Home » Φεβουξοστάτη, Υπερουριχαιμία και Νεφρική Νόσος
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Φεβουξοστάτη, Υπερουριχαιμία και Νεφρική Νόσος

PDF Button

,

Περίληψη

Η υπερουριχαιμία είναι μία συχνή κατάσταση με υψηλή επίπτωση παγκοσμίως. Η υπερουριχαιμία έχει βρεθεί ότι θετικά συνδέεται με την ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου, καρδιαγγειακών συμβαμάτων και είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για χρόνια νεφρική νόσο. Οι παράγοντες πρώτης εκλογής για την ελάττωση του ουρικού οξέος είναι η αλλοπουρινόλη και η φεβουξοστάτη. Η αλλοπουρινόλη έχει ορισμένες σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις. Η φεβουξοστάτη έχει υψηλότερη αποτελεσματικότητα έναντι της αλλοπουρινόλης μεταξύ των υπερουριχαιμικών ασθενών με ή χωρίς ουρική αρθρίτιδα. Η φεβουξοστάτη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσεως σε αυτούς τους ασθενείς. Η φεβουξοστάτη έχει νεφροπροστατευτική επίδραση στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Πέραν της ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην επιβράδυνση της επιδεινώσεως των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο.

Febuxostat, Hyperuricemia and Chronic Kidney Disease

Roulia E, Pathologist, Deputy Director, B’ Department, General Hospital “Thriassio”, Elefsina

Kataxaki E., Rheumatologist, Director of Rheumatology & Osteoporosis Office, General Hospital “Thriassio”, Elefsina

Abstract

Hyperuricemia is a common condition with a high incidence worldwide. Hyperuricemia has been found to be positively associated with the development of metabolic syndrome, cardiovascular events and is an independent risk factor for chronic kidney disease. The first-line urate-lowering agents of uric acid are allopurinol and febuxostat. Allopurinol has some serious side effects. Febuxostat has higher efficacy against allopurinol among hyperuricemic patients with or without gout. Febuxostat has shown to be safe in patients with moderate to severe renal impairment and dose adjustment is not required in these patients. Febuxostat has a reno-protective effect in patients with chronic renal disease. Febuxostat, in addition to its urate-lowering effect, may be used in slowing the deterioration of patients with chronic kidney disease.

Εισαγωγή

Η υπερουριχαιμία συνήθως ορίζεται ως η αύξηση της συγκεντρώσεως του ουρικού οξέος του όρου μεγαλύτερη από 6,8 έως 7,0mg/dL.1 H υπερουριχαιμία έχει υψηλή επίπτωση παγκοσμίως και περίπου 20% του πληθυσμού στις ΗΠΑ έχουν αυτή την κατάσταση.2 Η υπερουριχαιμία προκαλείται από την διαταραχή του ισοζυγίου μεταξύ της παραγωγής και απεκκρίσεως του ουρικού οξέος.3 Η υπερουριχαιμία έχει βρεθεί ότι έχει θετική συσχέτιση με την ανάπτυξη του μεταβολικού συνδρόμου4 και συνδυάζεται με καρδιαγγειακές νόσους, όπως υπέρταση και μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα.5 Η υπερουριχαιμία προκαλεί αγγειοσυστολή μέσω ενεργοποιήσεως του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξάνει την διάμεση φλεγμονή και ίνωση.6 Οι συγκεντρώσεις του ουρικού οξέος του ορού έχουν γραμμική συσχέτιση με την νεφρική λειτουργία: μία αύξηση κατά 1mg/dL του ουρικού αυξάνει τον κίνδυνο κατά 14%.7 Επιπλέον, άτομα με υπερουριχαιμία (>9mg/dL)) έχουν 3 φορές υψηλότερο κίνδυνο για χρόνια νεφρική νόσο.8

Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία ορίζεται ως η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος του όρου επί απουσίας σημείων και συμπτωμάτων της νόσου λόγω εναποθέσεως μονονατρίουχων ουρικών κρυστάλλων. Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία συχνά συνοδεύεται με άλλες διαταραχές, όπως υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο και σακχαρώδη διαβήτη ανθεκτικό στην ινσουλίνη.9 Οι περισσότεροι ασθενείς με ασυμπτωματική υπερουριχαιμία ουδέποτε αναπτύσσουν ουρική αρθρίτιδα ή λίθους. Κατά τα τελευταία έτη υπάρχουν αλληλοσυγκρουόμενες απόψεις κατά πόσον θα πρέπει ή όχι να θεραπεύεται η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία για την πρόληψη της ουρικής αρθρίτιδας, καρδιαγγειακής νόσου και νεφρικής ανεπάρκειας. Και ειδικότερα, στις ΗΠΑ και Ευρώπη αυτή η προσέγγιση δεν συνιστάται, επειδή η ακατάλληλη χορήγηση της θεραπείας για την ασυμπτωματική υπερουριχαιμία έχει αναφερθεί ότι συνοδεύεται με αξιοσημείωτους κινδύνους σοβαρών συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (δέρμα, κλπ.), ενώ στην Ιαπωνία οι οδηγίες συνιστούν την εφαρμογή της ανάλογου θεραπείας.9 Υπάρχουν, όμως, ορισμένοι ασθενείς οι οποίοι θα πρέπει να θεραπεύονται επειδή έχουν υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος όρου ή είναι σε κίνδυνο για επιπλοκές, όπως αυτοί με ατομικό ή οικογενές ιστορικό ουρικής αρθρίτιδας, ουρολιθιάσεως η νεφροπάθειας από ουρικό οξύ, ασθενείς που αρχίζουν χημειοθεραπεία καρκίνου ή ακτινοθεραπεία.9,10

