Η Ρανολαζίνη στη Θεραπεία των Ασθενών με Καρδιαγγειακή Νόσο και Σακχαρώδη Διαβήτη

Δημήτριος Γαρύφαλλος, Γεωργία Μοσχοβάκη

Εισαγωγή

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι χρονία νόσος. Η επίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2) είναι αυξημένη παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι μέχρι σήμερα πλέον των 330 εκατομμυρίων ατόμων πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη και αναμένεται αυτή η επίπτωση να αυξηθεί στα 552 εκατομμύρια το 2030. Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) συνοδεύεται ουσιωδώς με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα². Με βάση τα δεδομένα από το Centers for Disease Control Diabetes Surveillance System, έχει εκτιμηθεί ότι ~30% των ατόμων με ΣΔ ηλικίας 35 έως 64 ετών έχουν καρδιαγγειακή νόσο και αυτή η αναλογία είναι υψηλότερη στο 45% μεταξύ των ασθενών με ΣΔ ηλικίας 65 έως 74 ετών³. Σε ασθενείς με σταθερή και ασταθή στεφανιαία νόσο η παρουσία ΣΔ συνοδεύεται με πτωχές εκβάσεις των ασθενών^2,4.

Οι ασθενείς με ΣΔ έχουν 2-4 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου συγκριτικά με ασθενείς χωρίς ΣΔ. Ποσοστό περίπου 65% των θανάτων σε ασθενείς με ΣΔ, κυρίως τύπου 2, είναι αποτέλεσμα καρδιαγγειακής νόσου. Τελευταία έχουν επέλθει σημαντικές αλλαγές στην αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΔ και στεφανιαία νόσο. Διάφορες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο θεραπευόμενοι με β-αποκλειστές και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου έχουν σημαντικώς υψηλότερους δείκτες αναλογίας των νεωστί διαγνωσθέντων διαβητών επειδή αυτά τα φάρμακα έχουν προδιαβητικές επιδράσεις⁵.

Η ρανολαζίνη, ένα παράγωγο της πιπεραζίνης, είναι ένα καινοφανές, καλώς ανεκτό φάρμακο το οποίο εκλεκτικώς αναστέλλει τα επαναπολωτικά ρεύματα ιόντων νατρίου και θεωρείται ότι μειώνει τις ενδοκυτταρικές ιοντικές ανισορροπίες κατά την ισχαιμία. Αυτή η μείωση σε περίπτωση ενδοκυτταρικής υπερφορτώσεως με ασβέστιο αναμένεται ότι μπορεί να βελτιώσει την χαλάρωση του μυοκαρδίου και επομένως να μειώσει τη διαστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας^6,7. Η ρανολαζίνη επιτυγχάνει αυτές τις επιδράσεις χωρίς να επηρεάζει σημαντικώς την καρδιακή συχνότητα και αρτηριακή πίεση, ενώ έχει και επωφελείς μεταβολικές επιδράσεις. Η ρανολαζίνη σε ασθενείς με ΣΔ έχει βρεθεί ότι επιτυγχάνει περίπου την συνεχή ελάττωση της αιμοσφαιρίνης Α1C (HbA1c) κατά δοσο-εξαρτώμενο τρόπο με αυξημένη επίδραση σε ασθενείς που λαμβάνουν εξωγενώς ινσουλίνη⁶.

Η ρανολαζίνη, καινοφανής αντιστηθαγχικός παράγοντας, βελτιώνει την εκτέλεση ασκήσεως και ελαττώνει τη συχνότητα της στηθάγχης σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη⁷. Οι αντιστηθαγχικές επιδράσεις και οι προκαλούμενες ελαττώσεις του σακχάρου αίματος και το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων είναι παρόμοιο σε ασθενείς με ή χωρίς ΣΔ. Η ρανολαζίνη ελαττώνει τα συμπτώματα της σταθεράς καρδιαγγειακής νόσου ως μονοθεραπεία⁸ ή σε συνδυασμό με β-αποκλειστή ή αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου^9,10. Επιπλέον, όπως αναφέρθηκε, έχει βρεθεί ότι ελαττώνει τα επίπεδα της HbA1c σε ασθενείς με ΣΔΤ2 θεραπευομένους για στηθάγχη. Όθεν, η ρανολαζίνη μπορεί να είναι ιδιαιτέρως καλή συνοδός θεραπεία για καρδιαγγειακούς ασθενείς με ΣΔΤ2.

