Η Θέση της Ομαλιζουμάμπης (anti-IgE) στη Θεραπεία του Σοβαρού Άσθματος

Μιχάλης Φαναρίδης, Νικόλαος Τζανάκης

Το άσθμα είναι μία χρόνια πάθηση που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των αεραγωγών ως απόκριση σε ερεθισμό από ποικίλους παράγοντες. Αρχικά το άσθμα περιγράφηκε σαν τυπική ηωσινοφιλική φλεγμονή των βρόγχων, αλλεργικής αιτιολογίας, η οποία προκαλούσε βρογχική υπεραντιδραστικότητα και βρογχόσπασμο μετά από επαφή με ειδικούς και μη ειδικούς εκλυτικούς παράγοντες¹. Αργότερα έγινε ξεκάθαρο ότι διαφορετικοί φλεγμονώδεις και μη φλεγμονώδεις μηχανισμοί μπορεί να είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη και την πρόοδο του άσθματος. Η ουδετεροφιλική φλεγμονή έχει περιγραφεί σε μια υποομάδα ασθενών με άσθμα και αφορά κυρίως αυτούς που έχουν σοβαρό άσθμα². Αυτός ο φαινότυπος του μη ηωσινοφιλικού άσθματος φαίνεται ότι είναι σταθερός κατά την διάρκεια του χρόνου. Πλέον επικρατεί η άποψη ότι το άσθμα δεν είναι μία απλή νόσος αλλά ένα σύμπλεγμα πολλαπλών, διαφορετικών συνδρόμων τα οποία αλληλοεπικαλύπτονται. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα παραπάνω η Παγκόσμια πρωτοβουλία για το άσθμα (Global Initiative for Asthma, GINA) έδωσε τον εξής ορισμό στις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες:  το άσθμα είναι μια ετερογενής νόσος, η οποία συνήθως χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών. Ορίζεται από συμπτώματα του αναπνευστικού όπως ο συριγμός, η δύσπνοια, το σφίξιμο στο στήθος και ο βήχας, τα οποία ποικίλλουν σε ένταση και σε διάρκεια και συνοδεύονται από μεταβλητό περιορισμό της εκπνευστικής ροής³. Αυτή η ετερογένεια της νόσου πιθανόν σχετίζεται με τους εκλυτικούς μηχανισμούς και τους εκλυτικούς παράγοντες (πχ αλλεργικούς ή μη αλλεργικούς), το παθοφυσιολογικό προφίλ (ηωσινοφιλική ή μη ηωσινοφιλική φλεγμονή), τις κλινικές εκδηλώσεις (βαρύτητα και συχνότητα παροξύνσεων, απάντηση στη θεραπεία) και την έκβαση (υποχώρηση ή πρόοδος της νόσου σε σταθερή απόφραξη των αεραγωγών). Ο στόχος της θεραπείας στο άσθμα είναι να πετύχει καλό έλεγχο των συμπτωμάτων και να μειώσει το ρίσκο εμφάνισης παροξύνσεων, απώλειας του ελέγχου του άσθματος και τελικά της μείωση της πνευμονικής λειτουργίας.

Παγκοσμίως, περίπου 300 εκατομμύρια ασθενείς έχουν άσθμα. Το 10% έχουν σοβαρό άσθμα με τη θνητότητα να αφορά 1 σε κάθε 250 άτομα παγκοσμίως⁴. Όσον αφορά την Ελλάδα, τα επιδημιολογικά δεδομένα είναι περιορισμένα, αλλά στη πρώτη πανελλαδική επιδημιολογική μελέτη για το άσθμα η οποία έγινε από τη ομάδα άσθματος της Ελληνικής πνευμονολογικής εταιρίας, τα πρώτα αποτελέσματα δείχνουν ότι το 8,6% του γενικού πληθυσμού στην Ελλάδα έχει άσθμα με την μεγαλύτερη επίπτωση όσον αφορά τη γεωγραφική κατανομή, στην Αττική, στην Πελοπόννησο και στην Κρήτη⁵.