Το ουρικό οξύ είναι ο τελικός μεταβολίτης της πουρίνης. Οι νεφροί διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην απέκκριση του ουρικού οξέος μέσω συμπλόκου εξεργασίας συμπεριλαμβάνουσα τη διήθηση, επαναπορρόφηση και σωληναριακή απέκκριση.11 Γενικά, η ελαττωμένη νεφρική λειτουργία προκαλεί την υπερουριχαιμία οφειλόμενη στην ελαττωμένη απέκκριση του ουρικού οξέος.

Σχέση Υπερουριχαιμίας και Χρόνιας Νεφρικής Νόσου

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι ένα από τα κύρια προβλήματα Δημόσιας υγείας καθόσον τουλάχιστον ένα στα δέκα άτομα έχουν κάποιο βαθμό διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, συμβάλλουσα στις ανεπιθύμητες κλινικές και οικονομικές εκβάσεις.12 Ενώ η προσοχή έχει παραδοσιακά εστιαστεί στην διαπίστωση και θεραπεία των συνήθων παραγόντων κινδύνου της ΧΝΝ, όπως υπέρταση, διαβήτης και κάπνισμα, υπάρχει ένα αυξημένο ενδιαφέρον από την επιστημονική κοινότητα στο ρόλο καινοφανών παραγόντων κινδύνου, όπως είναι το ουρικό οξύ και ουρική αρθρίτις, οι οποίοι μπορεί ανεξαρτήτως να συμβάλλουν στην εξέλιξη και σε υψηλές συχνότητες τελικού σταδίου της νεφρικής νόσου (ESKD).13 Υπάρχουν ενδείξεις σύμφωνα με τις οποίες η εμφάνιση της ουρικής αρθρίτιδας και υπερουριχαιμίας είναι υψηλή στον γενικό πληθυσμό και αυξάνεται με την εξέλιξη της ΧΝΝ.14 Είναι δε σημαντικό ότι μεγάλη αναλογία αυτών των ασθενών εξακολουθούν να υποθεραπεύονται και συνεχίζουν να έχουν μία ελεγχόμενη ουρική αρθρίτιδα.15

