Ήπαρ και Κύηση: Μια Κλινική Προσέγγιση

Ευστάθιος Δ. Παπαβασιλείου

Περίληψη

Το ήπαρ είναι ένα από τα όργανα που επηρεάζονται και επηρεάζουν τον οργανισμό σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις της κύησης. Οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας που παρατηρούνται κατά τη φυσιολογική κύηση οφείλονται σε ένα σημαντικό ποσοστό στις ορμονικές μεταβολές και στις ανάγκες της φιλοξενίας και της ανάπτυξης του εμβρύου.  Η πορεία της κύησης και οι επιπλοκές της αφορούν και τη μητέρα και το έμβρυο και  σε μερικές περιπτώσεις επισυμβαίνουν τερατογενέσεις είτε λόγω  της υποκείμενης πάθησης είτε λόγο της θεραπείας.  Οι διαταραχές  του ήπατος που προκαλούνται από τη κύηση είναι η ενδοηπατική χολόσταση, η υπερέμεση της κύησης και οι σοβαρότερες,  το οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης και το σύνδρομο HELLP, όπου η αντιμετώπιση, κατά κύριο λόγο καισαρική τομή, πρέπει να  είναι άμεση. Η κύηση και ο τοκετός σε προϋπάρχοντα νοσήματα του ήπατος, όπως κίρρωση του ήπατος,  οι χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες, η αλκοολική νόσος του ήπατος, η νόσος του Wilson, η αυτοάνοση ηπατίτιδα και η μεταμόσχευση ήπατος χρειάζονται ειδική παρακολούθηση, προσαρμογή της θεραπευτικής αγωγής καθώς και ειδική φροντίδα του νεογνού. Οι οξείες ιογενείς ηπατίτιδες που εμφανίζονται κατά τη κύηση διαδράμουν συνήθως ήπια, πλην της ηπατίτιδας Ε η οποία συνοδεύεται σε σημαντικό ποσοστό (15-25%) από οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Η μετάδοση του ιού στο έμβρυο ποικίλει ανάλογα με επίπεδα του ιού στο αίμα και τη πορεία της κύησης.  Κατά τη κύηση υπάρχει αυξημένη συχνότητα  χολολιθίασης και επιπλοκών της λόγω της λιθογόνου χολής.

Liver and pregnancy: A clinical approach

Efstathios D Papavassiliou

Abstract

The liver is one of the organs that is affected and affects the body in normal and abnormal conditions of pregnancy. Changes in liver function are observed during normal pregnancy due to a significant proportion to hormonal changes and the needs of the hospitality and fetal development. The course of pregnancy and its complications involve both mother and fetus and in some instances teratogenesis occurs either due to the underlying disease or the treatment. Disorders of the liver caused by pregnancy itself are intrahepatic cholestasis of pregnancy, hyperemesis gravidarum, and the most severe, acute fatty liver of pregnancy and HELLP syndrome, where the treatment, mainly cesarean delivery, must be immediate. The pregnancy and childbirth in preexisting liver diseases such as cirrhosis, chronic viral hepatitis, alcoholic liver disease,  Wilson’s disease, autoimmune hepatitis and liver transplantation, require special monitoring, adapting the treatment and special care of the newborn. Acute viral hepatitis occurring during pregnancy is usually mild, except for hepatitis E which is accompanied by a significant proportion (15-25%) of acute liver failure. The transmission of the virus to the fetus varies and depends on the virus levels in the mother’s blood and the course of pregnancy. During pregnancy there is an increased frequency of cholelithiasis and its complications because of the lithogenic bile of pregnancy.

Εισαγωγή

Η κύηση αποτελεί μια ιδιαίτερη κατάσταση κατά την οποία ο οργανισμός της γυναίκας εμφανίζει διάφορες μεταβολές σωματικές και ψυχικές προκειμένου να προσαρμοσθεί στα νέα δεδομένα. Ένα από τα όργανα που επηρεάζονται και επηρεάζουν τον οργανισμό, σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις της κύησης, είναι το ήπαρ. Συγκεκριμένα υπάρχουν μεταβολές του ήπατος κατά τη φυσιολογική κύηση, διαταραχές του ήπατος που προκαλούνται από τη κύηση, διαταραχές προϋπάρχουσας νόσου του ήπατος κατά τη κύηση και εμφάνιση νέας νόσου του ήπατος κατά τη κύηση¹.

Μεταβολές του ήπατος κατά τη φυσιολογική κύηση

Οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας που παρατηρούνται κατά τη φυσιολογική κύηση οφείλονται σε ένα σημαντικό ποσοστό στις ορμονικές μεταβολές και στις ανάγκες της φιλοξενίας και της ανάπτυξης του εμβρύου, που ουσιαστικά αποτελεί ένα ξένο οργανισμό που επιβαρύνει τη γυναίκα και έχει μάλιστα και προτεραιότητα. Έτσι παρατηρούνται αραχνοειδείς αγγειεκτασίες και παλαμιαίο ερύθημα, αύξηση του όγκου του πλάσματος κατά 50%, αύξηση του όγκου των ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά 20%, αύξηση της καρδιακής παροχής έως το 2^ο  τρίμηνο και σταθερότητα μετά, με την ηπατική ροή να παραμένει αμετάβλητη, ελάττωση της λευκωματίνης του ορού, αύξηση της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης, ελάττωση της γGT και μικρή αύξηση της 5-νουκλεοτιδάσης^2,3.