Το άσθμα το οποίο χρειάζεται υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και ένα δεύτερο ρυθμιστικό φάρμακο (συνήθως β2 διεγέρτες μακράς δράσης) ή/και συστηματικά κορτικοστεροειδή για να ελεγχθεί ή που δεν ελέγχεται με αυτή τη θεραπεία ονομάζεται σοβαρό άσθμα⁶. Το ποσοστό των ασθενών με σοβαρό άσθμα ανέρχεται σε περίπου 10% του συνολικού αριθμού των ασθενών με άσθμα. Παρά το μικρό ποσοστό αυτών των ασθενών, το μεγαλύτερο κόστος του συστήματος υγείας καταναλώνεται για την αντιμετώπιση του σοβαρού άσθματος λόγω των συχνότερων επισκέψεων στα επείγοντα, των νοσηλειών σε νοσοκομεία καθώς και τις ημέρες που αναγκάζονται να χάνουν από την εργασία τους⁷. Επιπλέον, αυτή η ομάδα ασθενών έχει αυξημένο ρίσκο για συχνές παροξύνσεις, αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα καθώς και μειωμένη ποιότητα ζωής^7,8. Η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες μπορεί να βελτιώσει τον έλεγχο του άσθματος σε αυτή την ομάδα ασθενών. Το κόστος αυτών των θεραπειών είναι μεγάλο διότι, πρώτον χρειάζεται αξιόπιστα διαγνωστικά εργαλεία ώστε να φαινοτυπηθεί το άσθμα και δεύτερον η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες είναι ενέσιμη, καθιστώντας απαραίτητη τη συχνή επίσκεψη των ασθενών στο νοσοκομείο. Η χρήση όμως βιολογικών παραγόντων στους σωστούς φαινοτύπους άσθματος μειώνει τις παροξύνσεις, μειώνοντας έτσι το κόστος για το σύστημα υγείας. Στις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες (GINA) στις σοβαρές περιπτώσεις άσθματος προτείνεται η εξατομικευμένη-στοχευμένη θεραπεία.

Τις τελευταίες δεκαετίες έχει αναγνωριστεί ο κεντρικός ρόλος της IgE στην παθοφυσιολογία του αλλεργικού άσθματος⁹. Η ΙgE ρυθμίζει ένα δίκτυο το οποίο περιλαμβάνει ειδικούς υποδοχείς σε ανοσοποιητικά κύτταρα καθώς και σε δομικά κύτταρα των αεραγωγών.  Η IgE από συγκριμένα αντιγόνα προσδένεται σε υποδοχείς υψηλής συγγένειας στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα προκαλώντας την έναρξη της αλλεργικής αντίδρασης μέσω της ενεργοποίησης ενός καταρράκτη φλεγμονωδών διαμεσολαβητών όπως η ισταμίνη, η τρυπτάση και οι μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος¹⁰. Οι υποδοχείς υψηλής συγγένειας για την IgΕ εκφράζονται και σε άλλα φλεγμονώδη κύτταρα όπως τα δενδριτικά κύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα ηωσινόφιλα.

Η ομαλιζουμάμπη (omalizumab) είναι εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που προκύπτει από ανασυνδυασμένο DNA και προσδένεται στο αντίσωμα IgE. Σχηματίζοντας συμπλέγματα με την IgE μειώνει τα επίπεδα της στην κυκλοφορία και προλαμβάνει τη σύνδεση της με τον υποδοχέα υψηλής συγγένειας της IgE, ο οποίος βρίσκεται όπως αναφέρθηκε παραπάνω στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα, αποτρέποντας έτσι την έναρξη του καταρράκτη φλεγμονωδών μεσολαβητών μετά την έκθεση στο αλλεργιογόνο¹¹. Η ομαλιζουμάμπη δεν μπορεί να συνδεθεί με την IgE η οποία είναι ήδη συνδεδεμένη στους υποδοχείς υψηλής συγγένειας. Επίσης, μία μελέτη έδειξε ότι προκαλεί προς τα κάτω ρύθμιση των υποδοχέων υψηλής συγγένειας στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα¹².