Ένδειξη της αντιστηθαγχικής αποτελεσματικότητας της ρανολαζίνης σε ασθενείς με σταθερά καρδιαγγειακή νόσο και ΣΔΤ2 παρέσχε η κατά υποομάδα ανάλυση δύο μεγάλων τυχαιοποιημένων, placebo-ελεγχόμενων μελετών⁹. Η μελέτη CARISA (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) ήταν διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, placebo-ελεγχόμενη μελέτη που συμπεριελάμβανε 823 ασθενείς με χρονία σταθερή στηθάγχη η οποία ήταν συμπτωματική παρά τη θεραπεία με κατοχυρωμένες δόσεις της ατενολόλης, αμλοδιπίνης ή διλτιαζέμης και οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν προκαθορισμένα για placebo ή ρανολαζίνη 750 ή 1000mg δύο φορές ημερησίως για 12 εβδομάδες⁹. Στην κύρια μελέτη, αμφότερες οι δόσεις της ρανολαζίνης σημαντικώς αύξησαν τη διάρκεια της ασκήσεως στα ενδιάμεσα και υψηλότερα επίπεδα του φαρμάκου, παρέτειναν το χρόνο για τη στηθάγχη και τα ηλεκτροκαρδιογραφικά σημεία της ισχαιμίας και ελάττωσαν τον μέσο εβδομαδιαίο αριθμό των στηθαγχικών παροξυσμών και καταναλώσεως νιτρογλυκερίνης⁹. Στη συνέχεια, τα ευρήματα της CARISA αναλύθηκαν προκειμένου να συγκριθούν οι επιδράσεις σε 189 ασθενείς με ΣΔ και 634 ασθενείς χωρίς ΣΔ¹¹. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι η ρανολαζίνη βελτίωσε τη διάρκεια της ασκήσεως, τον χρόνο για την εμφάνιση της στηθάγχης και για την 1mm κατάσπαση του ST διαστήματος σε αμφότερους τους ασθενείς, διαβητικούς και μη διαβητικούς. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ελάττωση των εβδομαδιαίων στηθαγχικών επεισοδίων και καταναλώσεως νιτρογλυκερίνης στις δύο υποομάδες, γεγονός που δεικνύει ότι η αντιστηθαγχική επίδραση της ρανολαζίνης ήταν συγκρίσιμος σε ασθενείς με ή χωρίς ΣΔ¹¹. Αυτά τα ευρήματα επικυρώθηκαν από τα αποτελέσματα της μελέτης MERLIN-TIMI36. Η MERLIN-TIMI36 μελέτη ήταν τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη η οποία συμπεριελάμβανε 6560 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που θεραπεύτηκαν με ρανολαζίνη 1000mg δύο φορές ημερησίως ή placebo εντός 48 ωρών από της εμφανίσεως των ισχαιμικών συμπτωμάτων και ευρίσκοντο υπό συνεχή παρακολούθηση για 348 ημέρες¹². Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η σύνθεση του καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή υποτροπή της ισχαιμίας. Πάντως, η ρανολαζίνη σημαντικώς ελάττωσε τη συχνότητα της υποτροπιαζούσης ισχαιμίας και επιδεινώσεως της στηθάγχης, όπως επίσης την ανάγκη για επιπρόσθετη αντιστηθαγχική θεραπεία¹². Επιπροσθέτως, η ρανολαζίνη ελάττωσε τη συχνότητα της στηθάγχης συγκριτικά με placebo.σύμφωνα με την κύρια μελέτη, η υποτροπιάζουσα ισχαιμία σημαντικώς ελαττώθηκε με τη ρανολαζίνη στη μεγάλη υπο-ομάδα των 2220 ασθενών με ΣΔ¹³. Τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα των αναλύσεων αυτών των υπο-ομάδων οδήγησαν ταχέως στην εκτέλεση αναδρομικής μελέτης προκειμένου να γίνει ειδική αξιολόγηση της αντιστηθαγχικής αποτελεσματικότητας της ρανολαζίνης σε ασθενείς με ΣΔΤ2. Η μελέτη αυτή υπό το όνομα TERISA (Type 2 Diabetes Evaluation Ranolazine in Subjects with Chronic Stable Angina) ήταν τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη κατά την οποία 949 ασθενείς με ΣΔΤ2, καρδιαγγειακή νόσο και σταθερή στηθάγχη θεραπευομένων με πλέον των δύο αντιστηθαγχικών φαρμάκων τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες για να λάβουν η μια ρανολαζίνη 1000mg ή placebo δύο φορές ημερησίως για 8 εβδομάδες. Το πρωτογενές καταληκτικό στην TERISA μελέτη ήταν ο μέσος εβδομαδιαίος αριθμός των στηθαγχικών επεισοδίων για πέραν τουλάχιστον των 6 εβδομάδων της μελέτης. Τα δευτερογενή καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβάνουν τη συχνότητα της υπογλωσσίου καταναλώσεως νιτρογλυκερίνης, αριθμού των ελευθέρων ημερών στηθάγχης και την αναλογία των ατόμων με ≥ 50% ελάττωση όσον αφορά τον μέσο αριθμό των στηθαγχικών επεισοδίων. Περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην TERISA μελέτη είχαν προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου και περίπου 50% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη επαναγγείωση. Το 93% των ασθενών θεραπεύοντο με υπογλυκαιμικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων 19% με ινσουλίνη. Στην TERISA μελέτη, η ρανολαζίνη σημαντικώς ελάττωσε την εβδομαδιαία συχνότητα της στηθάγχης, όπως επίσης την υπογλώσσια κατανάλωση νιτρογλυκερίνης. Επιπλέον, η αναλογία των ασθενών που επέτυχε ≥ 50% ελάττωση στον μέσο αριθμό των στηθαγχικών επεισοδίων ήταν μεγαλυτέρα στην ομάδα με ρανολαζίνη συγκριτικά με placebo. Η αναλογία των ελευθέρων ημερών στηθάγχης τουλάχιστον για 6 εβδομάδες της μελέτης ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες, ρανολαζίνη και placebo. Η υπο-ομάδες ανάλυση έδειξε ότι ο οριακός αριθμός των εβδομαδιαίων στηθαγχικών επεισοδίων, ο αριθμός των συνακολούθων αντιστηθαγχικών φαρμάκων, ηλικία, γένος ή προηγουμένη επαναγγείωση δεν επέδρασε στην αποτελεσματικότητα της ρανολαζίνης στην ελάττωση της συχνότητας της στηθάγχης¹⁴. Είναι ενδιαφέρον, να τονιστεί ότι η υπεροχή της ρανολαζίνης έναντι placebo στην ελάττωση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου που ήταν έντονη σε ασθενείς με υψηλότερα οριακά επίπεδα HbA1c.