Η ουρική αρθρίτις εμφανίζεται σταθερά αυξημένη παγκοσμίως και είναι τώρα ο πλέον συχνός τύπος της φλεγμονώδους αρθροπάθειας. Στις ΗΠΑ μόνον, η επίπτωση της νόσου διπλασιάστηκε μεταξύ της δεκαετίας 1960 και δεκαετίας του 199016, εκτιμάται δε ότι στις ΗΠΑ πάσχουν 3,9% των ενηλίκων (8,3 εκατομμύρια ενήλικες). Η υπερουριχαιμία είναι επίσης συχνή με επίπτωση 6-8% σε υγιείς ενήλικες και 1 στους 3 ενήλικες που έχουν μη ελεγχόμενη υπέρταση και διάφορους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου.16 Συνακολούθως, η επίπτωση της ΧΝΝ έχει αυξηθεί και εκτιμάται στο 14% των ενηλίκων στις ΗΠΑ και 8-16% παγκοσμίως.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν επίσης δείξει την ισχυρή ανεξάρτητη παραδοχή συσχετίσεως μεταξύ της υπερουριχαιμίας και επιπτώσεων ή εξελίξεων με αυξημένους κινδύνους για ΧΝΝ και νεφρική ανεπάρκεια.19 Είναι εύλογο ότι η ουρική αρθρική αρθρίτις μπορεί έτι περαιτέρω να αυξήσει τον κίνδυνο της ΧΝΝ συγκριτικά με την υπερουριχαιμία μόνον, πιθανώς λόγω μεσολαβήσεως υψηλότερου φορτίου ουρικού οξέος, μακρότερων περιόδων εκθέσεως, επαναλαμβανόμενων κύκλων συστηματικής φλεγμονής από εξάρσεις της ουρικής αρθρίτιδας και μεγαλύτερης εκθέσεως στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.20 Σε μία μεγάλη μελέτη που περιελάμβανε 177.570 ασθενείς στις ΗΠΑ (US Renal Data System) που παρακολουθήθηκαν για 25 έτη, βρέθηκε ότι για τα άτομα με υψηλές τιμές ουρικού οξέος όρου αυτό αποτελούσε τον τρίτο παράγοντα κινδύνου για ΧΝΝ μετά την λευκωματουρία και τη σοβαρά παχυσαρκία.21 Εν τω μεταξύ, η αιτιώδης συνάφεια δεν μπορεί να κατοχυρωθεί αποκλειστικά μόνον από παρατηρητικές μελέτες, ειδικότερα επειδή η χρονική συσχέτιση μεταξύ της εμφανίσεως της ΧΝΝ και υπερουριχαιμίας είναι άγνωστη. Αναλόγως, τα επίπεδα του ουρικού οξέος δεν ανευρίσκονται πάντοτε ως ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της ΧΝΝ, ειδικότερα όταν λαμβάνεται υπόψιν η οριακή νεφρική βλάβη.14 Σε μία πρόσφατη αναδρομική κοχόρτη μελέτη, ο Stark και συνεργάτες22 ανέλυσαν τα δεδομένα για 68.897 ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και 554.964 ασθενείς χωρίς ουρική αρθρίτιδα. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών και είχαν κλινικά δεδομένα τουλάχιστον 12 μηνών προ της μελέτης. Από την μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς εάν είχαν ιστορικό προκεχωρημένης ΧΝΝ (οριζόμενοι ως αυτοί με αιμοδιάλυση, λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, σταδίων 5ΧΝ ή eGFR <15ml/λεπτό, ασθενείς με νεανική ουρική αρθρίτιδα, καρκίνο, HIV, σύνδρομο Lesch-Nyhan ή οικογενή μεσογειακό πυρετό). Βρέθηκε ότι η προκεχωρημένη ΧΝΝ ήταν υψηλότερη για τους ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα έναντι αυτών χωρίς αρθρίτιδα. Οι συγγραφείς συνεπέραναν ότι η ουρική αρθρίτις είναι ανεξάρτητος παράγοντας συνοδευόμενος με τον κίνδυνο προκεχωρημένης ΧΝΝ. Ο κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος για την έκβαση της ESCD αλλά ήταν ευρύτερος προς τις άλλες μετρήσεις υποκαταστάσεως της ΧΝΝ εξελίξεως. Αυτή η σχέση δεν επεξηγείται από το επικρατούν φορτίο των παθολογικών καταστάσεων, παραγόντων τρόπου ζωής, χρήση NSAIDs ή διαφορές στους κοινωνικοοικονομικούς παράγοντες μετρηθέντων κατά την έναρξη. Τα συνολικά χαρακτηριστικά προσθέτουν στην συσσωρευμένη ένδειξη ότι η ουρική αρθρίτις είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της νεφρικής νόσου, αν και χρειάζεται περαιτέρω μελέτη για τον καθορισμό κατά πόσον ο έλεγχος της ουρικής αρθρίτιδας μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο της ΧΝΝ εξελίξεως.

Παθοφυσιολογική Σχέση Μεταξύ Ουρικού Οξέος και Χρόνιας Νεφρικής Νόσου

Το ουρικό οξύ διηθείται γρήγορα από το νεφρικό σπείραμα και στη συνέχεια επαναπορροφάται από τα κύτταρα των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων του νεφρού και η φυσιολογική κλασματική κάθαρση του ουρικού οξέος είναι περίπου 10%. Η επαναπορρόφηση του ουρικού οξέος από τους νεφρούς μπορεί να συμβάλει στην εμφάνιση υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος του όρου στους ανθρώπους. Επιπρόσθετα, η μετάλλαξη της ουρικάσης προλαμβάνει την περαιτέρω αποικοδόμηση του ουρικού οξέος στους ανθρώπους. Ο μεταφορέας του ουρικού οξέος στον άνθρωπο, π.χ. URAT1, διευκολύνει την επαναπορρόφηση του ουρικού οξέος στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο.28

