Φάρμακα Προκαλούντα Υπεργλυκαιμία και Σακχαρώδη Διαβήτη

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Drug-Induced Hypoglycemia and Diabetes Mellitus

Ορισμένοι φαρμακολογικοί παράγοντες συχνά χρησιμοποιούμενοι στην κλινική πράξη επιδρούν επί τις ομοιοστασίας της γλυκόζης, παρεμβαίνοντας στο ισοζύγιο του οργανισμού μεταξύ ινσουλίνης, γλυκαγόνου, κατεχολαμινών, αυξητικής ορμόνης και κορτιζόλης. Φάρμακα προκαλώντα διαταραχές του σακχάρου αίματος εκδηλώνονται ως υπεργλυκαιμία ή υπογλυκαιμία και κυμαίνονται από τα ήπια έως μέτρια μέχρι σοβαρά συμπτώματα τα οποία είτε εμφανίζονται οξέως ή χρονίως και έχουν διαρκείς επιδράσεις επί του οργανισμού, ιδιαιτέρως σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ).¹ Στην κλινική πράξη, όλοι ιατροί θα πρέπει να είναι ενήμεροι της πιθανότητας του φαρμακευτικώς προκαλούμενου ΣΔ. Σήμερα η πολυφαρμακεία είναι ένα συχνά παρατηρούμενο χαρακτηριστικό στη σύγχρονη κλινική πράξη και μεταξύ των συνταγογραφούμενων φαρμάκων, ένα ή περισσότερα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν υπεργλυκαιμία, η οποία είναι δυνατόν εύκολα να διαγνωστεί λανθασμένα ως σακχαρώδης διαβήτης ως αποτέλεσμα από είτε αντίσταση στην ινσουλίνη ή ανεπάρκεια των βήτα-κυττάρων του παγκρέατος. Η κρίσιμη σημασία της ανακαλύψεις του φαρμακευτικού ΣΔ προέρχεται από το γεγονός ότι ο βραχύς αυτός ΣΔ συνήθως υποχωρεί όταν το υπεύθυνο φάρμακο αντικατασταθεί ή διακοπεί.² Στη συνέχεια αναφέρονται ορισμένες κατηγορίες φαρμάκων και φάρμακα τα οποία συνοδεύονται με υπεργλυκαιμία.^3-5 Στον Πίνακα 1 αναφέρονται τα φάρμακα και ο μηχανισμός μέσω του οποίου προκαλείται ΣΔ.^3-7

Θειαζίδες: Οι θειαζίδες χορηγούνται συχνά σε ασθενείς με υπέρταση και νεφρική ανεπάρκεια και συχνά αναφέρονται ως φάρμακα προκαλούντα ΣΔ. Οι θειαζίδες είναι γνωστό ότι προάγουν την υπεργλυκαιμία και σε ορισμένες περιπτώσεις συμβάλλουν στην νέα εμφάνιση ΣΔ.⁸ Η υδροχλωροθειαζίδη έχει ενοχοποιηθεί ότι συμβάλλει στη νέα εμφάνιση του ΣΔ σε ολίγες, περίπου 9-18, εβδομάδες από της ενάρξεως της θεραπείας.⁸

Διουρητικά εκτός Θειαζιδών: Η ινδαπαμίδη (σουλφοναμιδικό παράγωγο το οποίο δρα αναστέλλοντας την επαναπορρόφηση νατρίου στο επίπεδο του φλοιώδους τμήματος αραίωσης) είναι από τα πλέον συχνά χορηγούμενα διουρητικά και έχει βρεθεί ότι προκαλεί υπεργλυκαιμία.^1-7

Αντιβιοτικά: Οι φλουοροκινολόνες είναι η μόνη ομάδα των αντιβιοτικών η οποία συνοδεύεται με την ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας. Οι πλέον συχνά ενεχόμενες φλουοροκινολόνες είναι η γατιφλοξασίνη, ενώ ασθενώς ενοχοποιείται η λεβοφλοξασίνη. Η γατιφλοξασίνη αναστέλλει την επιπρόσθετη σύνθεση της ινσουλίνης προκαλούσα υπεργλυκαιμία η οποία αρχίζει σε 4 – 10 ημέρες από της ενάρξεως της θεραπείας.⁹ Πρέπει να αναφερθεί ότι η γατιφλοξασίνη συνδέεται με τον υποδοχέα της σουλφονυλουρίας μιμούμενη την σουλφονυλουρία και κατά συνέπεια προκαλεί υπογλυκαιμία, τυπικά παρατηρούμενη την 1–3^η ημέρα της θεραπείας.¹⁰

