Ινσουλίνη degludec / Λιραγλουτίδη: Καινοτόμος Συνδυασμός για τη Θεραπεία του Διαβήτη Τύπου2

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Insulin degludec/ Liraglutide: Innovative Combination for the Treatment of Type 2 Diabetes

Η αντιμετώπιση των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι σύμπλοκο πρόβλημα. Αυτή συμπεριλαμβάνει την εξατομικευμένη πολυπαραγοντική προσέγγιση η οποία αφορά την αρτηριακή πίεση, λιπίδια του αίματος και τρόπους ζωής, όπως επίσης το σάκχαρο αίματος. Ο έλεγχος του σακχάρου του αίματος είναι αναγκαίο να γίνεται κατά προσεκτικό τρόπο αφορώντα το ισοζύγιο μεταξύ της έντασης του θεραπευτικού σχήματος και της αποφυγής της υπογλυκαιμίας. Οι πρόσφατες συστάσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν την ατομική στόχευση του επιπέδου της HbA1c, το οποίο μπορεί να είναι μεγαλύτερο του γενικού στόχου 6,5% (48mmol/mol) και του επιδιωκόμενου στόχου στα επίπεδα 6,5% (48mmol/mol) που θα πρέπει να αποφεύγοντα με την υψηλής εντάσεως αντιμετώπιση. Η Quality and Outcomes Framework επιμερίζει τα σημεία για την επίτευξη 3 επιπέδων ελέγχου του σακχάρου σε άτομα με διαβήτη τύπου 2: HbA1c 9% (75mmol/mol) ή ολιγώτερον, 8% (64mmol/mol) και 7,5% (59mmol/mol) ή ολιγώτερον¹.

Τα τελευταία έτη έχουν γίνει μεγάλες πρόοδοι στην φαρμακοθεραπευτική των ινσουλινών. Η ανάπτυξη των αναλόγων ινσουλίνης έχει βοηθήσει στην επίτευξη μεγαλύτερης ασφαλείας και ανοχής στην θεραπεία του διαβήτη². Προσφάτως διατίθενται ανάλογα ινσουλίνης που περιλαμβάνουν την ταχείας δράσεως ασπαρτική ινσουλίνη (IAsp), λίσπρο και γλουλισίνη, την μακράς δράσεως γκλαργινική (IGlar) και την παρατεταμένη μακράς δράσεως δεγκλουντική (IDeg) και η οποία αναπτύχθηκε προσφάτως³.

Ενώ οι πρόσφατες συστάσεις συνιστούν την εξατομίκευση των γλυκαιμικών στόχων για ασθενείς με διαβήτου τύπου 1 και τύπου 2⁴, υπάρχουν ενδείξεις που δεικνύουν ότι υπάρχει αδράνεια στην ένταση της θεραπείας σε όλα τα στάδια της πορείας της νόσου ανεξάρτητα των παρατεταμένων περιόδων του πτωχού γλυκαιμικού ελέγχου⁵. Αν και η ινσουλίνοθεραπεία έχει ισχυρή αποτελεσματικότητα στην ελάττωση του σακχάρου, η ινσουλινοθεραπεία που χρησιμοποιείται στον διαβήτη τύπου 2 ή ο καθορισμός της δόσεως εξακολουθεί να είναι ατελής. Αυτό, πρωταρχικά, οφείλεται στο φόβο της υπογλυκαιμίας, συνδεόμενη με τους περιορισμούς των τρόπων ζωής που μπορεί να προκύπτει από περίπλοκα ή άκαμπτα δοσολογικά σχήματα⁴. Οι νεωστί συντεθείσες ινσουλίνες με βελτιωμένη φαρμακοδυναμική εικόνα που περιλαμβάνει την παρατεταμένη και σταθερή βιολογική δράση, χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και περισσότερο ευέλικτα χρονοδιαγράμματα, αναπτύχθηκαν στην κατεύθυνση της βασικής υποκειμενικώς βελτιώσεως του μακράς διαρκείας γλυκαιμικού ελέγχου και την εμπειρία του ασθενούς με την βασική ινσουλινοθεραπεία. Τυπικώς, η βασική ινσουλίνη χρησιμοποιείται για την διατήρηση σταθερών επιπέδων σακχάρου αίματος στην κατάσταση νηστείας ή μεταγευματικώς με συμπληρωματική χρήση κατά το γεύμα συμπληρωματικών χορηγήσεων ινσουλίνης ταχείας δράσεως για τον έλεγχο της μεταγευματικής αυξήσεως των επιπέδων του σακχάρου. Δυο τέτοιες βασικές ινσουλίνες, η γκλαργινική ινσουλίνη (IGlar) και ντετεμιρική ινσουλίνη (IDet), αμφότερες έχουν πλεονεκτήματα έναντι της πρωταμινικής ινσουλίνης (INH) οφειλόμενα στο μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής και ολιγότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Η IGlar χορηγείται άπαξ ημερησίως και η IDet άπαξ ή δύο φορές ημερησίως. Πάντως, η IDet και IGlar εμφανίζουν σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών ως προς την φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των συμπεριφορά που μπορεί να είναι αιτία για ολιγώτερον προβλέψιμες υπογλυκαιμικές επιδράσεις, η οποία στην συνέχεια συμβάλει στην αύξηση του κινδύνου της υπογλυκαιμίας και μπορεί να υποσκάπτει τον καθορισμό της δόσεως. Στο πεδίο αυτό, οι βελτιωμένες φαρμακοκινητικές ιδιότητες ενός ανάλογου της βασικής ινσουλίνης με χαρακτήρες την παρατεταμένη διάρκεια δράσεως σε συνδυασμό με ολιγότερη φαρμακοδυναμική επίδραση, αυτή μπορεί να προκαλέσει μεγαλύτερο προβλεπόμενο γλυκαιμικό ελέγχου, ολιγότερη υπογλυκαιμία και μεγαλύτερη δοσολογική προσαρμοστικότητα και η πρώτη εξ αυτών είναι η ινσουλίνη deglutec^3,6. 

