Ινώδης Όξινη Γλοιώδης Πρωτεΐνη (GFAP) για την Εκτίμηση Ασθενών με Τραυματική Εγκεφαλική Βλάβη

Βασίλειος Καλδής

Η τραυματική βλάβη του εγκεφάλου (ΤΒΙ) προκαλείται από τραυματικά συμβάντα τα οποία είτε προκαλούν βλάβη της κατασκευής του εγκεφάλου ή διαταράσσουν την φυσιολογική λειτουργία.¹ Η ΤΒΙ παρατηρείται σε περίπου 69 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως ετησίως.² Από πλευράς βαρύτητας αυτή ταξινομείται σε ήπια, μέτρια και σοβαρή κατηγορία βασιζόμενη πρωτογενώς στο επίπεδο συνειδήσεως του ασθενούς τις πρώτες 24 ώρες μετά τη βλάβη του εγκεφάλου.³ Η ήπια ΤΒΙ είναι η πλέον συχνή μορφή της ΤΒΙ που παρατηρείται στην ηλικιακή ομάδα 16 – 59 ετών. Η εκτίμηση της ΤΒΙ βασίζεται στα νευρολογικά απεικονιστικά χαρακτηριστικά, όπως η αξονική τομογραφία (CT). Η CT έχει χαμηλή ευαισθησία στην ήπια ΤΒΙ και εκθέτει τους ασθενείς σε σημαντικές δόσεις ακτινοβολίας.⁴

Με βάση την μεγάλη εισαγωγή ασθενών ετησίως στο επείγον ιατρείο και την έξοδο χωρίς εισαγωγή στο νοσοκομείο, η χρήση απεικονιστικών μελετών για τον αποκλεισμό παθολογικών βλαβών στον εγκέφαλο σε ασθενείς με ΤΒΙ αυξάνει τις μη απαραίτητες παρεμβάσεις και ιατρική φροντίδα (κατασταλτικά, αναλγητικά ή μυοχαλαρωτικά φάρμακα). Προσφάτως, οι ερευνητές μελέτησαν σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο τις ΤΒΙ, εφόσον τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά του εγκεφάλου μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση και περιφερικά δείγματα αίματος για την εξέλιξη της εγκεφαλικής βλάβης. Μέχρι πρότινος, οι ιατροί δεν είχαν στη διάθεσή των τρόπους επιτυχούς παρακολουθήσεως των βιοχημικών απαντήσεων στον εγκέφαλο μετά τραυματική βλάβη. Κατά τα τελευταία έτη, συστοιχία ειδικών βιοδεικτών του εγκεφάλου μετρούμενοι στα προσιτά βιολογικά υγρά και για τους οποίους προσφάτως αναφέρθηκε ότι αντανακλούν τη βαρύτητα και εξέλιξη της εγκεφαλικής βλάβης, έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση της απαντήσεως στη θεραπεία και προσφέρουν προγνωστική πληροφορία για τους υποστάντες βλάβη ασθενείς.^5,6 Σε αντίθεση με τα καρδιακά συμβάματα, ασθενείς που φτάνουν στο επείγον ιατρείο με ήπια έως μέτρια ΤΒΙ δεν υπάρχουν και μπορεί να υπολογιστεί η οποιαδήποτε άμεση εκτίμηση των κλινικών συμπτωμάτων και η κλινική χρήση των δύο δεικτών του αίματος ωστόσο δεν διευκολύνουν συχνά την ταχεία διάγνωση και θεραπεία αυτών με ΤΒΙ. Κατά τα τελευταία έτη, έχει μελετηθεί μεγάλος αριθμός βιοδεικτών για την βλάβη του εγκεφάλου σε ΤΒΙ ασθενείς, κυρίως σε σοβαρές ΤΒΙ. Αν και πλέον του 88% των ασθενών με τις ΤΒΙs, αυτές είναι ήπιες ΤΒΙ και είναι ουσιώδους σημασίας η ανεύρεση ενός ταχέως και αξιόπιστου βιοδείκτου που θα επιτρέπει στους ιατρούς του επείγοντος ιατρείου να διαγνώσουν αυτή την ομάδα ασθενών.⁷ Μεταξύ των διαφόρων μελετών όσον αφορά τα νευρογλοιακά κύτταρα και νευροαξονικούς δείκτες, οι πλέον ευρέως μελετηθέντες βιοδείκτες είναι η ινώδης όξινη γλοιώδης πρωτεΐνη (GFAP) και ουβικτίνη C-τελική υδρολάση-L1 (UCH-L1).⁸ Η GFAP έχει προσφάτως αναφερθεί ότι έχει μεγαλύτερη προγνωστική αξία έναντι των άλλων βιοδεικτών στους ΤΒΙ ασθενείς.⁹