Βήτα-Αποκλειστές: Οι β-αποκλειστές είναι γνωστό ότι διαταράσσουν την έκκριση ινσουλίνης, ειδικότερα δε ο μη εκλεκτικός για τον β₁ υποδοχέα. Οι β-αναστολείς αναστέλλουν την έκκληση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά νησίδια σε απάντηση στο γλυκογόνο, γλυκόζη ή αργινίνη. Διάφορες μελέτες έχουν συνδέσει τη χρόνια χρήση β-αποκλειστών με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ΣΔ. Σε δύο μελέτες άρρενος πληθυσμού θεραπευομένων για υπέρταση^11,12 υπήρχε αυξημένος κίνδυνος της τάξεως 6 έως 6,1 συγκριτικά με μη υπερτασικούς αρένες (ομάδα ελέγχου). Ο κίνδυνος για ΣΔ που αναφέρεται στις περισσότερες μελέτες με β-αποκλειστές ξεπερνά τον γνωστό κατά δύο φορές αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ που ανευρίσκεται στους υπερτασικούς ασθενείς. Σε μία μελέτη,¹⁰ η ατενολόλη επίσης βρέθηκε ότι συμβάλλει στην νέα εμφάνιση ΣΔ και ότι επιδεινώνει την υπεργλυκαιμία σε άτομα με παχυσαρκία. Σε αυτή τη μελέτη, οι ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναπτύξεως της υπεργλυκαιμίας, εκδηλώνονται με διαταραχή του νήστεος σακχάρου που εμφανίζεται εντός 9 εβδομάδων από της ενάρξεως θεραπείας. Όθεν, οι β-αποκλειστές συμβάλλουν στην ανάπτυξη της υπεργλυκαιμίας δια διαταραχής της απελευθερώσεώς της ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα.^2-7 Είναι ενδιαφέρον ότι, η καρβιδολόλη και νεμπιβολόλη δεν συνοδεύονται με την ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας ή νέας εμφανίσεως ΣΔ.^1-7

Άτυπα Αντιψυχωτικά: Τα άτυπα αντιψυχωτικά φάρμακα είναι γνωστό ότι είναι συνδυασμένα με την ανάπτυξη ΣΔ. Αυτός περιπλέκεται από τη συχνή συνοδό αύξηση του σωματικού βάρους. Η κλινική εμπειρία επι ενηλίκων δείχνει ότι υπάρχει υψηλή σχέση μεταξύ της κλοζαπίνης και ολανζαπίνης και νέας εμφανίσεως ΣΔ.¹³ Η ρισπεριδόνη και κονετιαπίνη έχουν χαμηλότερη σχέση με την ανάπτυξη ΣΔ. Δεν είναι πλήρως γνωστό γιατί οι σχιζοφρενικοί ασθενείς είναι αυξημένου κινδύνου για την ανάπτυξη ΣΔ τύπου 2. Οι σχιζοφρενικοί ασθενείς έχουν αριθμό παραγόντων κινδύνου για τον ΣΔ τύπου 2, συμπεριλαμβανομένων του οικογενούς ιστορικού, αυξημένο δείκτη μάζας σώματος και χρήση αντιψυχωτικών φαρμάκων.¹⁴ Ο ακριβής μηχανισμός που προάγει την ανάπτυξη ΣΔ με τη χρήση ατύπων αντιψυχωτικών φαρμάκων είναι άγνωστος.¹⁴

Κορτικοστεροειδή: Τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται πολύ συχνά στην κλινική πράξη για τη θεραπεία και τον έλεγχο φλεγμονωδών και μη φλεγμονωδών καταστάσεων και προκαλούν ανοσοκαταστολή. Είναι καλώς γνωστό ότι η χρήση των γλυκοκορτικοειδών σε άτομα με ή χωρίς ΣΔ έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση υπεργλυκαιμίας. Οι πιθανότητες για την εμφάνιση νέου ΣΔ τύπου 2 σε άτομα θεραπευόμενα με γλυκοκορτικοειδή κυμαίνεται από 1,5 έως 2,5 και μεγαλύτερη συνολική δόση κορτικοστεροειδών και μακρότερη διάρκεια χρήσεως συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔ.^1-7,15 Ακόμη και η παρεντερική (ενδοαρθρική) χορήγηση της πρεδνιζόνης ή δεξαμεθαζόνης σε άτομα με ΣΔ μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση υπεργλυκαιμίας.¹⁶

Ο μηχανισμός πρόκλησης υπεργλυκαιμίας από τα γλυκοκορτικοειδή οφείλεται στην ελαττωμένη ηπατική ευαισθησία της ινσουλίνης και στην αναστολή της περιφερικής χρησιμοποιήσεως της γλυκόζης. Οι κλινικοί πρέπει να έχουν υπόψη των ότι επειδή τα γλυκοκορτικοειδή διαταράσσουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την λειτουργία των β-κυττάρων και συμβάλλουν στην γλυκονεογένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια παρατεταμένης πορείας θεραπείας επειδή μπορεί να υπάρξει αυξημένος κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης.