Προσφάτως, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ενέκρινε την κυκλοφορία του σκευάσματος Xultophy για την αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Το φάρμακο αυτό το οποίο δύναται να χαρακτηριστεί ως καινοτόμο για τον διαβήτη, είναι ο συνδυασμός δύο: ινσουλίνη degludec και το ανάλογο GP-1 λιραγλουτίδη. Αναλυτικότερα: Η ινσουλίνη degludec εμφανίζει ιδιαίτερα βελτιωμένες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες συγκριτικά με την ινσουλίνη IGlar. Έχει χρόνο ημισείας ζωής περίπου 25ώρες⁶. Το αποτέλεσμα αυτού είναι ότι η διάρκεια της δράσεως της να φτάνει μέχρι τις 42ώρες συγκριτικά με την IGlar που φθάνει τις 20,5 ώρες⁶. Φαρμακοδυναμικές αναλύσεις έχουν βρει ότι η ελάττωση του σακχάρου από την δράση της ινσουλίνης deglutec είναι η ισοδύναμη κατανομή καθ’ όλη την διάρκεια του 24ώρου. Με την ινσουλίνη degludec, σταθερά κατάσταση επιτυγχάνεται εντός τριών ωρών με την άπαξ ημερησία χορήγηση και ως εκ τούτου, η τιτλοποίηση της δόσεως μπορεί ασφαλώς να πραγματοποιηθεί άπαξ εβδομαδιαίως για να αποφευχθεί η υπέρβαση του γλυκαιμικού στόχου. Λόγω της παρατεταμένης φαρμακοδυναμικής της ιδιότητας, η ινσουλίνη degludec επιτυγχάνει όπως υπό σταθερές καταστάσεις τα αποτελέσματα της υπερκαλυπτομένης επιδράσεως των ημερησίων ενέσεων να είναι χαμηλότερης μεταβλητότητας στην επίδραση ελαττώσεως του σακχάρου⁷ και έτσι οι τιμές σακχάρου μπορούν να ρυθμίζονται με πολύ λιγότερες μονάδες ινσουλίνης και τα επεισόδια της υπογλυκαιμίας να είναι πολύ λιγότερα⁷. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι, οι μακράς διαρκείας φαρμακινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ινσουλίνης degludec που παρατηρούνται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 διατηρούνται σε διαφορετικούς υποπληθυσμούς, όπως είναι οι υπερήλικες και αυτοί με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (περιλαμβάνονται αυτοί με τελικού σταδίου νεφρική νόσου)⁸.