Διαταραχές του ήπατος που προκαλούνται από τη κύηση

Οι διαταραχές του ήπατος που παρατηρούνται κατά την κύηση είναι:

1. Ενδοηπατική χολόσταση της κύησης
2. Υπερέμεση της κύησης
3. Οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης
4. Σύνδρομο HELLP (το ήπαρ στην προεκλαμψία)

Ενδοηπατική χολόσταση της κύησης

Εμφανίζεται στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης, σε συχνότητα 0.2-4.0% και χαρακτηρίζεται από κνησμό και αύξηση των χολικών οξέων του ορού. Στη παθογένειά της ενοχοποιούνται γενετικοί παράγοντες (MRD3 gene), οιστρογόνα και προγεστερόνη και παράγοντες του περιβάλλοντος. Κλινικά εμφανίζεται με κνησμό των παλαμών και των πελμάτων που επιδεινώνεται τη νύχτα και προηγείται των βιοχημικών διαταραχών. Ίκτερος εμφανίζεται στο 20-60% των περιπτώσεων, σε 4 συνήθως εβδομάδες από την έναρξη του κνησμού⁴.

Συχνότερα εργαστηριακά ευρήματα είναι η αύξηση των χολικών οξέων του ορού (Χ10-100), η αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης έως 4 φορές, της 5-νουκλεοτιδάσης, της ολικής χολερυθρίνης (που δεν υπερβαίνει τα 6 mg/dL), ενώ η γGT είναι φυσιολογική ή ελάχιστα αυξημένη. Υπάρχει αύξηση τρανσαμινασών που μπορεί να φθάσει και τις 1000 iu/L, οπότε τίθεται θέμα  διαφορικής διάγνωσης οξείας ηπατίτιδας. Ο χρόνος προθρομβίνης παραμένει συνήθως φυσιολογικός. Σε περίπτωση παράτασής του τα αίτια είναι η ανεπάρκεια βιταμίνης Κ λόγω της χολόστασης και η ενδεχόμενη χρήση χολεστυραμίνης λόγω του κνησμού^2,4.

Η διάγνωση τίθεται συνήθως μετά την 30^η εβδομάδα βασιζόμενη στον χαρακτηριστικό κνησμό, την αύξηση των χολικών οξέων, την αύξηση των τρανσαμινασών και τα αρνητικά υπερηχοτομογραφικά ευρήματα. Η βιοψία του ήπατος συνήθως δεν είναι αναγκαία⁴.

Θεραπεία πρώτης γραμμής αποτελεί η χορήγηση αρκτο-δεοξυ-χολικού οξέος (UDCA). Να σημειωθεί ότι αρχικά υπήρχε προβληματισμός για τη χορήγησή του λόγω του ότι τα χολικά οξέα δυνητικά έχουν τερατογόνο δράση στο έμβρυο, αλλά οι επακόλουθες μελέτες δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Πάντως καλό είναι τηρείται όπου είναι δυνατόν ο κανόνας της αποφυγής φαρμάκων στο πρώτο κυρίως τρίμηνο της κύησης. Έχουν χρησιμοποιηθεί επίσης η υδροξυζίνη και η χολεστυραμίνη με ανεπιθύμητες όμως ενέργειες και τελευταία η ριφαμπκίνη αλλά χωρίς ασφαλή βιβλιογραφική υποστήριξη. Η αποτελεσματικότητα χορήγησης S-adenosyl-methionine (πρόδρομης μορφής της γλουταθειόνης), δεξαμεθαζόνης και φαινοβαρβιτάλης δεν έχει επιβεβαιωθεί^2,4.  

Ο προκλητός τοκετός είναι προτιμητέος. Για την πρόκληση τοκετού θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ο κίνδυνος ενδομητρικού θανάτου του εμβρύου και της προωρότητας. Ο τοκετός συνήθως προτείνεται την 36^η εβδομάδα της κύησης.

Στη μητέρα μετά τον τοκετό υπάρχει πλήρης αποδρομή της χολόστασης. Δύο περίπου μήνες μετά τον τοκετό επανεκτιμούνται οι βιοχημικές εξετάσεις του ήπατος και σε περίπτωση παθολογικών ευρημάτων συνιστάται περαιτέρω διερεύνηση. Υποτροπή στις επόμενες κυήσεις αναμένεται στο 60-70% των περιπτώσεων. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος χολολιθίασης και δεν επηρεάζεται η γαλουχία.

Στην εξέλιξη της κύησης και στο έμβρυο όμως υπάρχουν αρκετές επιπλοκές. Οι συχνότερες είναι ο πρόωρος τοκετός (6-60%), το χρωματισμένο αμνιακό υγρό από το μυκώνιο, ο ενδομητρικός θάνατος (εκτιμάται στο 1-3% και σχετίζεται με το ύψος των τιμών των χολικών οξέων) και το νεογνικό σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (neonatal respiratory distress syndrome)^2,4

Υπερέμεση της κύησης

Ναυτία και έμετοι (πρωινή ναυτία) υπάρχουν στο 50-90% όλων των κυήσεων. Εμφανίζονται περίπου την 5^η-6^η εβδομάδα της κύησης με μεγαλύτερη έξαρση την 9^η εβδομάδα και ύφεση την 16^η-18^η εβδομάδα. Στο 15-20% οι έμετοι συνεχίζονται μέχρι το τέλος και στο 5% έως τον τοκετό. Στο 80% τα συμπτώματα διαρκούν όλη την ημέρα. Ήπια επεισόδια προδιαθέτουν σε καλύτερη πορεία της κύησης και λιγότερες αποβολές και συγγενείς ανωμαλίες από κυήσεις χωρίς εμέτους^1,2,5.

Η υπερέμεση της κύησης χαρακτηρίζεται από επίμονα σοβαρά επεισόδια ναυτίας, εμέτων και σιαλόρροια, με απώλεια 5% του βάρους του σώματος και κετονουρία, που σε σοβαρές περιπτώσεις οδηγούν σε αφυδάτωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και νοσηλεία στο νοσοκομείο. Η συχνότητα εκτιμάται μεταξύ 0.3 -3% των κυήσεων. Συνοδεύεται από αυξημένη νοσηρότητα ή/και θνησιμότητα και μπορεί να υποτροπιάσει σε επακόλουθες κυήσεις^1,2,5.