Η ομαλιζουμάμπη ήταν ο πρώτος ανοσοτροποποιητικός παράγοντας που έλαβε ένδειξη για χρήση σε ασθενείς με αλλεργικό άσθμα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά της σαν επιπλέον θεραπεία σε ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό μη ελεγχόμενο άσθμα έδειξε πολύ καλά αποτελέσματα^13,14,15. Το αποτέλεσμα αυτών των μελετών έδειξε μείωση των παροξύνσεων, λιγότερες επισκέψεις στο τμήμα επειγόντων περιστατικών, μείωση στη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών, βελτίωση των συμπτωμάτων του άσθματος και κατ’ επέκταση βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με το άσθμα. Μία επιπλέον παρατήρηση ήταν μια σημαντική βελτίωση στις συννοσηρότητες σχετιζόμενες με το άσθμα όπως η αλλεργική ρινίτιδα¹⁶. Τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων μελετών έδειξαν σημαντική αποτελεσματικότητα της ομαλιζουμάμπης στη θεραπεία τους σοβαρού άσθματος. Μία βάση δεδομένων 2 ετών (the eXpeRience Registry) σε μελέτες σε πραγματικό χρόνο (real-life) βρήκε παρόμοια αποτελέσματα¹⁷. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν αποδειχθεί και σε μακροπρόθεσμες μελέτες παρατήρησης, γεγονός που υποστηρίζει τα κλινικά αποτελέσματα σε συνθήκες πραγματικής ζωής^17,18. Η δυναμική αυτών των μελετών στηρίζεται στο μεγάλο αριθμό ασθενών και στη μεγάλη διάρκεια παρακολούθησής τους. Το ποσοστό των ασθενών χωρίς κλινικά σημαντική παρόξυνση ήταν 54,1% στους 12 μήνες και 67,3% στους 24 μήνες. Στους ασθενείς που ήταν ήδη σε θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή για τον έλεγχο του άσθματος παρατηρήθηκε μείωση της δόσης ή και πλήρης διακοπή των συστηματικών κορτικοστεροειδών σε ένα ποσοστό 57,1% στους 12 μήνες, το οποίο έφτανε έως και 69% στους 24 μήνες¹⁹. Από τις μελέτες φαίνεται ότι η ομαλιζουμάμπη έχει υψηλή αποτελεσματικότητα, όμως, πρέπει να γίνεται προσεκτική επιλογή των ασθενών. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσω της επιλογής του φαινοτύπου ο οποίος είναι πιθανότερο να απαντήσει στη ομαλιζουμάμπη. Πιθανοί βιοδείκτες οι οποίοι είναι βοηθητικοί στη επιλογή των ασθενών είναι το FeNO, η ηωσινοφιλία και η περιοστίνη. Οι μελέτες έχουν δείξει ότι η αποτελεσματικότητα της ομαλιζουμάμπης είναι ανεξάρτητη από τα επίπεδα της Ige στον ορό¹³, ενώ το FeNO, η ηωσινοφιλία στο περιφερικό αίμα και η περιοστίνη ορού φαίνεται να σχετίζονται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα της ομαλιζουμάμπης²⁰. Στις μέχρι τώρα έρευνες δεν έχουν χαρακτηρισθεί οι ασθενείς οι οποίοι δεν απαντούν στη θεραπεία με ομαλιζουμάμπη (η οποία ορίζεται στους 4 μήνες), το οποίο είναι απαραίτητο ώστε να καθορίζονται οι ασθενείς οι οποίοι θα ωφεληθούν από τη θεραπεία. Από τις μελέτες φαίνεται ότι οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ομαλιζουμάμπη φτάνουν περίπου σε ένα ποσοστό 25%¹³. Με τα μέχρι τώρα δεδομένα, ο ιατρός πρέπει να ελέγχει τις εξής παραμέτρους ώστε να αυξήσει τα ποσοστά επιτυχίας της θεραπείας: υψηλά επίπεδα IgE στον ορό,  αυξημένη IgE σε κάποιο ταυτοποιημένο αλλεργιογόνο, ηωσινοφιλία στο περιφερικό αίμα, περιοστίνη ορού ή FeNO. Επιπλέον, πρέπει να αναφερθεί μία μελέτη η οποία έδειξε σε ασθενείς με σύνδρομο Samter (χαρακτηρίζεται από τη τριάδα: άσθμα, δυσανεξία στην ασπιρίνη και ρινικοί πολύποδες) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με ομαλιζουμάμπη, βελτίωση των λειτουργικών δοκιμασιών του πνεύμονα, μείωση της χρήσης συστηματικών στεροειδών και βελτίωση των επιπέδων FeNO και εργαστηριακών δεικτών (CRP, ηωσινόφιλα και IgE)²¹.

Ο μεταβολισμός και το φαρμακοκινητικό προφίλ της ομαλιζουμάμπης έχει διερευνηθεί με λεπτομέρεια²². Μετά από μια απλή υποδόρια δόση στους ενήλικες, η ομαλιζουμάμπη απορροφάται αργά σε διάρκεια λίγων ημερών και φτάνει τη μέγιστη συγκέντρωση την έβδομη με όγδοη ημέρα.