Το έτερον συστατικό του Xultophy η λιραγλουτίδη, είναι ένα ανάλογο του GLP-1 που προκαλεί την έκκριση ινσουλίνης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο. Η κύρια δράση του είναι να ρυθμίζει το μεταγευματικό σάκχαρο καθ’ όλη την διάρκεια της ημέρας και μετά όλα τα γεύματα⁹. Αυτή επίσης συνδυάζεται με σημαντική ελάττωση του σωματικού βάρους έναντι της ινσουλίνης degludec, ανάλογο ή χαμηλότερο κίνδυνο της επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας έναντι της ινσουλίνης degludec και βελτιωμένες ανεπιθύμητες γαστρεντερικές ενέργειες, ειδικότερα ναυτία. Ο συνδυασμός αυτός των φαρμάκων σε μια απλή συσκευασία (απλή πέννα) σε μια δόση ημερησίως καθιστά καλύτερη την προσπάθεια για την ρύθμιση του διαβήτου τύπου 2¹⁰.

Το Xultophy είναι το πρώτο παράγωγο που συνδυάζει την ινσουλίνη degludec και ένα ανάλογο του GLP-1 την λιραγλουτίδη και συνίσταται για την θεραπεία των ασθενών με διαβήτη τύπου 2, όταν αυτοί έχουν δυσκολία με την ισοφανική ινσουλίνη ή αυτοί έχουν ανάγκης λιγότερων ημερήσιων δόσεων ινσουλίνης. Ο συνδυασμός της μακράς δράσεως ινσουλίνης σχεδιάστηκε για να ρυθμίζει τα επίπεδα τον σακχάρου αίματος. Ο σκοπός της θεραπείας είναι η αποφυγή ισχυρών διακυμάνσεων στα επίπεδα σακχάρου αίματος και των επιδράσεων στο υψηλό σάκχαρο αίματος στον διαβήτη. Αυτός επίσης βοηθά στην πρόληψη των επιπλοκών που μπορεί να είναι το αποτέλεσμα από το υψηλό επίπεδο του σακχάρου αίματος.

Κλινικές μελέτες: Το Xultophy μελετήθηκε συγκριτικά με την ινσουλίνη degludec και λιραγλουτίδη ξεχωριστά¹¹ και placebo. Η πρώτη μελέτη δεν ήταν τυφλή. Αυτή περιλάμβανε 1.653 ασθενείς (μέση ηλικία 55 έτη, 50% γυναίκες) με διαβήτη τύπου 2 (ΒΜΙ 40kg/m² ή ολιγότερη και HbA1c μεταξύ 7-10% (53-86mmol/mol) οι οποίοι είχαν λάβει μετφορμίνη με ή χωρίς πιογλιταζόνη για τουλάχιστον 3 μήνες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για επιπρόσθετη θεραπεία με Xultophy, ινσουλίνη degludec ή λιραγλουτίδη. Η ινσουλίνη degludec άρχισε με τη χορήγηση 10 μονάδων σε ημερήσια δόση. Οι δόσεις του Xultophy και της ινσουλίνης degludec τιτλοποιήθηκαν σε ατομική βάση δις εβδομαδιαίως για την επίτευξη σακχάρου αίματος 4-5mml/L προ του πρωινού και η δόση της λιραγλουτίδης ήταν 1,8mg ημερησίως. Μετά 26 εβδομάδες, η Xultophy ελάττωσε την μέση HbA1c κατά 1,9% έως 6,4%^. αυτή δεν ήταν ανώτερη της ινσουλίνης degludec (1,9 έως 6,9%) και σημαντικώς μεγαλύτερη της λιραγλουτίδης. Υπήρχε μέτρια ελάττωση του σωματικού βάρους -0,5kg με την Xultophy και 32% χαμηλότερη συχνότητα της κατοχυρωθείσης υπογλυκαιμίας έναντι 39% της ινσουλίνης degludec (p<0.001), ενώ η λιραγλουτίδη συνοδευόταν με ολιγώτερη υπογλυκαιμία (7%) και μεγαλύτερη ελάττωση του σωματικού βάρους. Οι αναλογίες των ασθενών στους οποίους η HbA1c ήταν <7% ανέρχονταν στο 81% με Xultophy, 65% με ινσουλίνη degludec και 60% με λιραγλουτίδη. Η δόση της ινσουλίνης σε ασθενείς που χρησιμοποιήθηκε Xultophy ήταν 38 μονάδες ημερησίως κατά τις 12 εβδομάδες, αλλά, συνεχίστηκε να αυξάνεται σε αυτούς με ινσουλίνη degludec μόνον στις 53 μονάδες ημερησίως¹¹.