Το ουρικό οξύ έχει βρεθεί ότι ενεργοποιεί την κυτταροπλασματική φωσφολιπάση Α2 και τον φλεγμονώδη μεταγραφικό πυρηνικό παράγοντα – κΒ (ΝF-κΒ), προκαλώντας την αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου in vitro. Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος του όρου συμπεριλαμβάνουν την παραγωγή συστηματικής κυτταροκίνης, π.χ. παράγοντας νεκρώσεως του όγκου-α και την τοπική έκφραση των χημειοκινών, π.χ. μόνο κυτταρική χημειοτακτική πρωτεΐνη1 στο νεφρό και κυκλοοξυγενάση 2 (COX2) στα αιμοφόρα αγγεία. Η απόσυρση της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος βρέθηκε ότι προκαλεί την αύξηση του ουρικού μετατροποιητικού αυξητικού παράγοντα-β1 στην ομάδα των υπερουριχαιμικών ασθενών με ΧΝΝ.23 Υποθετικοί μηχανισμοί μέσω των οποίων αυξάνονται τα επίπεδα του ουρικού οξέος μπορεί να συμβάλλουν στην εμφάνιση της ΧΝΝ και στην εξέλιξή της.
Η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος μπορεί να προκαλέσει οξειδωτικό στρεςς και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την ανάπτυξη αμφοτέρων συστηματικής και σπειραματικής υπερτάσεως σε συνδυασμό με την αυξημένη νεφρική αγγειακή αντίσταση και ελαττωμένη νεφρική αιματική ροή. Η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο είναι οι πλέον συχνοί παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ και συνδέονται στενά με την υπερουριχαιμία, πιθανώς ως συνέπεια αντιστάσεως στην ινσουλίνη και των επιδράσεων της ινσουλίνης στην ελάττωση της απεκκρίσεως του ουρικού οξέος στα ούρα. Επίσης, η υπέρταση συνήθως συνοδεύεται με νεφρική αγγειοσύσπαση, η οποία επίσης προκαλεί κατακράτηση του ουρικού οξέος. Το χαμηλό επίπεδο δηλητηριάσεως με μόλυβδο και κάδμιο μπορεί επίσης να αυξήσουν τα επίπεδα του ουρικού οξέος του όρου δια του αποκλεισμού της νεφρικής απεκκρίσεως του ουρικού οξέος.23 Ο Wang και συνεργάτες24 προέβησαν σε μία μετα-ανάλυση βασισμένη σε 11 άρθρα με συνολικά 753 άτομα και ανέφεραν ότι η ελάττωση του ουρικού οξέος συνοδεύεται με σημαντική ελάττωση της κρεατινίνης του όρου και αύξηση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR).

Σε μία μελέτη, το ουρικό οξύ του όρου αυξήθηκε στο 58% μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αντιυπερτασική θεραπεία, ιδιαιτέρως σε αυτούς που έλαβαν διουρητικά.25 Υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος είναι συχνά σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Η αυξημένη αρτηριακή πίεση έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με την ανάπτυξη της αρχικής υπερτάσεως ευαισθήτου στο νάτριο η οποία ήταν αναστρέψιμη με την αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων του ουρικού οξέος. Το ουρικό οξύ του όρου επιδρά επί ορισμένων προταθέντων μηχανισμών της οξείας νεφρικής βλάβης, όπως η νεφρική αγγειοσύσπαση. Η διαταραχή της αυτορυθμίσεως έχει προφλεγμονώδεις και αντιαγγειογενετικές ιδιότητες και διαδραματίζει ρόλο-κλειδί σε αμφότερες τις συγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές απαντήσεις.14 Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος του όρου ελαττώνουν την νεφρική αιματική ροή και GFR. Είναι γνωστό ότι η αγγειακή και ενδοθηλιακή λειτουργία έχουν κύριο ρόλο στην ανάπτυξη ΧΝΝ. Επιπλέον, το αυξημένο επίπεδο του ουρικού οξέος του όρου ισχυρά συσχετίζεται με την ενδοθηλιακή λειτουργία. 26,27

Παρεμβατικές Μελέτες Στην Υπερουριχαιμία και Χρόνια Νεφρική Νόσο

Λαμβάνοντες υπόψιν την παθογενική σχέση μεταξύ ΧΝΝ και υπερουριχαιμίας, οι ερευνητές έχουν εκτιμήσει κατά πόσον η ελάττωση των επιπέδων του ουρικού οξέος του όρου μπορεί να ελαττώσει την εξέλιξη της ΧΝΝ. Αποτελέσματα από μία μετα-ανάλυση έδειξαν ότι η θεραπευτική ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου μπορεί να έχει αποτελεσματικότητα στην επιβράδυνση της εξελίξεως της ΧΝΝ.28 Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος του όρου με βάση τα αποτελέσματα κοχόρτη μελετών σε Αφροαμερικανούς από την Jackson Heart Study έδειξαν ότι συνοδεύονται σημαντικά με ταχεία ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας και συνεπακόλουθη ΧΝΝ.29,30

Η ελάττωση του ουρικού οξέος με φαρμακολογικές και μη φαρμακολογικές μεθόδους έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με βελτίωση των νευρολογικών εκβάσεών αναφορικά με την βελτίωση του GFR και της αρτηριακής πιέσεως.