Η ινώδης όξινη γλοιώδης πρωτεΐνη (GFAP) ανήκει στην κατηγορία III των διάμεσων ινιδίων (IFs) και ειδικότερα εκφράζεται στο κυτταρόπλασμά των αστροκυττάρων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αυτή δρα ως ειδικός δείκτης των αστροκυττάρων. Μαζί με τα μικροσωληνάρια και μικροϊνίδια, αυτά σχηματίζουν τον κυτταροσκελετό των περισσότερων ευκαρυωτικών κυττάρων, παρέχοντας μηχανική υποστήριξη για τις πλασματοκυτταρικες μεμβράνες ερχόμενες σε επαφή με άλλα κύτταρα ή εξωκυτταρικές μήτρες, διατηρώντας τη μορφολογική σταθερότητα του αστροκυττάρου, μετέχουν στο σχηματισμό του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού και ρυθμίζουν ποικιλία βιολογικών λειτουργιών, όπως η συναπτική λειτουργία. Επιπλέον, η GFAP συμμετέχει στην κυτταρική μετανάστευση, κινητικότητα και μίτωση.¹⁰

Η GFAP ανευρέθη για πρώτη φορά στους εγκεφάλους ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση. Η GFAP είναι μια όξινη πρωτεΐνη αποτελούμενη από 432 αμινοξέα με σχετικό μοριακό βάρος 50 – 52 KD και κωδικοποιείται από το γονίδιο GFAP στον άνθρωπο.¹⁰ Είναι μία πρωτεΐνη τύπου III διαμέσων νηματίων IF που εκφράζεται από πολλούς τύπους κυττάρων του κεντρικού νευρικού συστήματος, περιλαμβανομένων των αστροκυττάρων και επενδυματικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της αναπτύξεως. Η GFAP έχει βρεθεί ότι εκφράζεται στους υποδοχείς του σπειράματος και στους περισωληναρικούς υποδοχείς,  ληφθέντες από νεφρούς αρουραίου, Leyding κύτταρα του όρχεως, ανθρώπινα κερατινοκύτταρα, ανθρώπινα οστεοκύτταρα και χονδροκύτταρα και αστεροειδή κύτταρα του παγκρέατος και ήπατος σε αρουραίους.¹⁰

Η GFAP στενώς σχετίζεται με τα άλλα τρία τύπου III μη επιθηλιακά μέλη της οικογένειας IF, την βιμεντίνη, την δεσμίνη και την περιφερίνη, τα οποία εμπλέκονται στη δομή και τη λειτουργία του κυτταροσκελετού του κυττάρου. Η GFAP πιστεύετε ότι βοηθά στη διατήρηση της μηχανικής αντοχής των αστροκυττάρων καθώς και του σχήματος των κυττάρων, αλλά η ακριβής λειτουργία της παραμένει ελάχιστα κατανοητή, παρά τον αριθμό των μελετών που την χρησιμοποιούν ως κυτταρικό δείκτη. Η πρωτεΐνη ονομάστηκε, απομονώθηκε και χαρακτηρίστηκε για πρώτη φορά από τον Eng και συνεργάτες το 1969.¹⁴ Στους ανθρώπους βρίσκεται στο μακρύ άκρο του χρωμοσώματος 17.