Σε μια άλλη placebo ελεγχόμενη μελέτη περιλήφθηκαν 435 ασθενείς (μέση ηλικία 60 έτη, μέση ΒΜΙ 31,5kg/m²) με HbA1c 7-9%, μέση 7,9%, παρά την προηγηθείσα θεραπεία με σουλφονυλουρίες, ενώ 89% των ασθενών επίσης ελάμβαναν μετφορμίνη^12,13. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε Xultophy (έναρξη δόσεως 10μονάδες / 0,36mg τιτλοποιηθείσα δις εβδομαδιαίως για την επίτευξη τον τεθέντος στόχου τον 4,5mmol/L σακχάρου αίματος προ του πρωινού) ή placebo. Μετά 26 εβδομάδες, η HbA1c ελαττώθηκε κατά 1,45% έως 6,4% με Xultophy, σημαντικώς μεγαλύτερη έναντι placebo (0,46% έως 7,4%), οι δε αναλογίες των ασθενών με HbA1c<7% ήταν 79 και 29% για Xultophy και placebo, αντιστοίχως. Η μέση τελική δόση για Xultophy ήταν 20 μονάδες (1,0mg ημερησίως).

Η Τρίτη μελέτη περιελάμβανε 398 ασθενείς (μέση ηλικία 57 έτη, μέση BMI 33,7kg (m²) με μέση HbA1c 8,8% στους οποίους η χρησιμοποιηθείσα βασική ινσουλίνη ήταν 20-40 μονάδες ημερησίως συν μετφορμίνη ± σουλφονυλουρία (οκτώ επίσης ελάμβαναν ρεπαγλινίδη/ νατεγλινίδη). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία με Xultophy ή ινσουλίνη degludec μόνον με προσπάθεια τιτλοποιήσεως της δόσεως προς επίτευξη του στόχου των 4-5mmol/L σακχάρου αίματος προ του πρωινού. Μετά πάροδο 26 εβδομάδων, η HbA1c ήταν ελαττωμένη κατά 1,9% έως 6,9% με Xultophy και η οποία ήταν σημαντικώς μεγαλύτερη έναντι της ινσουλίνη degludec (0,9% έως 8%). Οι αναλογίες των ασθενών με HbA1c <7% ήταν 60% και 45% για την Xultophy και ινσουλίνη degludec, αντιστοίχως. Η μέση δόση της ήταν 45 μονάδες ημερησίως (συν 1,6mg ημερησίως λιραγλουτίδης με Xultophy) και η κατοχυρωθείσα συχνότητα της υπογλυκαιμίας ήταν 24% για αμφότερες τις ομάδες. Αντιθέτως, η μέση ελάττωση του σωματικού βάρους ήταν 2,7kg με Xultophy και μηδέν με την ινσουλίνη degludec¹⁴.

Από πλευράς, ασφαλείας για την Xultophy, αυτή είναι γενικώς παρόμοια για τα δύο συστατικά της χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις επιπροσθέτου τοξικότητας, με χαμηλότερη συχνότητα των γαστρεντερικών ενοχλημάτων συγκριτικά με την λιραγλουτίδη μόνο: Η υπογλυκαιμία παρατηρείται εφόσον χορηγούνται υψηλότερες δόσεις έναντι των απαιτούμενων. Σπανιότερα έχουν αναφερθεί σχηματισμός αντισωμάτων έναντι της ινσουλίνης degludec, ελάχιστες περιπτώσεις οξείας παγκρεατίτιδας (αποδίδονται στην λιραγλουτίδη) και συμπτώματα αφυδατώσεως¹⁵.

Δοσολογία: Η Xultophy χορηγείται άπαξ ημερησίως υποδορίως. Μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρα, κατά προτίμηση την αυτήν ώρα της ημέρας. Η δόση προσαρμόζεται με βάση τις ανάγκες εκάστου ασθενούς. Συνιστάται όπως για τον ιδεώδη γλυκαιμικό έλεγχο η δόση να προσαρμόζεται βασιζόμενη στο σάκχαρο αίματος νήστεος του ατόμου. Η προσαρμογή της δόσεως μπορεί να είναι απαραίτητη σε περιπτώσεις αυξημένης φυσικής δραστηριότητας, μεταβολές της συνήθους δίαιτας ή κατά την διάρκεια συνυπάρχουσας νόσου. Η δόση της Xultophy γίνεται βήμα-βήμα. Η συνιστωμένη εναρκτήρια δόση είναι 10 δόσεις βήματα (10 μονάδες ινσουλίνης degludec και 0,36cm λιραγλουτίδης). Η Xultophy μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε υπερήλικες ασθενείς, ενώ χρησιμοποιείται σε ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (όχι τελικού σταδίου) με ανάλογη προσαρμογή της δόσης. Η Xultophy δεν χρησιμοποιείται στα παιδιά και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.