Υπάρχουν αυξανόμενα δεδομένα για την ασφάλεια της ομαλιζουμάμπης σε βραχυπρόθεσμη καθώς και σε μακροπρόθεσμη χρήση, καθώς ο αριθμός των ασθενών που είναι σε θεραπεία συνεχώς αυξάνει. Σε μία ανάλυση πάνω από 7,500 ασθενών από κλινικές δοκιμές και 57,300 ασθενών που μπήκαν σε θεραπεία μετά τη κυκλοφορία της ομαλιζουμάμπης, το φάρμακο είχε πολύ ασφαλές προφίλ²³. Τα ευρήματα ασφαλείας και αποτελεσματικότητας υποστηρίζονται και από την δική μας εμπειρία με περίπου 50 ασθενείς που παρακολουθούνται την τελευταία 7ετία από την κλινική μας. Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η τοπική αναφυλαξία. Το ποσοστό αναφυλαξίας από τις κλινικές μελέτες ανέρχεται στο 0,14% στους ασθενείς που έλαβαν ομαλιζουμάμπη, ενώ στη ομάδα με εικονικό φάρμακο σε ένα ποσοστό 0,07%²³. Το 60% των αναφυλακτικών αντιδράσεων εμφανίζεται τις δύο πρώτες ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, συχνότερα μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης (39%). Αρχικά υπήρχε ανησυχία ότι η ομαλιζουμάμπη προκαλεί αύξηση του ρίσκου για κακοήθεια, καρδιαγγειακών συμβαμάτων   και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Δεν έχει αποδειχθεί  συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με ομαλιζουμάμπη και του ρίσκου για κακοήθεια²⁴. Όσον αφορά τη χρήση της ομαλιζουμάμπης σε ειδικούς πληθυσμούς, φαίνεται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται σε παρόμοια ποσοστά. Μια μελέτη παρατήρησης σε ένα πληθυσμό 280 ατόμων έδειξε ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν συσχετίζονται με την ηλικία. Οι ασθενείς με ηλικία άνω των 50 ετών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε ένα ποσοστό 35,5%. Παρόμοιο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίσθηκε και στους νεότερους ασθενείς (32,1%)²⁵. Η βάση ασθενών EXPECT, μια βάση παρακολούθησης γυναικών που λαμβάνουν ομαλιζουμάμπη κατά την εγκυμοσύνη ή πριν τη σύλληψη, δεν βρήκε διαφορές στην έκβαση της εγκυμοσύνης και του εμβρύου συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό των γυναικών που έχουν άσθμα²⁶. Συνοψίζοντας, η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της ομαλιζουμάμπης είναι ήπια αθώα αναφυλαξία, σε πολύ μικρά όμως ποσοστά ασθενών.

Όσον αφορά τη διάρκεια της θεραπείας ακόμα δεν έχει καθοριστεί αν πρέπει να διακόπτεται ή αν πρέπει να δίνεται σε χρόνια βάση.  Από τη στιγμή που ένας ασθενής φαίνεται ότι έχει βελτίωση με την ομαλιζουμάμπη τότε συνήθως συνεχίζει τη θεραπεία για αρκετά χρόνια. Μία μείωση της δόσης στους 6 μήνες, σε ασθενείς οι οποίοι απάντησαν στη θεραπεία στις 16 εβδομάδες, συσχετίσθηκε με επανεμφάνιση των συμπτωμάτων²⁷. Σε μία πρόσφατη μελέτη σε 8 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ομαλιζουμάμπη για συνολικά 9 χρόνια φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας διατηρείται, όσον αφορά τη μείωση των παροξύνσεων, τη μείωση της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών  αλλά και την ποιότητα ζωής. Επίσης, φαίνεται ότι στα 9 χρόνια παρακολούθησης η ομαλιζουμάμπη διατηρεί το γνωστό ασφαλές προφίλ που έδειξαν και οι πρώτες μελέτες²⁸.