Κλινικά χαρακτηριστικά αποτελούν οι ακατάσχετοι έμετοι, η σιαλόρροια κατά την 4^η-10^η εβδομάδα της κύησης, η μεταβολική αλκάλωση, η αφυδάτωση και ο παροδικός υπερθυρεοειδισμός (↑hCG). Εργαστηριακά εκτός από τις ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υποφωσφαταιμία, υπομαγνησιαιμία) και της ήπιας  υπεραμυλασαιμίας (στο 10-15% των περιπτώσεων), υπάρχουν και διαταραχές του ήπατος και συγκεκριμένα αύξηση τρανσαμινασών που μπορεί να φθάσουν τις 1000 iu/L, στο 50% των περιπτώσεων (SGPT > SGOT), ανάλογα με την ένταση των εμέτων, αύξηση της χολερυθρίνης που συνήθως δεν ξεπερνά τα 4 mg/dL.

Στους παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβάνονται το αυξημένο βάρος σώματος, η νεαρή ηλικία, η οικογενής προδιάθεση, το προηγούμενο ιστορικό εμέτων (π.χ. ημικρανίες, λήψη οιστρογόνων), η λοίμωξη από Helicobacter pylori, η μύλη κύηση και οι πολλαπλές κυήσεις. Φαίνεται ότι το αλκοόλ και το κάπνισμα αποτελούν προστατευτικούς παράγοντες. Στη παθογένεια ενοχοποιούνται ψυχολογικοί παράγοντες, η αύξηση των οιστρογόνων και προγεστερόνης, η αύξηση της hCG, η κινητικότητα του στομάχου, τα διατροφικά ελλείμματα και οι μεταβολές του αυτόνομου νευρικού συστήματος.

Η διαφορική διάγνωση θα γίνει βασικά από γαστρεντερικές διαταραχές, μεταβολικές διαταραχές, νευρολογικά νοσήματα, τοξικότητα φαρμάκων, ψυχολογικά προβλήματα και στο τρίτο τρίμηνο από το οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης και το σύνδρομο HELLP.

Η θεραπεία είναι συντηρητική και συμπεριλαμβάνει την υδρική και ηλεκτρολυτική αποκατάσταση, τη διακοπή σίτισης από το στόμα και τη σταδιακή αποκατάσταση με μικρά γεύματα πλούσια σε υδατάνθρακες και φτωχά σε λίπος, τη χορήγηση βιταμινών και ιχνοστοιχείων, τη χορήγηση αντι-ισταμινικών και αντιεμετικών, τα κορτικοστεροειδή, την εντερική και παρεντερική διατροφή, την αποφυγή ερεθισμάτων (γευστικών, οσφρητικών), το  βελονισμό, την ύπνωση και την ψυχολογική υποστήριξη κα θεραπεία^1,2,5.

Οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης

Η κατάσταση αυτή παρατηρείται μόνο στους ανθρώπους και  σε συχνότητα 1:7 000 – 1:16 000 τοκετούς. Εμφανίζεται συχνότερα σε δίδυμες κυήσεις, σε κυήσεις με άρρενα έμβρυα και σε λιπόσαρκες γυναίκες και με υποτροπή σε επακόλουθες κυήσεις. Επισυμβαίνει στο τελευταίο μισό της κύησης, συνήθως προς το τέλος, αλλά μερικές φορές και μετά τον τοκετό^1,6.

Παθογενετικά αποδίδεται στη διαταραχή της β-οξείδωσης των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια και συγκεκριμένα στη κληρονομική ανεπάρκεια ή στις μεταλλάξεις ενός ενζύμου της β-οξείδωσης, της LCHAD (long-chain-3-hydroxy-acyl-CoA dehydrogenase deficiency)⁶.

Κλινικά εμφανίζεται με την εικόνα της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας (πυρετός, ναυτία, έμετοι (75%), κεφαλαλγία, λήθαργος, κοιλιακό άλγος, ίκτερος, αιμορραγίες, συγχυτική κατάσταση), αλλά σε μερικές περιπτώσεις τυχαία λόγω διαταραχών της ηπατικής βιοχημείας. Οι μισοί ασθενείς σε κάποιο στάδιο της εξέλιξης εμφανίζουν και προεκλαμψία. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια παρατηρείται έως το 60% των περιπτώσεων (ελαττωμένη νεφρική διήθηση ή οξεία σωληνωριακή νέκρωση), ενώ σπανιότερα εμφανίζεται και παροδικός άποιος διαβήτης^1,2,6.

Εργαστηριακά χαρακτηριστικά αποτελούν η αύξηση τρανσαμινασών (άνω των 500 iu/L), η αύξηση λευκών αιμοσφαιρίων, η συνήθως φυσιολογική τιμή των αιμοπεταλίων, εκτός και εάν επισυμβεί διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη, οπότε πλην των ελαττωμένων αιμοπεταλίων, υπάρχει ελάττωση και της αντιθρομβίνης ΙΙΙ καθώς και η αύξηση του ουρικού οξέος. Σε σοβαρές περιπτώσεις παρατηρείται αύξηση της αμμωνίας και υπογλυκαιμία^1,2,6.

Η διάγνωση βασίζεται στα κλινικά, εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα (ρήξη ήπατος, αιμάτωμα). Η βιοψία ήπατος είναι χαρακτηριστική με τη μικροφυσσαλιδώδη λιπώδη εκφύλιση των ηπατοκυττάρων χωρίς φλεγμονή ή νέκρωση (χρώση oil red O σε frozen section ή ηλεκτρονικό μικροσκόπιο) και ενδείκνυται κυρίως σε περιπτώσεις αμφιβολιών της διάγνωσης και της άμεσης απόφασης για τοκετό. 