 
Αναστολείς της Καλσινευρίνης: Η καλσινευρίνη είναι φωσφορική πρωτεΐνη η οποία ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Στους αναστολείς της καλσινευρίνης ανήκουν η κυκλοσπορίνη, σιρολίμους και τακρολίμους που συχνά χορηγούνται για την αποφυγή απορρίψεως του μοσχεύματος στους μεταμοσχευόμενους ασθενείς. Η συνεχής χρήση αυτών των παραγόντων έχει ως αποτέλεσμα τον ΣΔ μετά τη μεταμόσχευση.¹⁷ Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της υπεργλυκαιμίας και της διαγνώσεως του ΣΔ μετά την μεταμόσχευση συμπεριλαμβάνουν την ηλικία, φυλή, θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για απόρριψη και την χρήση κυκλοσπορίνης ή τακρολίμους.¹⁷ Η συχνότητα του ΣΔ μετά τη μεταμόσχευση εκτιμάται στο 24% στους 36 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Ο προτεινόμενος υπεύθυνος μηχανισμός  της υπεργλυκαιμίας είναι αποτέλεσμα της αναστολής της επεκτάσεως των β-παγκρεατικών κυττάρων προαγόμενηη από την καλσινευρίνη.¹⁷

Αναστολείς της Πρωτεάσης:  Οι αναστολείς της πρωτεάσης (π.χ αταζοναβίρη, ιντιναβίρη) χρησιμοποιούνται στην αντιρετροΐκή θεραπεία (άτομα με HIV και AIDS) και έχει βρεθεί ότι συνοδεύονται με 5% νεοεμφανιζόμενη υπεργλυκαιμία.^1-7

Στατίνες: Οι στατίνες είναι ευρέως χρησιμοποιούμενα υπολιπιδαιμικά φάρμακα και έχει βρεθεί ότι συνοδεύονται με νεοεμφανιζόμενο ΣΔ σε στατιστικά σημαντικό ποσοστό με εξαίρεση την πραβαστατίνη και τιβοβαστατίνη.^18,19

Νικοτινικό οξύ: Το νικοτινικό οξύ είναι υπολιπιδαιμικό φάρμακο και έχει βρεθεί ότι προκαλεί αύξηση του σακχάρου αίματος και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με ΣΔ. Ο μηχανισμός δράσεώς του δεν είναι γνωστός.²⁰

L-Ασπαργινάση: Η L-ασπαργινάση χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας και έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με υπεργλυκαιμία. Η L-ασπαργινάση προκαλεί ελάττωση της σύνθεσης ινσουλίνης και ελαττωμένη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα. Συνίσταται η προσεκτική παρακολούθηση για υπεργλυκαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας ώστε να καθίσταται δυνατή η άμεση αναγνώριση και πρώιμη διόρθωση.²¹

Πενταμιδίνη: Η πενταμιδίνη είναι αντιμικροβιακός παράγοντας που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της αφρικανικής τρυπανοσωμίασης, λεϊσμανίασης, μπαμπεσίασης και στην πρόληψη και θεραπεία της πνευμονίας από pneumocystis pneumonia σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς έχει βρεθεί ότι προκαλεί υπεργλυκαιμία.^1-7

Βήτα – Αδρενεργικοί Αγωνιστές:. Η οξεία χορήγηση των βήτα-αδρενεργικών αγωνιστών (αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη και συνθετικοί βήτα-αγωνιστές) όλοι ενεργοποιούν αμφότερες την γλυκονεογένεση και γλυκογενολύση, πιθανώς δια διεγέρσεως της πρωτεϊνικής κινάσης Α, η οποία φωσφορυλιώνει τον υποδοχέα της ινσουλίνης και ελαττώνει την σηματοδοσία της ινσουλίνης δια ελαττώσεως της ενεργοποίησης της τυροσίνης κινάσης υποδοχέος της ινσουλίνης, όθεν αυξάνουν το σάκχαρο αίματος.²²

Ανασταλτικά της Ωορρηξίας. Η συνδυασμένη ορμονική αντισύλληψη επιδρά κατά ανεπιθύμητο τρόπο επί του μεταβολισμού των υδατανθράκων δια αυξήσεως της αντίστασης στην ινσουλίνη και ελαττωμένης ανοχής της γλυκόζης. Πάντως, αυτή η θεραπεία δεν φαίνεται να προκαλεί οποιεσδήποτε κλινικώς σημαντικές μεταβολές στον μεταβολισμό της γλυκόζης.²³