Στις σύγχρονες πρακτικές οδηγίες, η πληροφορία αναφορικώς με το κατά πόσον, πότε, πώς και ποια είναι τα ιδεώδη επίπεδα του ουρικού οξέος του όρου μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ δεν είναι πλήρως καθορισμένα παρά την ύπαρξη αυξημένης ενδείξεως υποδεικνύουσα τον πιθανό παθογενετικό ρόλο του ουρικού οξέος του όρου στην εξέλιξη της ΧΝΝ.3,4,6,9,15 Στη θεραπεία της υπερουριχαιμίας το πρώτο χρησιμοποιηθέν φάρμακο ήταν η αλλοπουρινόλη, η οποία μεταβολίζεται από την οξειδάση της ξανθίνης σε οξυπουρινόλη και αμφότερα τα υποστρώματα δρούν διά αναστολής της οξειδάσης τις ξανθίνης. Δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις έχουν σημειώσει τα οριακά νεφροπροστατευτικά οφέλη των παραγόντων ελαττώσεως του ουρικού οξέος μεταξύ ασθενών με ΧΝΝ, αν και, οι περισσότερες καταγραφείσες μελέτες έχουν συγκρίνει την αλλοπουρινόλη με placebo ή χωρίς θεραπεία και δεν έχουν αξιολογήσει τις δυνατότητες από μακράς διαρκείας προοπτικές.31,32 Οι άμεσες συγκρίσεις της αλλοπουρινόλη με άλλα φάρμακα που ελαττώνουν το ουρικό οξύ σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι σπανίες.33 Αν και η αλλοπουρινόλη είναι το πλέον ευρέως χρησιμοποιηθέν φάρμακο ελαττώσεως του ουρικού οξέος, οι κλινικοί παραμένουν διστακτικοί αναφορικά με την πιθανότητα θανατηφόρων, συστηματικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, ιδιαιτέρως στην θεραπεία της υπερουριχαιμίας στην ΧΝΝ και σε ηλικιωμένους ασθενείς.34 Αυτό έχει ως συνέπεια τη χορήγηση ελαττωμένης δόσεως αλλοπουρινόλης και όθεν τον αναποτελεσματικό έλεγχο της υπερουριχαιμίας.31-34

Η φεβουξοστάτη είναι ένα καινοφανές φάρμακο, είναι μη πουρίνη και δρα δι’ αναστολής της ξανθοξειδάσης της ξανθίνης. Η φεβουξοστάτη είναι πλέον εκλεκτικός αναστολέας της ξανθοξειδάσης της ξανθίνης και μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος και απεκκρίνεται πρωταρχικά στα κόπρανα και στα ούρα. Εξάλλου, δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική διαταραχή ή ακόμη σε ασθενείς με προκεχωρημένη ΧΝΝ.35 Οι επιδράσεις της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος επί της νεφρικής λειτουργίας κατόπιν χορηγήσεως φεβουξοστάτης σε ασθενείς με υπερουριχαιμία και ΧΝΝ28,36-38, έχει αξιολογηθεί σε διάφορες τυχαιοποιημένες39-45 και συγκριτικές μελέτες με την αλλοπουρινόλη.46-49