Η διαφορική διάγνωση θα γίνει κυρίως από το σύνδρομο HELLP (όπου υπάρχει μεγάλη αλληλοεπικάλυψη και πολλές φορές η διάκριση είναι αδύνατη), το σύνδρομο Reye, το σύνδρομο εμέτων της Τζαμάϊκα (να λαμβάνεται υπ΄ όψη η μετακίνηση πληθυσμών ή ατόμων) και οι περιπτώσεις αυξημένων τιμών των τρανσαμινασών^1,2,6.

Θεραπεία αποτελεί η σταθεροποίηση της μητέρας (διόρθωση υπογλυκαιμίας,   διαταραχών της πηκτικότητας) και ο άμεσος ΤΟΚΕΤΟΣ (εντός 24 ωρών φυσιολογικά σε σταθεροποιημένη κατάσταση ή καισαρική τομή σε περιπτώσεις πέραν των 24 ωρών επιδείνωσης της κατάστασης) ανεξάρτητα της ηλικίας της κύησης. Σε σοβαρές καταστάσεις απαιτείται η νοσηλεία σε ΜΕΘ. Με τη σύγχρονη τεχνολογία και έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση, η θνητότητα της μητέρας και του εμβρύου έχουν ελαττωθεί σημαντικά ώστε να εκτιμάται η θνητότητα της μητέρας στο 1.8-2% και το εμβρύου στο 10.4-12%, από το 18% και το 23% αντίστοιχα. Οι αυξημένες τιμές οφείλονται κατά κύριο λόγο στις επιπλοκές^1,2,6.

Οι ασθενείς αυτές λόγω των διαταραχών της πηκτικότητας (ελαττωμένη παραγωγή παραγόνων της πήξης ή/και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη) είναι υψηλού κινδύνου για αιμορραγία μετά τον τοκετό, που σημαίνει στενή παρακολούθηση. Συνήθως 7-10 ημέρες μετά τον τοκετό επέρχεται πλήρης αποκατάσταση και δεν παραμένουν διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας. Η έγκαιρη διάγνωση είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της ομαλής εξέλιξης^1,2,6.

Σύνδρομο HELLP (το ήπαρ στη προεκλαμψία)

Χαρακτηρίζεται από αιμόλυση με εικόνα (μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας), αύξηση των ηπατικών ενζύμων και ελάττωση των αιμοπεταλίων (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets, HELLP). Υποδηλώνει πιθανώς σοβαρή προεκλαψία και μπορεί να συνοδεύεται με έμφρακτο, αιμορραγία ή ρήξη του ήπατος. Σε ποσοστό όμως 15-20% δεν υπάρχουν σημεία προεκλαμψίας^1,8.

 (Προεκλαμψία: Προοδευτικά εμφανιζόμενη αρτηριακή υπέρταση, πρωτεινουρία, οίδημα, ιδίως σε πρωτοτόκες προς το τέλος του τρίτου τριμήνου της κύησης)

Το σύνδρομο HELLP εμφανίζεται στο 0.1-08% των κυήσεων και στο 10-20% των κυήσεων με σοβαρή προεκλαμψία / εκλαμψία. Διαγιγνώσκεται συνήθως την 22^η-36^η εβδομάδα της κύησης. Σε ένα ποσοστό  30% εμφανίζεται έως 7 ημέρες μετά το τοκετό⁸.

Η παθογένεια του συνδρόμου αποδίδεται στην άμετρη ανάπτυξη και λειτουργία του πλακούντα, με μεγαλύτερη ηπατική φλεγμονή και ενεργοποίηση του συμπληρώματος από εκείνη της προεκλαμψίας. Σε ποσοστό μικρότερο του 2% των ασθενών στη παθογένεια συμμετέχει και η ανεπάρκεια ή οι μεταλλάξεις του ενζύμου της β-οξείδωσης LCHAD, όπως στην οξεία λιπώδη διήθηση του ήπατος.

Κλινικά χαρακτηριστικά αποτελούν το κοιλιακό άλγος και η ευαισθησία της άνω κοιλίας και δεξιού υποχονδρίου (το συχνότερο σύμπτωμα), η ναυτία, οι έμετοι και η κακουχία. Λιγότερο συχνά συμπτώματα είναι η κεφαλαλγία, οι διαταραχές της όρασης, ο ίκτερος και ο ασκίτης. Αρτηριακή υπέρταση και πρωτεινουρία εμφανίζονται στο 85% των περιπτώσεων. Επιπλοκές αποτελούν η  διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (20%), η οξεία νεφρική ανεπάρκεια, το πνευμονικό οίδημα, το υποκάψιο αιμάτωμα του ήπατος, το έμφρακτο του ήπατος, η ρήξη του ήπατος, η αποκόλληση ου αμφιβληστροειδούς, η αποκόλληση του πλακούντα και η  ενδοπαρεγχυματική αιμορραγία (45%)⁸.

Εργαστηριακά χαρακτηριστικά είναι η η μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, τα ελαττωμένα αιμοπετάλια (< 100 000), η αυξημένη LDH (> 600 iu/L), η αυξημένη ολική χολερυθρίνη (> 1.2 mg/dL), και η αύξηση των τρανσαμινασών (Χ2). Οι υψηλές τρανσαμινάσες δεν είναι ενδεικτικές συνδρόμου HELLP (η AST /SGOT) > 70 iu/L αξιολογείται περισσότερο). Στη βιοψία ήπατος παρατηρείται περιπυλαία αιμορραγία και εναπόθεση ινικής. Εκτελείται σπάνια και ενδείκνυται κυρίως σε περιπτώσεις αμφιβολιών της διάγνωσης και άμεσης απόφασης για τοκετό.