Συμπέρασμα
Φάρμακα που προκαλούν υπεργλυκαιμία και ΣΔ συνιστούν ένα μείζον θέμα και είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει στην αύξηση της συχνότητας του ΣΔ παγκοσμίως. Αυτό μπορεί να είναι ένα σοβαρό πρόβλημα, καθόσον αυξάνεται ο κίνδυνος των μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών, λοιμώξεων, μεταβολικού κώματος και ακόμη θανάτου. Ο φαρμακευτικός ΣΔ είναι πιθανώς αναστρέψιμος και ο κίνδυνος είναι υποτιμημένος. Η συνολική αντιμετώπιση συμπεριλαμβάνει την ενημέρωση της πιθανώς διαβητογόνου επιδράσεως του φαρμάκου, υποκείμενου κινδύνου ΣΔ, οφέλη και κινδύνους συνέχισης ως έναντι διακοπής του φαρμάκου συν την εκτίμηση της διάρκειας και δόσης του φαρμάκου. Η εμπειρική προσέγγιση της φαρμακευτικής υπεργλυκαιμίας περιλαμβάνει την ελάττωση της δόσης ή την επιλογή εναλλακτικής θεραπείας εάν αυτό είναι δυνατό. Η θεραπεία της φαρμακευτικής υπεργλυκαιμίας και ΣΔ είναι παρόμοια εκείνης της νόσου του σακχαρώδους διαβήτη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Vue MH, Setter SM. Drug-induced glycose alterations Part 2: Drug-induced hyperglycemia. Diabetes Spectrum 2011; 24: 234-238.
2. Kelleni MT. Diabetogenic drugs and hormones what every physician should know and the aware off? Gen Med 2017; 5: 5-6.
3. Eathaliah N, Slim R, Larif S, et al. Drug-induced hyperglycaemia and diabetes. Drug Saf 2015; 38: 1153-1168.
4. Jain V, Patel PK, Kapadiaz Z, et al. Drugs and hyperglycemia: A practical guide. Maturitas 2017; 104: 80-83.
5. Liu MZ, Hy H, Luo JQ, et al. Drug-induced hyperglycaemia and diabetes: pharmacogenomics perspective. Arch Pharma Res 2018; 41: 725-736.
6. Lohani KK. Drug-induced diabetes. Med Uptodate 2010; 11: 70-73.
7. Repaske DR. Medication-induced diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2016; 17: 392-397.
8. Cooper-DeHoff RM, Wen S, Beitelshees AL, et al. Impact of abdominal obesity on incidence of adverse metabolic effects associated with antihypertensive medications. Hypertension 2010; 55: 61-68.
9. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dyslycemia in older adults. N Engl J Med 2006; 354: 1352-1361.
10. Kabbara WK, Ramadan Wb, Rahbany P, Al-Natour S. Evaluation of the appropriate use of commonly prescribed fluoroquinolones and the risk of dyglycemia. Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 639-647.
11. Skarfors ET, Lithell HO, Selinas I, et al. Do antihypertensive drugs precipitate diabetes in predisposed men? BMJ 1989; 298: 1147.
12. Bengtsson C, Blohme G, Lapidus L, et al. Do antihypertensive drugs precipitate diabetes in predisposed men? BMJ 1989; 298: 1495
13. Chhim Th, Chase Ph, Neumiller JJ. Antipsychotic-induced diabetes mellitus. US Pharm 2013; 37: 39-44.
14. Chen J, Huang X-F, Shao R, et al. Molecular mechanisms of antipsychotic drug-induced diabetes. Front Neurosci 2017; 11: 643-654.
15. Clore JN, Thurby-Hay L. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Endocr Pract 2009; 15: 469-474.
16. Kallock E, Neher JD, Safranek S. Clinical inquiries: do intraarticular steroid injections affect glycemic control in patients with diabetes? J Fam Pract 2010; 59: 709-710.
17. Sattar NA< Ginsberg H, Ray K, et al. The use of statins in people at risk of development of diabetes mellitus: Evidence and guidance for clinical practice. Atherosclerosis Suppl 2014; 15: 1-15.
18. Raaje A. Statin induced diabetes. Int J Sci Res 2017; 6: 886-888.
19. Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S. Nicotinic acid: pharmacologic effect and mechanism of action. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2008; 48: 79-106.
20. Iyer RS, Rao SR, Pai S, et al. L-asparginase related hyperglycemia. Indian J Cancer 1993; 30: 72-76.
21. Yang YT, McElligot MA. Multiple actions of beta-adrenergic agonists on skeletal muscle and adipose tissue. Biochem J 1989; 261: 1-10.
22. Chen M, Culwell K. Contraception for women with diabetes mellitus. Glowm 2015; DOI 10.3843/GLOWM.10382