Μία εκτίμηση για την αποτελεσματικότητα και το κόστος της θεραπείας με ομαλιζουμάμπη σε ενήλικες και έφηβους με μέτριο και σοβαρό αλλεργικό άσθμα συμπέρανε ότι η θεραπεία πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κακό έλεγχο του άσθματος παρά την βέλτιστη κλασσική φαρμακευτική αγωγή²⁹. Εξαιτίας του υψηλού κόστους, η κάθε χώρα έχει θεσπίσει διαφορετικά κριτήρια για τη μεγιστοποίηση του οφέλους σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών. Για παράδειγμα στο Ηνωμένο Βασίλειο προτείνεται η χρήση της ομαλιζουμάμπης σε ενήλικες ασθενείς με ιστορικό τουλάχιστον δύο σοβαρών παροξύνσεων άσθματος οι οποίες οδήγησαν σε νοσηλεία σε νοσοκομείο τον τελευταίο χρόνο ή τουλάχιστον τρεις σοβαρές παροξύνσεις άσθματος το τελευταίο έτος εκ των οποίων η μία οδήγησε σε νοσηλεία στο νοσοκομείο³⁰.

Συμπερασματικά, η ομαλιζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο δεσμεύει την IgE στη κυκλοφορία. Έχει πάρει έγκριση και στην Αμερική, στην Ευρώπη συμπεριλαμβανομένου και της χώρας μας για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων άνω των 12 ετών με σοβαρό εμμένων αλλεργικό άσθμα, τα συμπτώματα του οποίου δεν ελέγχονται με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή  και εισπνεόμενους β2- διεγέρτες μακράς δράσης. Η ομαλιζουμάμπη μειώνει την αλλεργική φλεγμονή των αεραγωγών μειώνοντας την έκφραση των υποδοχέων υψηλής συγγένειας της IgE στα φλεγμονώδη κύτταρα και τα ηωσινόφιλα. Γίνεται συνεχώς έρευνα για τη μακροπρόθεσμη θεραπεία με ομαλιζουμάμπη η οποία φαίνεται να μειώνει την αναδιαμόρφωση (remodeling) των αεραγωγών και πιθανώς μέσω αυτού του μηχανισμού διατηρεί τα οφέλη μακροπρόθεσμα (μείωση παροξύνσεων, βελτίωση της ποιότητας της ζωής κτλ). Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν κλινικοί δείκτες ή βιοδείκτες που να έχουν την ικανότητα να προβλέψουν την αποτελεσματικότητα της ομαλιζουμπης. Μέχρι σήμερα δεν έχει καθορισθεί η διάρκεια της θεραπείας στους ασθενείς που παρουσιάζουν βελτίωση με την ομαλιζουμάμπη. Η κύρια, αλλά σπάνια, ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η αναφυλαξία η οποία συνήθως συμβαίνει τις πρώτες ώρες ή στις πρώτες δόσεις του φαρμάκου. Υπάρχουν κάποιες κλινικές μελέτες για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στο μη αλλεργικό άσθμα.

