Η Καρδιακή Ανεπάρκεια στον ΣΔ: Η Επιπλοκή με το Ιδιαίτερο Ενδιαφέρον

Ανδρέας Μελιδώνης

Εισαγωγή – Επιδημιολογία

Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) είναι ίσως η πλέον ενδιαφέρουσα, δυναμένη να προληφθεί και δυναμένη να θεραπευθεί καρδιαγγειακή επιπλοκή του Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ) – Editorial Diabetes Care 2018.

Ο επιπολασμός της ΚΑ στους διαβητικούς ασθενείς είναι 10 έως 12% με ιδιαίτερα αυξητική τάση στις ηλικίες άνω των 65 ετών, όπου ο επιπολασμός της ΚΑ είναι 22%.

Οι ασθενείς με ΚΑ έχουν τετραπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 (30-38% στις διάφορες μελέτες) σε σχέση με τα άτομα χωρίς ΚΑ.

Η συνύπαρξη ΚΑ και ΣΔ2 είναι συχνή και έχει ισχυρό αντίκτυπο στην κλινική διαχείριση και πρόγνωση των ασθενών. Η κάθε μια από τις δύο καταστάσεις αυξάνει την επίπτωση και επιδεινώνει την πρόγνωση της άλλης, καθιστώντας την αλληλεπίδραση αυτή μια σύγχρονη ιατρική αλλά και κοινωνικό-οικονομική πρόκληση.

Οι ασθενείς με ΣΔ2 έχουν 75% υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου  ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνους χωρίς ΣΔ2. Επιπλέον, ο κίνδυνος ανάπτυξης ΚΑ είναι 2,5 φορές μεγαλύτερος για ασθενείς με ΣΔ2 και 1,7 φορές για ασθενείς με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη ή αντίσταση στην ινσουλίνη σε σύγκριση με φυσιολογικά (μη διαβητικά) άτομα, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με ΣΔ2 ηλικίας άνω των 65 ετών, η συνύπαρξη ΚΑ παρουσιάζει 10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο θνησιμότητας.

Εντυπωσιακά δεδομένα από την Αμερική (ομάδα Bertoni) δείχνουν ότι διαβητικοί ασθενείς με ΚΑ ηλικίας άνω των 65 ετών σε 5 έτη παρακολούθησης παρουσιάζουν επιβίωση μόλις 12,5%.! Οι παράγοντες που συσχετίζονται σημαντικά με την αυξημένη επίπτωση της ΚΑ στους ασθενείς με ΣΔ είναι, σύμφωνα με τα δεδομένα μετα-ανάλυσης  21 μελετών, η ηλικία (26% αύξηση κινδύνου για ΚΑ ανά 5ετία ηλικίας), η γλυκαιμική ρύθμιση (13% αύξηση κινδύνου για κάθε 1% αύξηση της A1C), η παχυσαρκία (5% αύξηση κινδύνου για κάθε μονάδα αύξησης του ΒΜΙ), η παρουσία στεφανιαίας νόσου (77%  αύξηση του κινδύνου), η παρουσία υπέρτασης (63% αύξηση του κινδύνου), περιφερικής αγγειοπάθειας (90% αύξηση κινδύνου), ΑΕΕ (77% αύξηση κινδύνου και λευκωματινουρίας (115% αύξηση κινδύνου). Φλεγμονώδεις δείκτες (όπως η hsCRP και ο s-ST-2) επίσης αποτελούν ισχυρούς προγνωστικούς δείκτες για την εμφάνιση διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας (DDAK) και επόμενα καρδιακής ανεπάρκειας.

Παθοφυσιολογία

Πολυεπίπεδη η καρδιακή βλάβη στον ΣΔ: Στεφανιαία νόσος σε επίπεδο επικαρδιακών αγγείων ,διαταραχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος, υπέρταση, μικροαγγειοπάθεια και διαβητική μυοκαρδιοπάθεια σε επίπεδο μυοκαρδίου. Η καρδιακή ανεπάρκεια επομένως επί ΣΔ προκύπτει ως αποτέλεσμα ισχαιμικής μυοκαρδιοπάθειας, ή υπερτασικής μυοκαρδιοπάθειας ή και ως αποτέλεσμα διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας (ΔΜ).