Η διαφορική διάγνωση θα γίνει από οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης, οξεία γαστρεντερίτιδα, ηπατίτιδα, σκωληκοειδίτιδα, νοσήματα χοληφόρων, ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο και θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα. Σε μια μελέτη από 46 γυναίκες που εμφάνισαν σοβαρό ηπατικό πρόβλημα κατά τη διάρκεια της κύησης, το 70% είχε οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης και το 15% είχε σύνδρομο HELLP. Στο ηπατικό έμφρακτο υπάρχουν τρανσαμινάσες 1000-2000 iu/L + άλγος δεξιού υποχονδρίου + πυρετός, ενώ στο αιμάτωμα και στη ρήξη αιματώματος άλγος + ΑΜΠ < 20 000 + αιμοπεριτόναιο. Το οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης και η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα αποτελούν τις καταστάσεις με τη μεγαλύτερη αλληλοεπικάλυψη με το σύνδρομο HELLP και επομένως δυσκολία στη έγκαιρη διάγνωση^1,2,8.  

Η θεραπεία στοχεύει στη σταθεροποίηση της μητέρας (τα αντιυπερτασικά και το μαγνήσιο χορηγούνται ενδοφλεβίος είναι στη πρώτη γραμμή) και την εκτίμηση του εμβρύου για την απόφαση άμεσου ή μη τοκετού. Σε περίπτωση μη σταθεροποίησης της μητέρας, ενδομητρικού θανάτου του εμβρύου, επιπλοκών, κύησης >34 εβδομάδων ή κύησης <23 εβδομάδων ή κύησης μεταξύ 23 και 34 εβδομάδων με προβληματικό τράχηλο, γίνεται άμεση διενέργεια καισαρικής.  Σε κυήσεις μεταξύ 23 και 34 εβδομάδων σε σταθερή κατάσταση, χορηγούνται κορτικοστεροειδή (επιταχύνουν την ωρίμανση των πνευμόνων του εμβρύου) και σε 48 ώρες διενεργείται καισαρική τομή. Φυσιολογικός τοκετός αποφασίζεται όταν έχει αρχίσει ήδη η διαδικασία του ή όταν υπάρχει ρήξη μεμβρανών και το έμβρυο έχει ήδη λάβει κατακόρυφη θέση εξόδου, ανεξάρτητα της ηλικίας της κύησης. Σε 48 ώρες τα κλινικά σημεία και τα εργαστηριακά αρχίζουν να βελτιώνονται και σε 7 ημέρες υπάρχει συνήθως επάνοδος των εργαστηριακών ευρημάτων εκτός και εάν έχουν αναπτυχθεί επιπλοκές^8,9.

Οι επιπλοκές που εμφανίζονται στις μητέρες σε μια μελέτη με 437 γυναίκες είναι η πρόωρη αποκόλληση πλακούντα (16%), η οξεία νεφρική ανεπάρκεια (8%), το υποκάψιο αιμάτωμα ήπατος (1%) και η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς (1%). 

Μεταγγίσεις χορηγήθηκαν στο 55%, εγχειρήσεις για ενδοκοιλιακές αιμορραγίες πραγματοποιήθηκαν στο 2% και θάνατος επισυνέβη στο 1%. Επιπλοκές εμβρύων αποτελούν η προωρότητα, η ενδομητρική αναστολή ανάπτυξης και η πρόωρη αποκόλληση του πλακούντα⁸.

Σε μελέτη 512 γυναικών με σύνδρομο HELLP  σε 7% το σύνδρομο επανεμφανίσθηκε σε επόμενες κυήσεις. Επιπλέον στο 18% εμφανίσθηκε προεκλαμψία και στο 18% υπέρταση. 

Η μικρή δόση ασπιρίνης είναι το μόνο φάρμακο που συνιστάται για την μείωση του κινδύνου προεκλαμψίας.

Διαταραχές προϋπάρχουσας νόσου του ήπατος κατά τη κύηση

Η κύηση σε προϋπάρχουσα ηπατική νόσο μπορεί να έχει επίδραση τόσο στη μητέρα όσο και στο έμβρυο είτε σαν ηπατική νόσος είτε σαν θεραπεία της.

Οι κυήσεις είναι συνήθως ασυνήθεις σε χρόνιες ηπατοπάθειες είτε λόγω μειωμένης ικανότητας σύλληψης είτε λόγω προχωρημένης ηλικίας^1,10,11.

Η κίρρωση του ήπατος σε πολλές περιπτώσεις επιδεινώνεται, αλλά σε μερικές γίνεται καλά ανεκτή. Υπάρχει αυξημένη συχνότητα θνησιγενών εμβρύων και πρόωρων τοκετών. Η πυλαία υπέρταση επιδεινώνεται λόγω του αυξημένου όγκου αίματος, που σημαίνει αυξημένη πιθανότητα κιρσορραγίας και ρήξης ανευρύσματος της σπληνικής αρτηρίας. Σε περίπτωση λήψης βήτα αποκλειστών (b-blockers) τα νεογνά τις πρώτες ημέρες θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση υπογλυκαιμίας και βραδυκαρδίας^9,10.