Η GFAP είναι μία πρωτεΐνη υψηλής ειδικότητας για τον εγκέφαλο, δεν παράγεται σε άλλα κύτταρα έξωθεν του κεντρικού νευρικού συστήματος και είναι υψηλός δείκτης για τον εγκέφαλο. Σύγχρονα δεδομένα δεικνύουν ότι η GFAP είναι δείκτης της κυτταρικής καταστροφής.¹⁰ Η GFAP απελευθερώνεται κατόπιν κυτταρικής διασπάσεως και αποικοδομήσεως του αστροκυττάρου. Η GFAP έχει μοναδικές ικανότητες αμφότερες ως δείκτης για τη βλάβη των νευρονικών και γλοιωδών κυττάρων στην εγκεφαλική βλάβη και ως πιθανός μάντης αποκαταστάσεων για την νευρωνική βλάβη και κυτταρικούς θανάτους. Οι συγκεντρώσεις της GFAP όρου αυξάνονται μετά από νευρωνικό τραύμα και ΤΒΙ, είτε ως άθικτη πρωτεΐνη ή προϊόντα καταστροφής, όπως προέκυψε από μελέτες σε ασθενείς με επικρατέστερες τις ήπιες έως μέτριες βλάβες.^12,13. Υπάρχει ένδειξη ότι η GFAP συνδυάζεται με, και μπορεί να είναι ικανή, στο να προλέγει της μη επιθυμητές εκβάσεις μετά την ΤΒΙ.^14,15 Μετά την βλάβη της πλασματοκυτταρικής μεμβράνης δευτεροπαθώς από νευροτραύμα, η GFAP απελευθερώνεται στο διάμεσο υγρό και εισέρχεται στο αίμα μέσω του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού που είναι κατεσταλμένος μετά την ΤΒΙ ή μέσω του λεμφοφόρου συστήματος.¹⁶ Η GFAP έχει βρεθεί ότι διαπιστώνεται εντός 1 ώρας, συνεχίζει να αυξάνεται και εμφανίζει την υψηλότερη τιμή εντός 20 – 24 ωρών και ακολούθως υποχωρεί σε 72 ώρες¹⁷ με βιολογικό χρόνο ημισείας ζωής 24 – 48 ώρες. Ορισμένες μελέτες έχουν εξετάσει τη χρησιμότητα της GFAP για τη διαπίστωση ασθενών με ενδοκρανιακές ανωμαλίες μετά τα ΤΒΙ.¹⁹ Η GFAP θεωρείται χρήσιμη καθόσον είναι ειδική για την εγκεφαλική βλάβη και έχει σχετικώς μακρό χρόνο ημισείας ζωής συγκριτικά με τους άλλους βιοδείκτες.²⁰ Με βάση τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών η Food and Drug Administration (FDA) έδωσε την έγκριση για τη χρήση της GFAP και UCH-L1  στο επείγον ιατρείο για τις τραυματικές ενδοκρανιακές ανωμαλίες και για βοήθεια στις κλινικές αποφάσεις σχετικά με τη χρήση της CT εγκεφάλου.²¹
Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η GFAP παρέχει σημαντική βοήθεια για την διάκριση των ασθενών με ήπια ΤΒΙ από τις ομάδες ελέγχου, όπως επίσης στη διάκριση ασθενών με ήπια ΤΒΙ με θετική CT από ασθενείς με ήπια ΤΒΙ όπου η CT είναι αρνητική.^22-27 Παρομοίως, σε ασθενείς με σοβαρή ΤΒΙ έδειξαν ότι τα επίπεδα ορού της GFAP μπορεί να είναι χρήσιμος βιοχημικός δείκτης για αυτούς τους ασθενείς.^24,28 Γενικότερα, η GFAP είναι ένας ευαίσθητος δείκτης με υψηλή διακριτική ικανότητα για την προόρρηση τον ενδοκρανιακών βλαβών συγκριτικά με την CT σε ασθενείς με ΤΒΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της GFAP είναι πολύ πιθανόν να παρατηρηθούν στην ισχαιμία του εγκεφάλου. Όπως έχει ήδη αναφερθεί η GFAP εκκρίνεται στον όρο του αίματος αμέσως μετά την εγκεφαλική βλάβη, αλλά η GFAP δεν θα απεκκριθεί σε ασθενείς με άλλο τραύμα χωρίς εγκεφαλική βλάβη.