Όλοι οι γιατροί οι οποίοι παρακολουθούν ασθενείς με άσθμα πρέπει να είναι ενήμεροι για τη θεραπεία με ομαλιζουμάμπη. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρό άσθμα το οποίο δεν μπορεί να ελεγχθεί με τις κλασσικές θεραπείες (υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε συνδυασμό με εισπνεόμενους β2-διεγέρτες μακράς δράσεως) πρέπει να παραπέμπονται  σε ειδικό κέντρο ώστε να γίνει έλεγχος για έναρξη επιπλέον (add-on) θεραπείας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. National Institutes of Health. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO WorkshopReport: NIH PublicationNo. 95-3659. 1995
2. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA, et al. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J RespirCritCareMed. 2012; 185(6): 612–619.
3. Global Initiative for Asthma (GINA) [homepage on the Internet]. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2017. Availablefrom: http://www.ginasthma.org/.
4. vonBülow A, Kriegbaum M, Backer V, Porsbjerg C. The prevalence of severe asthma and low asthma control among Danish adults. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec; 2(6):  759-767.
5. http://www.myasthma.gr/το-άσθμα-στην-ελλάδα.
6. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. InternationalERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. EurRespirJ. 2014 Feb; 43(2): 343-373.
7. Serra-Batlles J, Plaza V, Morejon E, Comella A, Brugues J. Costs of asthma according to the degree of severity. The European Respiratory Journal. 1998; 12(6): 1322-1326.
8. Guilbert TW, Garris C, Jhingran P, Bonafede M, Tomaszewski KJ, Bonus T, et al. Asthma that is not well-controlled is associated with increased healthcare utilization and decreased quality of life. The Journal of Asthma: Official Journal of the Association for the Care of Asthma. 2011; 48(2): 126-132.
9. Gould HJ, Sutton BJ. IgE in allergy and asthma today. Nat Rev Immunol.2008; 8(3): 205–217.
10. Platts-Mills T. The role of immunoglobulin E in allergy and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164(8 Pt2): S1–5.
11. Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2008; 8(3): 218–230.
12. Chanez P, Contin-Bordes Cc, Garcia G, Verkindre C, Didier A, De BlayFdr,et al. Omalizumab-induced decrease of FcÉ›RI expression in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2010; 104(11): 1608–1617.
13. Bousquet J, Cabrera P, Berkman N, Buhl R, Holgate S, Wenzel S, et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy. 2005; 60(3): 302-308.
14. Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, Lotvall J, Persson GB, Chung KF, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clinical and Experimental Allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2004; 34(4): 632-638.
15. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy.2005; 60(3): 309-316.
16. Vashisht P, Casale T. Omalizumab for treatment of allergic rhinitis. Expert Opinion Biogical Therapy. 2013; 13(6): 933-4521. Braunstahl GJ, Chen CW, Maykut R, Georgiou P, Peachey G, Bruce J. The eXpeRience registry: The ‘real-world’ effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respiratory Medicine. 2013; 107(8): 1141-1151.
17. Barnes N, Menzies-Gow A, Mansur AH, Spencer D, Percival F, Radwan A, et al. Effectiveness of omalizumab in severe allergic asthma: a retrospective UK real-world study. TheJournal of Asthma: official journal of the Association for the Care of Asthma. 2013; 50(5): 529-536.
18. Grimaldi-Bensouda L, Zureik M, Aubier M, Humbert M, Levy J, Benichou J, et al. Does omalizumab make a difference to the real-life treatment of asthma exacerbations? Results from a large cohort of patients with severe uncontrolled asthma. Chest. 2013; 143(2): 398-405.
19. Niven R, Chung KF, Panahloo Z, Blogg M, Ayre G. Effectiveness of omalizumab inpatients with inadequately controlled severe persistent allergic asthma: an open-label study. Respiratory Medicine. 2008; 102(10): 1371-1378.
20. Shimizu Y, Dobashi K, Fueki N, Fueki M, Okada T, Tomioka S, et al. Changes of immunomodulatory cytokines associated with omalizumab therapy for severe persistent asthma. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2011; 25(2): 177-186.
21. Yalcin AD, Secil U, Gumuslu S, Strauss LG. Effects of omalizumab on eosinophil-cationic peptide, 25-hydroxyvitamin-D, IL-1b and sCD200 in cases of Samter’s syndrome: 36months follow-up. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2013; 35(4): 524–527.
22. Belliveau P. Omalizumab: a monoclonal anti-IgE antibody. Med Gen Med. 2005; 7(1):27.
23. Corren J, Casale TB, Lanier B, Buhl R, Holgate S, Jimenez P. Safety and tolerability of omalizumab. Clin Exp Allergy. 2009; 39(6): 788–797.
24. Scottish Medicines Consortium. Omalizumab 150 mg powder and solvent for injection (Xolair®): http://www.scottishmedicines.org.uk/files/259_06_ omalizumab_Xolair_2ndResub_Sept07.pdf, 2007. Accessed February 25, 2012.
25. Korn S, Schumann C, Kropf C, Stoiber K, Thielen A, Taube C, et al. Effectiveness of omalizumab in patients 50 years and older with severe persistent allergic asthma. Annals of Allergy, Asthma, and Immunology. 2010; 105(4): 313–319.
26. Namazy J, Cabana MD, Scheuerle AE, Thorp JM Jr, Chen H, Carrigan G. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb; 135(2): 407-412.
27. Slavin RG, Ferioli C, Tannenbaum SJ, Martin C, Blogg M, Lowe PJ. Asthma symptom re-emergence after omalizumab withdrawal correlates well with increasing IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(1): 107–113.
28. Menzella F, Galeone C, Formisano D, Castagnetti C, Ruggiero P, Simonazzi, Zucchi L. Real-life Efficacy of Omalizumab After 9 Years of Follow-up Allergy Asthma Immunol Res. 2017 July; 9(4): 368-372.
29. Oba Y, Salzman GA. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(2): 265–269.
30. National Institute of Health and Clinical Excellence Omalizumab for severe persistent allergic asthma: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA133Guidance.pdf, 2007. Accessed February 25, 2012.