Στη χρόνια ηπατίτιδα Β (χωρίς προχωρημένη νόσο) η κύηση γενικά γίνεται καλά ανεκτή και δεν συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα επιπλοκών του εμβρύου. Χρειάζεται όμως στενή παρακολούθηση για τον κίνδυνο υποτροπής. Ο ιός δεν διαπερνά τον πλακούντα. Μετάδοση στο έμβρυο γίνεται σε περιπτώσεις πρόσμιξης μητρικού και εμβρυικού αίματος στις επαπειλούμενες αποβολές αλλά  κυρίως κατά το τοκετό. Αυξημένος κίνδυνος μετάδοσης υπάρχει σε μητέρες HBeAg (+) και με αυξημένα επίπεδα DNA. Η μετάδοση εκτιμάται ότι επισυμβαίνει περίπου στο 85-90% σε HBeAg (+) έγκυες και στο 32% σε HBeAg (-). Η ενεργητική και παθητική ανοσοποίηση του εμβρύου αμέσως μετά το τοκετό ελαττώνει κατά 90% τη μετάδοση. Ελαττωμένη μετάδοση  υπάρχει και στη χορήγηση αντιικής αγωγής (στο τρίτο τρίμηνο της κύησης) σε περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων DNA. Η γαλουχία σε ανοσοποιημένα νεογνά δεν είναι αντένδειξη. Η τενοφοβίρη αναφέρεται σαν ασφαλέστερο αντι-ιικό φάρμακο¹¹. 

Στη χρόνια ηπατίτιδα C η κύηση γίνεται πολύ καλά ανεκτή, με παροδική μείωση των τρανσαμινασών, αλλά μάλλον με ιστολογική επιδείνωση του ήπατος. Η μετάδοση κατά τον τοκετό εκτιμάται ότι επισυμβαίνει σε ποσοστό 5-10%. Το ποσοστό αυτό τριπλασιάζεται σε συνύπαρξη HCV και HIV. Τα έμβρυα πρέπει να ελέγχονται με HCV-RNA και δεν φαίνεται να υπάρχει μετάδοση με τη γαλουχία. Η θεραπεία με αντι-ιικά κατά τη διάρκεια της κύησης πρέπει να αποφεύγεται και  ιδιαίτερα τερατογόνος είναι η δράση της ριμπαβιρίνης¹².

Μετά τη μεταμόσχευση ήπατος η κύηση θα πρέπει να αποφεύγεται για 2 τουλάχιστον χρόνια ώστε να σταθεροποιηθεί η κατάσταση με την ανοσοκατασταλτική αγωγή και να επιβεβαιωθεί  η λειτουργικότητα του ήπατος. Η εξέλιξη της μητέρας και του εμβρύου αναμένεται καλή αν και υπάρχει αυξημένος κίνδυνος πρόωρων τοκετών, υπέρτασης, αναστολής ανάπτυξης του εμβρύου και διαβήτη της κύησης. Δεν υπάρχουν σαφή δεδομένα  για τον μάλλον αυξημένο κίνδυνο τερατογένεσης από τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Στην αυτοάνοση ηπατίτιδα υπό αγωγή δεν υπάρχουν συνήθως προβλήματα κατά την κύηση. Τα γλυκορτικοειδή και η αζαθειοπρίνη είναι ασφαλή. Σε περιπτώσεις μη ανταπόκρισης η αντικατάσταση θα πρέπει να εκτιμάται για την ασφάλεια της χορήγησης. Η διακοπή κατά τη διάρκεια της κύησης συνοδεύεται με υποτροπή της νόσου.

Στην πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα (πρωτοπαθή χολική κίρρωση, PBC) η εξέλιξη κατά την κύηση μπορεί να επιδεινωθεί, να μείνει σταθερή ή να βελτιωθεί. Η χορήγηση του αρκτο-δεοξυ-χολικού οξέος είναι ασφαλής.

Στη πρωτοπαθή σκληρυντική χολογγειίτιδα (PSC) η κύηση είναι γενικά ασφαλής με μικρή αύξηση πρόωρων τοκετών και καισαρικών τομών. Τα δεδομένα όμως είναι περιορισμένα.  

Στη νόσο του Wilson με τη συνύπαρξη κίρρωσης υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αναστολής ενδομητρικής ανάπτυξης και προεκλαμψίας. Η θεραπεία δεν πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της κύησης λόγω αιμολυτικών επεισοδίων, ηπατικής ανεπάρκειας και θανάτου της εγκύου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα ελαττωμένα επίπεδα χαλκού συνοδεύονται με επιπλοκές του εμβρύου. Για το λόγο αυτό πρέπει να μην υπάρχουν χαμηλά επίπεδα από τη θεραπευτική αγωγή. Η πενικιλλαμίνη συνοδεύεται από δερματική ελαστόλυση του εμβρύου και στη ρευματοειδή αρθρίτιδα κατά την κύηση αντενδείκνυται. Η χορήγησή της κατά τη διάρκεια της κύησης προστατεύει τη μητέρα από υποτροπές και η διακοπή της προκαλεί επιπλοκές στη μητέρα και στο έμβρυο. Χρυσή τομή αποτελεί η μείωση της δόσης που πρέπει να είναι μεγαλύτερη σε προγραμματισμένη καισαρική τομή. Η χορήγηση τριεντίνης σε πειραματόζωα συνοδεύεται με τερατογενέσεις. Και εδώ η χορήγησή της πρέπει να διατηρείται και η δόση της θα πρέπει να μειώνεται κατά 25-50%. 

Στο αδένωμα του ήπατος υπάρχει συνήθως αύξηση του μεγέθους του που μπορεί να οδηγήσει σε αυτόματη αιμορραγία ή/και ρήξη, που μπορεί να επισυμβούν και μετά τον τοκετό. Απαιτείται στενή παρακολούθηση (US, MRI) για εμφάνιση αιμορραγίας και αύξηση του μεγέθους. Στην περίπτωση αυτή η αντιμετώπιση είναι χειρουργική (ανοικτή ή λαπαροσκοπική. Χειρουργική αντιμετώπιση συνιστάται και για βλάβες μεγαλύτερες των 5 εκ. 

Στην οζώδη εστακή υπερπλασία τα δεδομένα είναι περιορισμένα, αλλά φαίνεται να μην υπάρχει γενικά αύξηση του μεγέθους. 