Η GFAP έχει αναφερθεί ότι είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας συγκριτικά με άλλους δείκτες σε ασθενείς με εγκεφαλική βλάβη. Αρκετές μελέτες έχουν βρει ότι τα επίπεδα της GFAP όρου κατά την άφιξη των ασθενών στο νοσοκομείο είναι αυξημένα σημαντικώς σε ασθενείς με εγκεφαλική βλάβη. Έχει βρεθεί ότι επίπεδα GFAP μικρότερα έναντι των 12 ωρών μετά την βλάβη ήταν σημαντικά υψηλότερα μεταξύ των ασθενών με βελτιωμένες εκβάσεις συγκριτικά με τις άλλες τις εκβάσεις. Σε μία άλλη μελέτη όπου τα επίπεδα της GFAP ήταν μικρότερα έναντι των 6 ωρών μετά την εγκεφαλική βλάβη συνοδευόταν, αλλά δεν ήταν ίδια, όταν εξετάστηκαν 24 ώρες μετά τη βλάβη. Αρκετές άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι τα αυξημένα επίπεδα της GFAP σε 24 ώρες και σε δύο ημέρες μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της θνησιμότητας και της δυσάρεστης έκβασης.^28,29,33,34 Αυξημένα επίπεδα της GFAP παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της πρώτης ημέρας σε ασθενείς με καλή έκβαση. Αυξημένα επίπεδα της GFAP σε ασθενείς με δυσάρεστες εκβάσεις κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο ημερών συνοδεύονται με αυξημένη θνησιμότητα. Επιπλέον, τα επίπεδα της GFAP κατά την ημέρα της εισαγωγής στο νοσοκομείο μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη καθορισμού της εκβάσεως. Όταν η GFAP χρησιμοποιηθεί εντός 12 ωρών στους υποστάντες κάκωση ενήλικες με ήπια ΤΒΙ στους οποίους η CT είναι χρήσιμη για την κλινική ένδειξη, αυτή η εξέταση μπορεί να ελαττώσει τη χρήση της CT. Επίπεδα της GFAP του όρου που είναι σημαντικώς υψηλότερα σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρά ΤΒΙ είναι δυσμενούς προγνώσεως. Ωστόσο, η GFAP πιθανώς βοηθά στην προγνωστική εκτίμηση των ασθενών με ΤΒΙ.³⁵

Στον Πίνακα 1 αναφέρονται τα ευρήματα της GFAP σε ορισμένες μελέτες.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Κλινικές Μελέτες της GFAP σε Τραυματική Εγκεφαλική Βλάβη (TBI)