Διάφορες μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί στην επίδραση της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου επί της νεφρικής λειτουργίας. Ο Wang και συνεργάτες24 ανέλυσαν 11 μελέτες με 753 ασθενείς και εκτίμησαν την επίδραση ελαττώσεως του ουρικού οξέος, συμπεριλαμβανομένης της αλλοπουρινόλης, ρασβουρικάσης και βενζβρομαρόνης και βρήκαν ελάττωση της κρεατινίνης του όρου και αύξηση του GFR στην ομάδα θεραπείας και όθεν υποστήριξαν το ευεργετικό όφελος της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος επί της νεφρικής λειτουργίας. Εν τω μεταξύ, ο Boose και συνεργάτες31 επίσης ανέλυσαν 8 μελέτες με 476 ασθενείς με ή χωρίς ΧΝΝ και εκτίμησαν την επίδραση της θεραπείας ελαττώσεως του ουρικού οξέος με αλλοπουρινόλη και βρήκαν ότι η αλλοπουρινόλη μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ.
Η φεβουξοστάτη είναι σαφώς κατοχυρωμένη και αποτελεσματική στην αναστολή της ξανθοξειδάσης της ξανθίνης, εναλλακτική στη θεραπεία της αλλοπουρινόλης και είναι γενικά καλώς ανεκτή έναντι της αλλοπουρινόλης παρέχοντας το επιπλέον πιθανό πλεονέκτημα ότι δεν χρειάζεται προσαρμογή της οποιασδήποτε δόσεως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Διάφορες μελέτες έχουν δημοσιευθεί με την φεβουξοστάτη39-49, ορισμένες εκ των οποίων αναφέρονται εδώ. Πρώτον, στην μελέτη FEATHER, μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, εξετάστηκε η φεβουξοστάτη έναντι placebo αναφορικά προς την ελαττωμένη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με υπερουριχαιμία επιπλεκόμενη ΧΝΝ σταδίου 3 με σκοπό να αξιολογηθούν οι επιδράσεις των παραγόντων ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου επί της νεφρικής λειτουργίας και να καθοριστεί κατά πόσον η φεβουξοστάτη αμβλύνει την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η μελέτη περιελάμβανε 219 ασθενείς και 222 placebo, με ΧΝΝ και ασυμπτωματική υπερουριχαιμία.41 Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη μέση eGFR κλίση μεταξύ φεβουξοστάτης και placebo. Η υπομάδα ανάλυση έδειξε σημαντικό όφελος με την φεβουξοστάτη σε ασθενείς με λευκωματουρία και κρεατινίνη όρου η οποία ήταν χαμηλότερη έναντι της μέσης τιμής. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ασθενείς συμπέραναν ότι η φεβουξοστάτη συγκριτικά με placebo δεν έχει σημαντική ανασταλτική επίδραση στην eGFR ελάττωση σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3 και ασυμπτωματική υπερουριχαιμία.41 Δεύτερον, ο Saag και συνεργάτες σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη με 96 υπερουριχαιμικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια βρέθηκε ότι η φεβουξοστάτη ήταν αποτελεσματική όσον αφορά την ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου, καλώς ανεκτή και δεν επηρέασε την νεφρική λειτουργία.39 Τρίτον, ο Kim και συνεργάτες44 σε μία μελέτη με 370 ασθενείς, 280 ασθενείς με στάδιο 1-3 ΧΝΝ, 63 ασθενείς με στάδιο 4-5 ΧΝΝ και 27 ασθενείς υπό διάλυση, βρήκαν ότι η χορήγηση φεβουξοστάτη απέδειξε ότι ήταν ασφαλής και είχε καλή αποτελεσματικότητα στην ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 4-5, όχι όμως διάλυση. Επίσης, ο Liu και συνεργάτες45 βρήκαν ότι η χορήγηση της φεβουξοστάτης σε 124 μεταμοσχευθέντες με νεφρό ασθενείς ήταν αποτελεσματική και ασφαλής στην θεραπεία της υπερουριχαιμίας.

Σε συγκριτικές μελέτες με την αλλοπουρινόλη, η φεβουξοστάτη έδειξε τα ακόλουθα: Ο Yamasaki και συνεργάτες47 σε μία μελέτη με ασθενείς ΧΝΝ σταδίου 3 και 4 και υπερουριχαιμία, η συγκριτική μελέτη μεταξύ φεβουξοστάτης και αλλοπουρινόλης έδειξε ότι η μεταφορά από την αλλοπουρινόλη στη φεβουξοστάτη μπορεί να ελαττώσει το ρυθμό της νεφρικής λειτουργίας. Ο Lee και συνεργάτες48 συνέκριναν τη φεβουξοστάτη και αλλοπουρινόλη σε 141 υπερουριχαιμικούς ασθενείς με ΧΝΝ να και βρήκαν ότι η φεβουξοστάτη ελαττώνει το επίπεδο του ουρικού οξέος και επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ έναντι της αλλοπουρινόλης σε υπερουριχαιμικούς ασθενείς με ΧΝΝ. Σε μία συστηματική ανασκόπηση και μετά ανάλυση, ο Kim και συνεργάτες46 που περιελάμβανε 4 μελέτες βρήκαν ότι η φεβουξοστάτη μπορεί να είναι περισσότερο νεφροπροστατευτική έναντι της αλλοπουρινόλης.