Σχόλια: Το Xultophy αποτελεί καινοτόμο φάρμακο στην θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, επειδή συνδυάζει την μακράς διαρκείας δραστικότητας ινσουλίνη degludec και το ανάλογο GLP-1 λιραγλουτίδη σε μια συσκευή χορηγήσεως. Αυτή είναι η μόνη θεραπεία για τον στόχο αμφοτέρων των βήτα-κυττάρων αναπληρώνοντας υπό τον όρο της αμέσου δράσεως της ινσουλίνης και της δράσεως του CLP-A αγωνιστού με την καλώς γνωστή ινκρετίνη. Η «ιδεώδης» δράση της ινσουλίνης, συνισταμένη στην ελαττωμένη σύνθεση του γλυκαγόνου, ελαττωμένη ηπατική γλυκονεογένεση, αυξημένο κορεσμό και ελαττωμένη γαστρική κένωση είναι όλα αυτά όθεν υποσχόμενα από το Xultophy. Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών είναι αξιόλογα και θα πείσουν τους κλινικούς όπως δοκιμάσουν αυτό το φάρμακο στον «δύσκολο» ασθενή. Ως δύσκολος δύναται να θεωρηθεί ο ασθενής με σημαντικά προσωπικά και κλινικά προβλήματα όπως είναι ο πολύ παχύσαρκος, προβλήματα με υπογλυκαιμία και δυσκολία στην τιτλοποίηση των δόσεων ινσουλίνης με επαρκή ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Γενικότερα, το φάρμακο δείχνει βελτίωση του συνολικού γλυκαιμικού ελέγχου, καλύτερο επίπεδο ασφαλείας με ελάττωση του σωματικού βάρους και χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμίας συγκριτικά με την ινσουλίνη degludec αλλά υψηλότερες συχνότητες υπογλυκαιμίας έναντι της λιραγλουτίδης μόνης. Περαιτέρω, η απλούστευση του σταθερού δοσολογικού συνδυασμού προσφέρει ένα επιπρόσθετο πλεονέκτημα εφαρμογής της βελτιωμένης θεραπείας. Το φάρμακο αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί παρόμοια προς τις βασικές ινσουλίνες στην θεραπεία του διαβήτου αλλά με μεγαλύτερh προτίμηση για έναρξη έναντι αυτών για δύο ή περισσότερους λόγους.  

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: 1577-1596.
2. Belhadj M, Bahaoui A, Jamoussi H, Farooqui A. Exploring insulin analogue safety and effectiveness in a Maghrebian cohort with type 2 diabetes: results from the Achieve study. Diabetes Res Clin Pract 2013; 101 (Suppl 1): 54-514.
3. Kalra S. Insulin degludec: a significant advancement ultralong-acting basal insulin. Diabetes Ther 2013; 4: 167-173.
4. American Diabetes Association A.D.A. Standards for medical care in diabetes – 2014 Diabetes Care 2014; 37: 514-580.
5. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1535-1540.
6. Vora J, Carious B, Evans M, et al. Clinical use of insulin degludec. Diabetes Res Clin Pract 2015; 109: 19-31.
7. Coester H-V, Heise T, Nosek L, et al. Steady state is reached wishin two to three days of once – daily administration of ultra-long acting insulin degludec. Diabetologia 2012; 55: 5373.
8. Kiss A, Harold G, Roepstorff C, et al. Insulin degludec: pharmacokinetics in patients with renal impairment Clin Pharmacokinet 2014; 53: 175-183.
9. Baggio LG, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP Gastroenterology 2007; 137: 2131-2157.
10. Kumar A. Insulin degludec/liraglutide: innovation-driven combination for advancement in diabetes therapy. Expert Opin Biol Ther 2014; 14: 869-878.
11. Gough SCL, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ration combination of insulin degludec and liraglutide (IDeLina) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomized, 26 week treat-to-target trial in insulin-native patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 885-893.
12. EMA. Xultophy Public Assessment Report. July 2014.
13. Novo Nordisk. Summary of Product Characteristics – Xultophy 100 units/ml insulin degludec ±3,6mg/ml liraglutide solution for injection in a pre-filled pen. Last updated 26/11/14. Assessed 04/02/15 at: http://www.medicinesorg.uk/emc.
14. Chaplin S, Patel V. Xultophy: combination therapy for the treatment of type 2 diabetes. Prescriber 2015; 26: 32-34.
15. Xultophy 100 units insulin degludec ±3,6mg/ml liraglutide solution for injection in a pre-filled pen. Last updated on eMC 09-Mar-2016 View changes/ Novo Nordisk Limited.