	Σχεδιασθείσα μελέτη	Ομάδες ασθενών	Επίπεδα GFAP στην ομάδα ελέγχου	Επίπεδα GFAP στους TBI ασθενείς	Εκβάσεις
Okonkwo DD, et al. 2020	• TBI με πλήρες εύρος βλάβης GC 53-15 • Όλοι οι ασθενείς επεβλήθηκαν σε CT κεφαλής	• Ορθοπεδικοί ασθενείς: 122 • TBI: 1359 από τους οποίους 810 CT και 549 CT+	Μέση τιμή: 13 pg/ml Εύρος: 7-20 pg/ml	Μέση τιμή: 336 pg/ml Εύρος: 69-1196 pg/ml	• Σημαντικώς υψηλότερα GFAP επίπεδα σε TBI ασθενείς συγκριτικά με ορθοπεδικούς τραυματίες ασθενείς • Σημαντικώς υψηλότερα GFAP επίπεδα σε άτομα με θετική CT κεφαλής (μέσον 1358 pg/ml, εύρος 472-3803) συγκριτικά με αυτούς με αρνητική CT κεφαλής (μέσον 116pg/ml, εύρος 26-397) και ορθοπεδικοί τραυματίες (μέσον 13pg/ml, εύρος 7-20) • GFAP επίπεδα συνδυάζονται με τη βαρύτητα του παρουσιαζόμενου GCS με τα άτομα που έχουν σοβαρό έως μέτριο GCS 3-12 να έχουν πλέον των 10 φορές υψηλότερα επίπεδα έναντι αυτών με GCS 13-15
You JK, et al. 2019	• TBI ασθενείς με GCS 13-15 και φυσιολογική CT • Τα άτομα υποβλήθηκαν σε MRI 7-18 ημέρες μετά τη βλάβη	• Ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων: 209 • Ορθοπεδικό τραύμα: 122 • TBI:45	Μέση GFAP τιμή στα υγιή άτομα = 11 pg/ml Μέση GFAP τιμή στα ορθοπεδικά τραύματα = 23,7 pg/ml	Μέση τιμή 308 pg/ml	• Οι μέσες τιμές ήταν υψηλότερες σε ασθενείς με αρνητική CT και αρνητική MRI (414,4pg/ml έναντι 74,0 pg/ml)
Czeiter E, et al. 2019	• TBI οποιασδήποτε βαρύτητας • CT	• sTBI = 601 • mTBI = 222 • Ήπια TBI = (GCS 13-14) = 457 • Ήπια TBI (GCS 15) = 1494	Δεν αναφέρεται	Μέση τιμή • STBI = 21,32 pg/ml • mTBI = 11,31 pg/ml • Ήπια TBI (GCS 13-14) = 4,91 pg/ml • Ήπια TBI (GCS 15) = 0,87 pg/ml	• Οι μέσες τιμές επιβεβαιώνουν την σαφή σύνδεση με τη βαρύτητα της βλάβης • Τα GFAP επίπεδα ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με CT+ συγκριτικά με αυτούς με CT-
Lei J, et al. 2015	• Σοβαρή TBI με ανώμαλη CT κεφαλής • Η έκβαση των ασθενών αξιολογήθηκε 6 μήνες μετά τη βλάβη	• Έλεγχος = 135 • TBI = 67	Δεν αναφέρεται	Κατά την εισαγωγή = 1,7 pg/ml	• Τα επίπεδα GFAP ορού κατά τη διάρκει της μελέτης ήταν σημαντικώς υψηλότερα σε ασθενείς που απεβίωσαν εντός 6 μηνών μετά τη βλάβη έναντι αυτών που έζησαν και υψηλότερα σε αυτούς με μη ευνοϊκές εκβάσεις έναντι αυτών με ευνοϊκές εκβάσεις
Papa L, et al.	• Ήπια ή μέτρια TBI (GCS 9-15) • Τραυματίες ασθενείς υποβληθέντες σε CT κεφαλής σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού	• Τραυματίες ασθενείς χωρίς ήπια/μέτρια TBI = 188 • Ήπια/μέτρια TBI = 209	Δεν αναφέρεται	Με ενδοκρανιακή βλάβη ~ 0,72 pg/ml Ήπια/μέτρια TBI ~ 0,03 pg/ml	• Τα επίπεδα GFAP ορού ήταν σημαντικώς υψηλότερα σε αυτούς με ενδοκρανιακές βλάβες έναντι αυτών χωρίς CT βλάβες • Τα επίπεδα GFAP ορού ήταν σημαντικώς υψηλότερα σε αυτούς με ενδοκρανιακές βλάβες συγκριτικά με αυτούς με οποιεσδήποτε εξωκρανιακές βλάβες

• GCS: Glascow Coma Score.
• Το αίμα ελαμβάνετο εντός 24 ωρών της βλάβης

Συμπέρασμα
Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών δείχνουν ότι η GFAP είναι αφενός ένας ευαίσθητος δείκτης για τον εγκέφαλο με υψηλή διακριτική ικανότητα για πρόβλεψη των ενδοκρανιακών βλαβών όπου η CT αδυνατεί να τις προσδιορίσει και αφετέρου μπορεί τα αυξημένα επίπεδα να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικός παράγοντας της θνησιμότητας και εκβάσεως. Γενικότερα, η GFAP σε ασθενείς με ήπια τραυματική βλάβη του εγκεφάλου βοηθά στην αξιολόγηση πιθανής τραυματική βλάβη του εγκεφάλου μειώνοντας την απαίτηση για μη απαραίτητες αξονικές τομογραφίες.