Συμπέρασμα

Η εκλογή της καταλλήλου θεραπείας για την ελάττωση του ουρικού οξέος του όρου αποτελεί μία άλλη σημαντική συζήτηση. Η αλλοπουρινόλη έχει χρησιμοποιηθεί για πλέον των 50 ετών. Όμως, έχουν αναφερθεί σημαντικές ανεπιθύμητες επιδράσεις στις οποίες περιλαμβάνονται εξάνθημα, λευκοπενία ή θρομβοπενία και διάρροια στο 3% έως 5% των ασθενών. Επιπλέον, με την αλλοπουρινόλη μπορεί να παρατηρηθεί το αποκαλούμενο σύνδρομο υπερευαισθησίας τις αλλοπουρινόλης, μία επικίνδυνη για τη ζωή ανεπιθύμητη αντίδραση με θνησιμότητα στο 20% έως 25%. Ιδιαιτέρως, η ταυτόχρονη χρήση θειαζίδης και νεφρική ανεπάρκεια συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη του συνδρόμου υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη. Επιπρόσθετα, η χορήγηση της αλλοπουρινόλης σε ασθενείς με ΧΝΝ χρειάζεται τροποποίηση της δόσεως. Η φεβουξοστάτη αντιθέτως προς την αλλοπουρινόλη, είναι καλώς ανεκτή και δεν χρειάζεται τροπολογία της δόσεως σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών και μετα-αναλύσεων δείχνουν ότι η φεβουξοστάτη πέραν της επιδράσεως επί της ελαττώσεως του ουρικού οξέος του όρου, έχει νεφροπροστατευτική επίδραση σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η φεβουξοστάτη εκτός από τη σημαντική κλινική αποτελεσματικότητα στην ελάττωση του ουρικού οξέος, την καλή ανοχή και την μη τροποποίηση της δόσεως σε ασθενείς με ΧΝΝ, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επιβράδυνση της επιδεινώσεως της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΧΝΝ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Dalbeth N, Bardin T, Doherty M, et. Discordant American College of Physicians and international rheumatology guidelines for gout management: consensus statement of the Gout, Hyperuricemia and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN). Nat Rev Rheumatol. 2017; 13: 561-568.
  2. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum. 2011; 63: 3136-3141.
  3. Bardin T, Richette P. Definition of hyperuricemia and gouty conditions. Current Opinion in Rheumatology 2014; 26: 186-191.
  4. Feig, Daniel I. Serum uric acid and the risk of hypertension and chronic kidney disease. Current Opinion in Rheumatology 2014; 26: 176–185.
  5. Capuano V, Marchese F, Capuano R, et al. Hyperuricemia as an independent risk factor for major cardiovascular events: a 10-year cohort study from Southern Italy. Journal of Cardiovascular Medicine 2017; 18: 159-164.
  6. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension. 2003; 41: 1183-1190.
  7. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, et al. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1204-1211.
  8. Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, et al. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 2407–2413.
  9.  Chales G. How should we manage asymptomatic hyperuricemia? Joint Bone Spine. 2019; 86: 437-443.
  10. Poon SH, Hall HA, Zimmermann B. Approach to the treatment of hyperuricemia. Med Health R I. 2009; 92: 359-362.
  11. Bobulescu IA, Moe W. Renal Transport of Uric Acid: Evolving Concepts and Uncertainties. Advances in Chronic Kidney Disease 2012; 19: 358-371.
  12. Ayodele OE, Alebiosu CO. Burden of Chronic Kidney Disease: An International Perspective. Advances in Chronic Kidney Disease 2010; 17: 215-224.
  13. Madero M, Sarna KMJ, Wang X, et al. Uric Acid and Long-term Outcomes in CKD. American Journal of Kidney Diseases 2009; 53:796-803.
  14. Sah SP, Qing YX. Associations Between Hyperuricemia and Chronic Kidney Disease: A Review. Nephro-Urol Mon. 2015; 7(3): e27233
  15. Vargas-Santos AB, Neogi T. Management of Gout and Hyperuricemia in CKD. Am J Kidney Dis 2017; 70: 422-439.
  16. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136-3141.
  17. Wang W, Bhole VM, Krishnan E. Chronic kidney disease as a risk factor for incident gout among men and women: retrospective cohort study using data from the Framingham Heart Study. StudyBMJ Open 2015; 5: e006843.
  18. Levy GD, Rashid N, Niu F, et al. Effect of Urate-lowering Therapies on Renal Disease Progression in Patients with Hyperuricemia. The Journal of Rheumatology 2014; 41: 955-962.
  19. Bardin T, Richette P. Impact of comorbidities on gout and hyperuricaemia: an update on prevalence and treatment options. BMC Med 2017; 15: 123.
  20. Isu SY, Iribarren C, McCulloch CE, et al. Risk Factors for End-Stage Renal Disease: 25-Year Follow-up. Arch Intern Med. 2009; 169: 342-350.
  21. Stack AG, Johnson ME, Blak B, et al. Gout and the risk of advanced chronic kidney disease in the UK health system: a national cohort study. BMJ Open. 2019; 9: e031550.
  22. Benn CL, Dua P, Gurrell R, et al. Physiology of Hyperuricemia and Urate-Lowering Treatments. Frontiers Med 2018; 5:  160-186.