 Στο σύνδρομο Gilbert με την έμμεση υπερχολερυθριναιμία δεν υπάρχει επιδείνωση κατά τη διάρκεια της κύησης, ενώ στη διαταραχή Dubin-Jonson μπορεί να υπάρχει επιδείνωση που επανέρχεται μετά τον τοκετό.

Οι πορφυρίες υποτροπιάζουν κατά τη διάρκεια της κύησης λόγω των οιστρογόνων και μπορεί να προκαλέσουν επιπλοκές στη μητέρα και στο έμβρυο.

Στην αλκοολική νόσο του ήπατος υπάρχει μειωμένη ικανότητα σύλληψης λόγω της ηπατοπάθειας αλλά και λόγω του οινοπνεύματος. Το οινόπνευμα είναι τερατογόνο και προκαλεί μη αναστρέψιμες βλάβες στο ΚΝΣ. Έχει βλαπτική επίδραση σε όλες τις ηλικίες της κύησης και οι επιδράσεις του ποικίλουν και εξαρτώνται μεταξύ άλλων από τη ποσότητα και το είδος του οινοπνεύματος, το γενετικό υπόστρωμα της μητέρας και του εμβρύου και την ηλικία, τη διατροφή και το κάπνισμα της μητέρας. Το οινόπνευμα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη σύλληψη και τη κύηση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ακριβή δόση του οινοπνεύματος που καταναλώνεται κατά τη κύηση και τη σοβαρότητα των επιπλοκών που επιφέρει στο έμβρυο. Στο έμβρυο παρατηρείται το φάσμα των αλκοολικών εμβρυικών διαταραχών (fetal alcohol spectrum disorder-FASD) που είναι διαταραχές φυσικές, διανοητικές, γνωσιακές και συμπεριφορές που παρατηρούνται σε έμβρυα από μητέρες με αυξημένη κατανάλωση οινοπνεύματος στη κύηση. Στις διαταραχές αυτές συμπεριλαμβάνονται: το αλκοολικό εμβρυικό σύνδρομο, το μερικό αλκοολικό εμβρυικό σύνδρομο, οι νευρο-αναπτυξιακές διαταραχές που σχετίζονται με το αλκοόλ, οι γενετικές ανωμαλίες που σχετίζονται με το αλκοόλ και οι νευρο-ψυχιατρικές διαταραχές συμπεριφοράς που σχετίζονται με τη αυξημένη κατανάλωση αλκοόλη κατά τη κύηση. Κλινικά χαρακτηριστικά του φάσματος αυτών των διαταραχών είναι: η δυσμορφία του προσώπου, η ενδομητρική ή/και η νεογνική αναστολή της ανάπτυξης, η μικροκεφαλία, η δομική ανωμαλία του εγκεφάλου, οι υποτροπιάζουσες επιληπτικές κρίσεις χωρίς πυρετό, η ανάπτυξη, η μάθηση, τα γνωσιακά προβλήματα (σχολική ανεπάρκεια), τα προβλήματα συμπεριφοράς (υπερκινητικότητα, διαταραχή των εκτελεστικών δεξιοτήτων) και κοινωνικά και συναισθηματικά προβλήματα. 

Εμφάνιση νέας νόσου του ήπατος κατά τη κύηση

Οι ιογενείς ηπατίτιδες και η χολολιθίαση είναι οι συχνότερες επίκτητες καταστάσεις που επισυμβαίνουν κατά τη κύηση^12-18.

Οξείες ιογενείς ηπατίτιδες

Οι οξείες επίκτητες ιογενείς ηπατίτιδες Α και Β έχουν περιορισθεί σημαντικά λόγω των εμβολίων και το πρόβλημα παραμένει για τις υπόλοιπες ιογενείς ηπατίτιδες καθώς και τις μη εμβολιασμένες γυναίκες.

Σε γενικές γραμμές η πορεία της ηπατίτιδας Α δεν διαφέρει από τις μη έγκυες και ο ιός δεν μεταδίδεται στο έμβρυο. Σοβαρότερη πορεία εμφανίζεται στο τρίτο τρίμηνο της κύησης καθώς και στις μεγαλύτερες ηλικιακά γυναίκες με πρόωρες συστολές, αποκόλληση του πλακούντα, πρόωρη ρήξη μεμβρανών και αιμορραγίες, αλλά χωρίς επιπλοκές από το έμβρυο.

Η οξείες ηπατίτιδες Β και C διαδράμουν χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα.

Στην ηπατίτιδα Ε, που εμφανίζεται στο κατά κύριο λόγο στο Πακιστάν, στη Βόρειο Αφρική και στο Μεξικό σε επιδημίες αλλά και σποραδικά και στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ,  υπάρχει μεγάλη θνησιμότητα από οξεία ηπατική ανεπάρκεια σε ποσοστά 15-25%, ιδιαίτερα στο τρίτο τρίμηνο. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι οι γυναίκες με ηπατίτιδα Ε έχουν περισσότερες επιπλοκές από εκείνες με άλλες ιογενείς ηπατίτιδες με την ίδια κλινική συμπτωματολογία. Η διαφορική διάγνωση θα γίνει από το οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης, το σύνδρομο HELLP και τη ηπατίτιδα από τον ιό του απλού έρπητα ζωστήρα.

Η οξεία ηπατίτιδα από τον ιό του απλού έρπητα (HSV) εμφανίζεται πολλές φορές με σοβαρή πορεία, ακόμη και με οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν εμφανίζεται ίκτερος και στη διάγνωση θα οδηγήσουν οι χαρακτηριστικές δερματικές βλάβες και οι ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις. Θεραπευτικά χορηγείται ακυκλοβίρη.

Οι ηπατίτιδες από του ιούς CMV, EBV και τους αδενοιούς είναι αυτοπεριοριζόμενες, αλλά οι ιοί μπορεί να μεταδοθούν στο έμβρυο. Στη ηπατίτιδα G υπάρχει μετάδοση του ιού από τη μητέρα στο έμβρυο αλλά δεν είναι γνωστή η παθογένεια του ιού.