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. O’Neil ME, Carson K, Storzbach D, et al. Complications of mild traumatic injury and veterans and military personnel: A systematic review: Washington: VA Evidence-based Synthesis Program Reports: 2013, doi:10.1017/s135561771300146X
2. Dewan MC, Rattani A, Gupta S, et al. Estimating the global incidence of traumatic brain injury. J Neurosurg 2018; 130: 1304-1314.
3. Rogers S, Trickey AW. Classification of traumatic brain injury using retrospective data. J Nurs Eval Pract 2017; 7: 23-29.
4.  Paul AB, Oklu R, Saini S, et al. Price transparency and variability in radiology. J Am Coll Radiol 2015; 12: 453-457.
5. Mozek S, Dumurgieer J, Citerio G, et al. Biomarkers and acute brain injuries: interest and limits. Crit Care 2014; 18: 220
6. Hol EM, Capetanaki Y. Type III intermediate filaments desmin, glial fibrillary acidic protein (GFAP), vimemtin, and peripherin. Cold Springs Harb Perspect Biol 2017; 9:  a021642
7. Papa L, Brophy GM Welch RD, et al. Time course and diagnostic accuracy of glial and neuronal blood biomarkers GFAP and UCH-L1 in a large cohort of trauma patients with and without traumatic brain injury. JAMA Neurol 2016; 73: 551-560.
8. Shan R, Szmydnnger-Chodobska J, Warren OU, et al. New panel of blood biomarker for the diagnosis of mild traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 2017; 37: 3276-3277.
9. Honda M, Isuruta R, Kaneko T, et al. Serum glial fibrillary acidic protein is a highly specific biomarker for traumatic brain injury in humans compared with S-1008 and neuron-specific enolase. J Trauma 2010; 69: 104-109.
10. Tykhomyrov AA, Pavlova AS, Nedzvetsky VS. Glial fibrillary acidic protein (GFAP): on the 45^th anniversary of its discovery. Neurophysiology 2018; 48: 54-70.
11. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial fibrillary acidic protein: GFAP – thirty-one years (1969-2000). Neurochem Res 2000; 25: 1439-1451.
12. Diaz-Arrastia R, Wang KKW, Papa L, et al. Acute biomarker of traumatic brain injury: relationship between plasma levels and ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 and glial fibrillary acidic protein. J Neurotrauma 2014; 31: 19-25.
13. Pesti JP, Takala PSK, Runti HU, et al. The level of glial fibrillary acidic protein and ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 during the first week with a traumatic brain injury: correlations with clinical and imaging findings. Neurosurgery 2016; 79: 456-463.
14. Pelinka LE, Kroepfl A, Schmidhammer R, et al. Glial fibrillary acidic protein in serum after traumatic injury and multiple trauma. J Trauma 2004; 57: 1006-1012.
15. Takada RS, Posti JP, Runtti H, et al. Glial fibrillary acidic protein and C-terminal hydrolase-L1 as outcome predictors in traumatic brain injury. World Neurosurg 2016; 87: 8-20.
16. Plog BA, Dashaw ML, Hitomi E, et al. Biomarkers of traumatic injury are transported from brain to blood via the sympathetic system. J Neurosci 2015; 35: 518-526.
17. Welch RD, Ellis M, Lewis LM, et al. Modeling the kinetics of serum glial fibrillary acidic protein, ubiguitin carboxyl-terminal hydrolase-L1 and s100b concentrations in patients with traumatic brain injury. J Neurotrauma 2017; 34: 1957-1971.
18. Thelin EP, Zeiler FA, Ercole A, et al. Serial sampling of serum protein biomarkers for monitoring human traumatic brain injury dynamics: A systematic review. Front Neurol 2017; 8: 300.doi:10.3389/fneur.2017.00652.
19. Luoto TM, Raj R, Posti JP, et al. A systematic review of the usefulness of glial fibrillary acidic protein for predicting acute intracranial lesions following head trauma. Front Neurol 2017; 8: 652.