  23. Wang H, Wei Y, Kong X, Xu D. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta-analysis. J Ren Nutr. 2013; 23: 389-396.
  24. Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, et al. Hyperuricemia in Primary and Renal Hypertension. N Engl J Med 1966; 275:457-464.
  25. Kang DH, Kanellis J, Hugo C, et al. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 806-816.
  26. Oh TR, Choi HS, Kim CS, et al. Hyperuricemia has increased the risk of progression of chronic kidney disease: propensity score matching analysis from the KNOW-CKD study. Sci Rep. 2019; 9: 6681-6689.
  27. Liu X, Zhai T, Ma R, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail 2018; 40: 289-297.
  28. Mwasongwe SE, Fulop T, Katz RM, et al. Relation of Uric Acid Level to Rapid Kidney Function Decline and Development of Kidney Disease: The Jackson Heart Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018; 20: 775–783.
  29. Fulop T, Koch CA, Norris LT, et al. Uric Acid Control in Advanced Chronic Kidney Disease in a Southeastern US Urban Cohort. Southern Medical Journal 2018; 111: 549-555.
  30. Bose B, Badve SV, Hiremath SS, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29: 406-413.
  31. Kanji T, Gandhi M, Clase CM, et al. Urate lowering therapy to improve renal outcomes in patients with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2015; 16: 58-66.
  32. Fleeman N, Pilkington G, Dundar Y, et al. Allopurinol for the treatment of chronic kidney disease: a systematic review. Health Technol Assess 2014; 18: 1-77, v-vi.
  33. Hira D, Chisaki Y, Noda S, et al. Population Pharmacokinetics and Therapeutic Efficacy of Febuxostat in Patients with Severe Renal Impairment. Pharmacology. 2015; 96: 90-98.
  34. Sampson AL, Singer RF, Walters GD. Uric acid lowering therapies for preventing or delaying the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2017; 10: CD009460.
  35. Lin TC, Hung LY, Chen YC, et al. Effects of febuxostat on renal function in patients with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019; 29: pe16311.
  36. Liu X, Liu K, Sun Q, Wang Y, et al. Efficacy and safety of febuxostat for treating hyperuricemia in patients with chronic kidney disease and in renal transplant recipients: A systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med 2018; 16: 1859-1865.
  37. Ramirez-Sandoval J.C.a · Madero M.b. Treatment of Hyperuricemia in Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2018; 192: 135-146.
  38. Saag KG, Whelton A, Becker MA, et al.Impact of Febuxostat on Renal Function in Gout Patients With Moderate-to-Severe Renal Impairment. Arthritis Rheumatol 2016; 68: 2035-2043.
  39. Chou HW, Chiu HT, Tsai CW, et al. Comparative effectiveness of allopurinol, febuxostat and benzbromarone on renal function in chronic kidney disease patients with hyperuricemia: a 13-year inception cohort study. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1620-1627.
  40. Kimura K, Hosoya T, Uchida S, et al. Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A Randomized Trial. Am J Kidney Dis 2018; 72: 798-810.
  41. Levy G, Shi JM, Cheetham TC, Rashid N. Urate-Lowering Therapy in Moderate to Severe Chronic Kidney Disease. Perm J. 2018; 22: 17-142.
  42. Sarvepalli PS, Fatima M, Quadri AK, et al. Study of therapeutic efficacy of febuxostat in chronic kidney disease stage IIIA to stage VD. Saudi J Kidney Dis Transplant 2018; 29: 1050-1056.
  43. Kim S-H, Lee S-Y, Kim J-M, Son C-N. Renal safety and urate-lowering efficacy of febuxostat in gout patients with stage 4–5 chronic kidney disease not yet on dialysis. http://www.kjim.org/upload/kjim-2018-423.pdf.
  44. Liu L, Jiang J, Fu Q, et al. Efficacy And Safety Of Febuxostat In Renal Transplant Recipients With Hyperuricemia. Abstract number: C205. 2019 American Transplant Congress
  45. Kim S, Kim HJ, Ahn HS, et al. Renoprotective effects of febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia: A systematic review and meta-analysis. Kidney Res Clin Pract 2017; 36: 274-281.
  46.  Yamasaki M, Miyazono M, Yoshihara M, et al. Switching from Allopurinol to Febuxostat: A Comparison of The Rate of Renal Functional Decline in Patients With Moderate and Severe Chronic Kidney Disease. Bioch J Sci Techn Res 2018; 10: 8000-8003.
  47. Lee JW, Lee KH. Comparison of renoprotective effects of febuxostat and allopurinol in hyperuricemic patients with chronic kidney disease. Int Urol Nephrol 2019; 51: 467-473.
  48. Li Y, Liu M, Zhang X, et al. Switching from allopurinol to febuxostat: efficacy and safety in the treatment of hyperuricemia in renal transplant recipients. Ren Fail 2019; 41: 595–599.
  49. Shekelle PG, Newberry SJ, FitzGerald JD, et al. Management of Gout: A Systematic Review in Support of an American College of Physicians Clinical Practice Guideline. Ann intern med 2017; 166: 37-51
Ετικέτες