mouksassi MS, et al. Population pharmacokinetics of ceftolozane/tazobactam in healthy volunteers, subjects with varying degree of renal function and patients with bacterial infections. J ClinPharmacol 2015; 55: 230-239.
13. Solomkin J, Herschberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intraabdominal infections in an era of multidrug resistant: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPELT-cIAI). Clin Infect Dis 2015; 60: 1462-1471.
14. Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, et al. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections including pyelonephritis, double-blind, phase 3 trial (ASPECCT-cUTI). Lancet 2015; 385: 1949-1956.
15. Popejoy MW, Paterson DL, Cloutier D, et al. Efficacy of ceftolozane/tazobactam against urinary tract and intra-abdominal infections caused by ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: a pooled analysis of Phase 3 clinical trials. J AntimicrobChemother 2017; 72: 268-272.
16. Palchak M, Popejoy MW, Miller B, et al. Outcomes of ceftolozane/tazobactam in patients with moderate renal impairment in two phase 3 trials for the treatment of complicated intra-abdominal infections and complicated urinary tract infections. (poster no. 901). In: Infections Diseases Week, 2015.
17. Lucasti C, Herschberger E, Miller B, et al. Multicenter, double-blind, randomized, phase II trial to assess the safety and efficacy of ceftolozane-tazobactam plus metronidazole compared with meropenem in adult patients with complicated intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 5350-5357.
18. Miller B, Popejoy MW, Herscberger E, et al. Characteristics and outcomes of complicated intra-abdominal infections involving Pseudomonas aeruginosa from randomized, double-blind, phase 3 ceftolozane-tazobactam study. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 4387-4390.
19. Giancola S, Mahoney MV, Bias TE, Hirsch EB. Critical evaluation of ceftolozane-tazobactamfor complicated urinary and intra-abdominal infections. TherClin Risk Manag 2016; 12: 787-797.
20. Scott LJ. Ceftolozane-Tazobactam: A review in complicated intra-abdominal and urinary tract infections. Drugs 2016; 76: 231-242.