Η ΔΜ είναι η δυσλειτουργία του μυοκαρδίου ως αποτέλεσμα της τοξικής μεταβολικής επίδρασης της υπεργλυκαιμίας και της ινσουλινοαντίσταση που προσβάλλει πολλαπλά ενδοκυττάρια μυοκαρδιακά “μονοπάτια” με αποτέλεσμα μυοκαρδιακή διαστολική και συστολική δυσλειτουργία, βλάβη, απόπτωση των μυοκαρδιακών κυττάρων.

Η επηρεασμένη ενδομυοκαρδιακή ινσουλινική σηματοδότηση (επίδραση υπεργλυκαιμίας, αλδοστερόνης, αγγειοτενσίνης II, FFA, όλα αυξημένα επί ΣΔ) δια μέσου του “μονοπατιού” P13K/AKΤ λόγω δραστηριοποιήσεως του mTOR και φωσφορυλιώσεως του υποστρώματος IRS- 1,2, έχει ως αποτέλεσμα ↓ΝΟ, ↑ ενδοκυττάριου Ca, ευόδωση δημιουργίας ενδοκυττάριων ελευθέρων ριζών Ο₂ (ROS), φλεγμονής και απόπτωσης. Έτσι προκύπτει καρδιακή ακαμψία (stifness) και διαστολική δυσλειτουργία επί υπεργλυκαιμίας ενώ στην δημιουργία μυοκαρδιοπάθειας συμβάλλουν και τα αυξημένα FFA και η προκύπτουσα λιποτοξικότητα, η αυξημένη έκφραση και δράση του άξονα ρενίνης, αγγειοτενσίνης, αλδοστερόνης που εκτός των άλλων οδηγεί σε ίνωση του μυοκαρδίου και η μικροαγγειακή δυσλειτουργία του διαβήτη. Φαίνεται ότι στην ΔΜ της ΚΑ με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF) κυριαρχεί η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (λόγω ROS και ↓NO), και η ίνωση του μυοκαρδίου (λόγω υπεργλυκαιμίας και λιποτοξικότητας). Στην ΔΜ της ΚΑ με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) κυριαρχεί η υποξία και απόπτωση των μυοκαρδιακών κυττάρων (λόγω ROS, AGEs και μικροαγγειοπάθειας) και η μεγάλη μυοκαρδιακή ίνωση.

Θεραπεία Ασθενών με ΚΑ και ΣΔ

Μετα-ανάλυση μελετών δεν έδειξε ότι η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση, συγκριτικά με τη συμβατική, μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας (HR=1,00).

Προοπτική μελέτη παρατήρησης επίσης μεγάλου αριθμού ασθενών με ΣΔ και ΚΑ έδειξε ότι ο χαμηλότερος κίνδυνος θνησιμότητας υπήρξε στους ασθενείς με επίπεδα A1C 7 έως 8%. Οι οδηγίες ADA-ΕASD 2020 ως εκ τούτου συστήνουν ως στόχο γλυκαιμικής ρύθμισης στους ασθενείς με ΣΔ και ΚΑ επίπεδα A1C <8%.

Αναφορικά με την εκτός αντιδιαβητικών αγωγών θεραπεία του ασθενούς με ΣΔ και ΚΑ επισημαίνονται τα κάτωθι:

Η θεραπεία της HFrEF έχει καθιερωθεί από τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες το 30% περίπου των ασθενών είχε και ΣΔ2. Τα ευεργετικά αποτελέσματα των νευρο-ορμονικών αναστολέων στην HFrEF ήταν παρόμοια στους ασθενείς με και χωρίς ΣΔ2. Κατά συνέπεια, η διαχείριση των ασθενών με ΚΑ και ΣΔ2 είναι η ίδια με αυτή των ασθενών με ΚΑ χωρίς διαβήτη, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες για την ΚΑ.