Νοσήματα χοληφόρων-παγκρέατος

H συχνότητα της χολολιθίασης και των επιπλοκών της στην κύηση είναι αυξημένη λόγω της μειωμένης κινητικότητας της χοληδόχου κύστης και της αυξημένης λιθογένειας της χολής (αυξημένα επίπεδα κορεσμένης χοληστερίνης). Ο αυξημένος κίνδυνος παραμένει για 5 χρόνια. Στις περιπτώσεις άλγους δεξιού υποχονδρίου στη διαφορική διαγνωστική θα πρέπει  να ληφθούν υπόψιν το οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης και το σύνδρομο HELLP.  Η αντιμετώπιση είναι αρχικά συντηρητική αλλά σε υποτροπές ή σοβαρές καταστάσεις εγχειρητική ή/και ενδοσκοπική. Προτιμάται η λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. 

Η οξεία παγκρεατίτιδα είναι σπάνια επιπλοκή και κυρίως λιθιασικής αιτιολογίας. Οι ασυμπτωματικές κύστεις των χοληφόρων οδών κατά την κύηση γίνονται συμπτωματικές λόγω της αυξημένης λιθογένειας, με κοιλιακό άλγος, μάζα δεξιού υποχονδρίου και ίκτερο.

Σύνδρομο Budd–Chiari

Στο σύνδρομο Budd-Chiari που έχει επιτυχή θεραπευτική αντιμετώπιση, η εξέλιξη της κύησης είναι ομαλή, αλλά υπάρχουν και σημαντικοί κίνδυνοι που αποδίδονται στις υποκείμενες υπερπηκτικές καταστάσεις (αποβολές, πρόωροι τοκετοί, θρομβώσεις, αιμορραγίες από τη λήψη αντισυλληπτικών). Σε ποσοστό 20% περίπου των γυναικών με το σύνδρομο υπάρχει ιστορικό λήψης αντισυλληπτικών, κύησης ή τοκετού στους τελευταίους 2 μήνες, που είναι υπερπηκτικές καταστάσεις.

Φαρμακευτική ηπατίτιδα

Δεν παρατηρείται συχνά λόγω αποφυγής των φαρμάκων στη κύηση. Προσοχή χρειάζεται στη χορήγηση μεθυλντόπα και σε συμπληρώματα διατροφής και βότανα.

Χολόσταση από σήψη

Παρατηρείται κυρίως στις ουρολοιμώξεις οι οποίες είναι συχνότερες στις έγκυες με ενδοηπατική χολόσταση. 

Ηπατικές μεταστάσεις

Εμφάνιση ηπατομεγαλίας με ή/και χωρίς συμπτώματα στη κύηση πρέπει να εγείρει υποψίες για μεταστατική νόσο του ήπατος που ευνοείται και από την ανοσοκαταστολή της κύησης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Lai M, Wolf JL. The liver in pregnancy. In: Friedman LS, Keefe EB, eds. Handbook of liver disease. Third edition, Philadelphia, Elsevier Saunders, 2012:282-296.
2. Lee RH, Tran TT. Approach to liver disease occurring during pregnancy. In: UpToDate, Lindor KD, Lockwood CJ, (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
3. Tran TT, Ahn J, Reau NS.ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. Am J Gastroenterol. 2016 Feb; 111: 176-94; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2015.430. Epub 2016 Feb 2.
4. Lindor KD, Lee RH. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. In: UpToDate, Lockwood CL, Chopra S, (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
5. Refuerzo JS, Smith JA, Ramin SM. Clinical features and evaluation of nausea and vomiting in pregnancy. In: UpToDate, Lockwood CJ, (Ed), UpToDate, Waltham MA, 2016.
6. Lee RH, Tran TT. Acute liver of pregnancy. In: UpToDate, Lindor KD, Locwood CJ, (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
7. Lee RH, Tran TT. Pregnancy in women with pre-existing chronic liver disease. In: UpToDate, Chopra S, Lockwood CL, (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
8. Sibai BM. HELLP syndrome. In: UpToDate, Lockwood CJ, Lindor KD (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
9. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA.  Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol. 1993; 169(4): 1000. 
10. Lee RH, Tran TT. Pregnancy in women with pre-existing chronic liver disease. In: UpToDate, Chopra S, Lockwood CL, (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
11. Lee H, Lok ASF. Hepatitis B and pregnancy. In: UpToDate, Esteban R, Wilkins-Haug L, (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
12. Lee RH, Tran TT. Intercurrent hepatobiliary disease during pregnancy, In: UpToDate, Lindor KD, Lockwood CJ, UpToDate, Waltham, MA, 2016.
13. Goldberg E, Chopra S, O’Donavan DJ. Vertical transmission of hepatitis C virus. In: UpToDate, Weisman LE, Rand EB, Kaplan SL, DiBisceglie AM, (Eds), UpToDate, Waltham MA, 2016.
14. Pereira SP, O’Donohue J, Wendon J, Williams R.  Maternal and perinatal outcome in severe pregnancy-related liver disease. Hepatology. 1997; 26(5): 1258.
15. Umashanker R, Chopra S. Hepatitis E infection. In: UpToDate, DiBisceglie AM, (Ed), UpToDate, Waltham MA, 2016.
16. Van Oostwaard MF, Langenveld J, Schuit E, Papatsonis DN, et al Recurrence of hypertensive disorders of pregnancy: an individual patient data metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212(5): 624.e1.
17. Weitzman C, Rojmahamongkol P. Fetal spectrum disorder: Overview of management and prognosis. In: UpToDate, Bridgemohan C, (Ed), UpToDate, Waltham MA, 2016.
18. Chang C. Alcohol intake and pregnancy. In: UpToDate, Lockwood CJ, (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.