20. Papa L, Silvestry S, Brophy GM, et al. GFAP out-performs s100b in detecting traumatic intracranial lesions on computed tomography in trauma patients with mild traumatic brain injury and those with intracranial lesions; J Neurotrauma 2014; 31: 1815-1822.
21. US FOOD & Drug Administration. FDA authorizes marketing of first blood test to aid in the evaluation of concussions in adults. Assessed December 27, 2019.
22. Gill J, Latour L, Diaz-Arrastia R, et al. Glial fibrillary acidic protein elevations relate to reimaging abnormalities after mild TBI. Neurology 2018; 91: e1385-e1389.
23. Youe JK, Yuh El, Korley FK, et al. Association between plasma GFAP concentrations and MRI abnormalities in patients with CT-negative brain injury in the TRACK-TBI cohort: a retrospective multicentre study. Lancet Neurol 2019; 18: 953-961.
24. Okonkwo DD, Puffer RC, Buccio AM, et al. Point-of-care platform blood biomarker testing of glial fibrillary acidic protein versus s100 calcium-binding protein B for prediction of traumatic brain injuries: A transforming research and clinical knowledge in traumatic brain injury study. J Neurol 2020; 20: 1-8.
25. Bazzarian JJ, Welch RD, Caule K, et al. Accuracy of rapid glial fibrillary acidic protein/ubiquitin-carboxylase-terminal hydrolase-L1 test for the prediction of intracranial injuries on head computer tomography after mild traumatic brain injury. Acad Emerg Med 2021; 28: 1-10.
26. Biberthaler P, Musaelyan K, Krieg S, et al. Evaluation of acute glial fibrillary acidic protein and ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 plasma levels in traumatic brain injury patients with and without intracranial lesions. Neurotr Reports 2021; 21: DOI:10.1089/neur.2021.0048.
27. Zwirner J, Lier J, Franke H, et al. GFAP positivity in neurons following traumatic brain injuries. Int J Legal Med 2021; 135: 2323-2333.
28. Lei J, Gao C, Feng, et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker in severe traumatic brain injury patients: a prospective cohort study. Crit Care 2015; 19: 362-367.
29. Bazarian JJ, Biberthaler P, Welch PD, et al. Serum GFAP and UCH-L1 for prediction of absence of intracranial injuries on head CT (ALERT-TBI): a multicenter observational study. Lancet Neurol July 24, 2018.
30. Shemit M, Boutin A, Lauzier F, et al. Prognostic value of glial fibrillary acidic protein in patients with moderate and severe traumatic brain injury: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2019; 47: e522-e529.
31. Mastandrea P, Mengozzi S, Bernardini S. Systematic review, and cumulative meta-analysis of diagnostic accuracy of glial fibrillary acidic protein in patients vs. s100 calcium binding protein B as blood biomarkers in observational studies of patients with mild or moderate acute traumatic brain injury. Diagnosis 2021.
32. Shamin P, Zetterberg H. Neurochemical markers of traumatic brain injury prevalence to acute diagnostics, disease monitoring and neuropsychiatric outcome prediction. Biol Psych 2022; 91: 405-412.
33. Regner A, Alves LB, Chemale J, Costa MS. Neurochemical characterization of traumatic brain injuries in humans. J Neurotrauma 2001; 18: 783-792.
34. Vos GWJ, Reus HP, Hendricks JC. Glial and neuronal proteins in serum predict the outcome after severe traumatic brain injury. Neurology 2004; 62: 1303-1310.
35. Wang KKW, Kobeissy FH, Shakkour Z, Tynall JA. Thorough overview of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 and glial fibrillary acidic protein as tandem biomarkers recently cleared by USA Food and Drug Administration for the evaluation of intracranial injuries among patients with traumatic brain injury. Acute Med Surg 2021; 8: c622.

CMJ 2022; 1: 41-46