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEIs) και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (angiotensin receptor blockers, ARBs) έχουν παρόμοια αποτελέσματα σε ασθενείς με HFrEF με ή χωρίς ΣΔ2.

Οι β-αποκλειστές είναι αποτελεσματικοί στη μείωση της ολικής θνητότητας και των  νοσηλειών για ΚΑ σε ασθενείς με HFrEF και διαβήτη. Το όφελος στην θνησιμότητα της σπιρονολακτόνης στην μελέτη RALES και της επλερενόνης στην μελέτη EMPHASIS-HF ήταν παρόμοιο σε ασθενείς με ή χωρίς διαβήτη.

Στην μελέτη PARADIGM-HF , η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν ανώτερη από την εναλαπρίλη σε ασθενείς με HFrEF ανεξάρτητα της παρουσίας διαβήτη. Σε μια δευτερογενή ανάλυση της μελέτης, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συσχετίζεται με μεγαλύτερη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και με χαμηλότερο ποσοστό έναρξης ινσουλίνης ή άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων συγκριτικά με την εναλαπρίλη.

Αντιδιαβητικές Αγωγές στους Ασθενείς με ΣΔ και ΚΑ

Η μετφορμίνη είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για το γλυκαιμικό έλεγχο στους ασθενείς με ΣΔ2, συμπεριλαμβανομένων και αυτών με συνυπάρχουσα ΚΑ. Αναδρομικές μελέτες και μελέτες κοχόρτης κατέδειξαν μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και της θνητότητας στους ασθενείς με ΚΑ, χωρίς όμως αυτό να έχει αποδειχθεί από μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες.

Οι θειαζολιδινεδιόνες έχουν κατηγορηθεί για αύξηση του κινδύνου για ΚΑ. Συγκεκριμένα, η ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη, στις μελέτες RECORD και PROactive, αντίστοιχα, κατέδειξαν περισσότερα συμβάματα ΚΑ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και για το λόγο αυτό αντενδείκνυνται στη θεραπεία της ΚΑ.

Από την κατηγορία των αναστολέων της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 ή γλιπτίνες, που γενικά φαίνεται να έχουν ουδέτερα αποτελέσματα στο καρδιαγγειακό σύστημα, η σαξαγλιπτίνη σχετίστηκε με σημαντική αύξηση του κινδύνου για νοσηλεία ΚΑ στη μελέτη SAVOR-TIMI 53 και για το λόγο αυτό αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό ΚΑ.

Για την κατηγορία των αγωνιστών GLP-1 σημειώνεται η αριθμητική μείωση των συμβαμάτων νοσηλείας για ΚΑ με την λιραγλουτίδη στη μελέτη LEADER, η ουδέτερη επίσης δράση όλων των άλλων GLP-1 RA στις αντίστοιχες CVOT μελέτες τους και η οριακή σημαντική θετική συσχέτιση μείωσης του κινδύνου νοσηλείας για ΚΑ με τους αγωνιστές GLP-1 στην πρόσφατη μετα-ανάλυση όλων των CVOT (7) των GLP-1RA (Hazard ratio 0.91(0.83-0.99)).

Για την κατηγορία των SGLT-2 αναστολέων τα προκύπτοντα δεδομένα από τις CVOT μελέτες τους είναι εξαιρετικά. Όλοι οι αναστολείς (έμπα,κανα,νταπαγλιφοζίνη) στις αντίστοιχες μελέτες τους (EMPAREG,CANVAS,DECLARE) έδειξαν ότι η χορήγησή τους σχετίζεται με σημαντική μείωση του κινδύνου νοσηλείας για ΚΑ (στην αντίστοιχη μετα-ανάλυση όλων των μελετών προκύπτει 24% μείωση του κίνδυνου νοσηλείας για ΚΑ). Το ενδιαφέρον είναι ότι ίδια περίπου σημαντική μείωση υπήρξε για τους ασθενείς με ιστορικό ΚΑ, αλλά και για τους ασθενείς αγενούς πρόληψης (χωρίς ιστορικό ΚΑ) .