Οι υποκείμενοι μηχανισμοί μέσω των οποίων είναι αυξημένη η αποτελεσματικότητα της ρανολαζίνης επί παρουσίας πτωχού γλυκαιμικού ελέγχου δεν είναι γνωστή⁶. Πάντως, τα μυοκαρδιακά κύτταρα εκτιθέμενα στην υπεργλυκαιμία ή απομονωθείσες καρδίες διαβητικών πειραματόζωων εμφανίζουν υψηλή φωσφορυλίωση της μετά του ασβεστίου/καλμοδουλίνης εξαρτωμένης πρωτεϊνικής κινάσης II. Αυτή η φωσφορυλιωμένη κινάση των διαύλων νατρίου, αυξάνει τα καθυστερημένα επαναπολωτικά ρεύματα νατρίου και προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων των ενδοκυτταρίων ιόντων νατρίου και ασβεστίου. Βασιζόμενη σε αυτή την υπόθεση τα επαναπολωτικά ιόντα νατρίου είναι αυξημένα στα καρδιακά μυοκύτταρα από αμφότερους τους ινσουλινοεπαρκείς και ινσουλινοανθεκτικούς μύες συγκριτικά με τον ισχυρό τύπο των μυοκυττάρων¹⁶. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να εξηγήσουν γιατί η ρανολαζίνη δύναται να επεξηγήσει την αναμενόμενη μεγαλυτέρα θεραπευτική αποτελεσματικότητα στο καρδιακό επίπεδο σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο^14,17.

Συμπέρασμα

Από τα αποτελέσματα των υπαρχουσών μελετών δύνανται να εξαχθούν ορισμένα συμπεράσματα όσον αφορά τη χρήση της ρανολαζίνης σε ασθενείς με στηθάγχη και σακχαρώδη διαβήτη.