Πρόσφατη μελέτη (DAPA-HF) σε ασθενείς με γνωστή ΚΑ (HFrEF) έδειξε ότι η χορήγηση νταπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο νοσηλείας για ΚΑ και τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου. Η σημαντική αυτή μείωση του πρωτογενούς τελικού σημείου ήταν ίδια και στους διαβητικούς αλλά και στους μη διαβητικούς ασθενείς με ΚΑ. Είναι έτσι προφανές ότι η δράση των SGLT-2 αναστολέων είναι δράση class-effect για τη μείωση του κινδύνου νοσηλείας για ΚΑ. Πολλές οι ερμηνείες που έχουν προταθεί ή και τεκμηριωθεί για αυτήν τη δράση: Η νατριούρηση και η μείωση του προφορτίου, η μείωση του διαμέσου οιδήματος, η μείωση διέγερσης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, η μείωση του μεταφορτίου, η ενεργειακή βελτίωση του μυοκαρδιακού κυττάρου, η βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και της καρδιονεφρικής φυσιολογίας, η αναστολή του ανταλλάκτη Νa/H με προκύπτοντα οφέλη στην καρδιονεφρική λειτουργία, κλπ.

Βάσει όλων αυτών των προαναφερθέντων δεδομένων οι μεγάλες επιστημονικές εταιρίες (ADA-EASD), αλλά και η ΕΔΕ συστήνουν αντιδιαβητική αγωγή επιλογής σε διαβητικούς ασθενείς με ΚΑ τους αναστολείς SGCT-2.

Συμπερασματικά

Ιδιαίτερα αυξημένος ο κίνδυνος ΔΜ και ΚΑ στον ΣΔ. Πτωχή η πρόγνωση των διαβητικών ασθενών με ΚΑ με έως και 10 φορές αυξημένο τον κίνδυνο θνησιμότητας.

Η επίδραση του ΣΔ στην ανάπτυξη ΚΑ διαμεσολαβείται κυρίως με την επίδραση της γλυκο και λιποτοξικότητας ,της ινσουλινοαντίστασης, της νευροπάθειας του ΑΝΣ, της στεφανιαίας αγγειοπάθειας και της μικροαγγειοπάθειας.

Ισχυρά τα δεδομένα για βελτίωση του κινδύνου ΚΑ με την επιλογή αντιδιαβητικών αγωγών (κυρίως αναστολείς SGLT-2) ανεξάρτητα γλυκαιμικής ρύθμισης.

Η συνεργασία καρδιολόγων-διαβητολόγων στο θέμα της ΚΑ αποτελεί εγγύηση της θεραπευτικής επιτυχίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Testani J, Inzucchi S, Voors A, Treating Heart Failure With Antihyperglycemic Medication. Circulation.2019;139:2383-2385.
2. Davies MJ, D’ Alessio DA, Fradkin J, et al, Management of hyperglycemia in type 2 diabetes , 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41:2669-2701.
3. Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O , et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes melitus[published online ahead of print March 16,2019]. Circulation.
4. McHugh K, BA, Devore A,MD,MHS, Wu J, et al. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Diabetes. JACC.2019;73:602-611.
5. Parikh KS, Sharma K, Fiuzat M, et al. Heart failure with preserved ejection fraction expert panel report :current controversies and implications for clinical trials. J Am Coll Cardiol HF 2018; 6:619-32.
6. Rowley WR, Bezold C, Arikan Y, Byrne E, Krohe S. Diabetes 2030: insights from yesterday, today, and future trends. Popul Health Manag 2017;20:6-12.
7. Butler J, Hamo CE, Filippatos G, et al. The potential role and rationale for treatment of heart failure with sodium- glucose co-transporter 2 inhibitors. Eur J Heart Fail 2017;19:1390-400.
8. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347-57.
9. Zinman B, Wanner C, Lanchin JM, et al. Empagliflozin , cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
10. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57.
11. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393:31-9.