• Η ρανολαζίνη ελαττώνει τη συχνότητα των στηθαγχικών επεισοδίων σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη συμπεριλαμβανομένων αυτών με ΣΔ.
• Η προσθήκη της ρανολαζίνης στην καθιερωμένη αντιστηθαγχική θεραπεία ελαττώνει τα επίπεδα της HbA1c σε ασθενείς με ή χωρίς ΣΔ με μεγαλύτερες επιδράσεις σε αυτούς θεραπευομένους με εξωγενή ινσουλίνη.
• Η αντιστηθαγχική δράση και η ελάττωση των επιπέδων του σακχάρου αίματος της ρανολαζίνης φαίνεται η μια της άλλης και παρατηρούνται χωρίς αιμοδυναμική επίδραση.
• Οι συνδυασμένες αντιισχαιμικές δράσεις οι οποίες προκαλούν ελάττωση των επιπέδων της HbA1c δεικνύουν ότι η ρανολαζίνη είναι ο παράγοντας που μπορεί να καταστεί ο προτιμητέος αντιστηθαγχικός παράγοντας για την αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΔ με σταθερά καρδιαγγειακή νόσο. Αυτή η θεραπευτική προσέγγιση μπορεί να είναι σχετική καθόσον ορισμένοι β-αποκλειστές συνοδεύονται με ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις, ιδιαιτέρως όσον αφορά το σάκχαρο και την αντίσταση στην ινσουλίνη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Zimmet P, Albertik G, Shaw J. IDF diabetes-atlas. Internet Nat 2011; 414: 782-787.
2. Mozaffarian D, Marfici R, Levantesi G, et al. Incidence of new-onset diabetes impaired fasting glucose in patients with recent myocardial infarction and the effect of clinical and lifestyle risk factors. Lancent 2007; 370: 667-675.
3. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2006 Update. Dallas, Tex: American Heart Association; 2006.
4. Donahoe SM, Stewart GC, Mclabe CH, et al. Diabetes and mortality following acute coronary syndromes. JAMA 2007; 298: 765-775.
5. Pepine CJ, Cooper-Dehoff RM. Cardiovascular therapies and risk for development of diabetes. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 509-512.
6. Κάκουρος Σ. Ρανολαζίνη, σακχαρώδης διαβήτης και αιμοσφαιρίνη A1c. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 2: 303-305.
7. Rayner-Hartley E, Sedlak T. Ranolazine: A contemporary review. J Am Heart Assoc 2016; DOI 10.1161/ JAHA 116.003196.
8. DeQuatri V, Skettinos, Chaitman BR, et al. Comparative antianginal efficacy and tolerability of Ranolazine in diabetic and non diabetic patients: Results of the MARISA trial. J Am Coll Cardiol 2001; 37: A 338.
9. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JD, et al. Effects on Ranolazine with atenolol, amlodipine or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic stable angina: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 309-316.
10. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, et al. Antianginal efficacy of Ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Cronic Angine) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 566-575.
11. Timmis AD, Chaitman BR, Cragar M. Effects of ranolazine on exercise tolerance an HDA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur Heart J 2006; 27: 42-48.
12. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowski-Prokopczuk, et al. Effects on Ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial JAMA 2007; 297: 1775-1783.
13. Morro DA, Scirica BM, Chaitman BR, et al. Evaluation of glucose metabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MELIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation 2009; 119: 203-2039.
14. Kosiborod M, Arnold SV, Spertus JA, et al. Evaluation of Ranolazine patients with type diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized Clinical Trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects with Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 2013; 61: 2038-2045.
15. Song Y, Shryock JC, Wu L, et al. Antagonis Ranolazine of the proarrhythmic effects of increasing late Ina in guinea pig ventricular myocytes. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44: 192-199.
16. Lu Z, Jiang YP, Wu L, et al. Increased persistent sodium current due to decreased P12K signaling contributes to QT prolongation in the diabetic heart Diabetes 2013; 62: 4257-4265.
17. Ambrosio G, Tamargo J, Grant PJ. Non-hemodynamic antianginal agents in the management of patients with stable coronary artery disease and diabetes: A review of the evidence. Diab Vass Dis Res 2016; 13: 98-112.