Φάρμακα Προκαλούντα Παράταση του QT Διαστήματος

Drugs-Induced QT Interval Prolongation

Κατά τις τελευταίες δυο δεκαετίες, το έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον έχει βελτιώσει τις γνώσεις μας όσον αφορά τους μηχανισμούς και κινδύνους της παρατάσεως του QT διαστήματος από φάρμακα¹. Αυτή η έρευνα οδήγησε στην απόσυρση από την κυκλοφορία φαρμάκων τα οποία ήταν αιτία καταρράκτου αρρυθμιών, όπως είναι η σισαπρίδη και ορισμένα μη κατασταλτικά αντιϊσταμινικά.

Η ηλεκτρική δραστηριότητα της καρδίας είναι διηρημένη σε δύο φάσεις, εκπόλωση και επαναπόλωση. Η εκπόλωση είναι το αποτελέσμα από την καθαρά ροή των θετικών μεταβολών (είσοδος του νατρίου και ασβεστίου εντός του εσωτερικού του κυττάρου), η οποία ενεργοποιεί την καρδιακή μυϊκή συστολή και αντιπροσωπεύει το QRS διάστημα στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ). Η επαναπόλωση προέρχεται από την εκροή των θετικών μεταβολών (κάλιο) κατά μήκος της μεμβράνης προς το εξωτερικό, η οποία ακολούθως προκαλεί την παλινόρθωση των μυοκαρδιακών κυττάρων για την εφησύχαση στην αρχική των κατάσταση, όπου αυτού μπορεί να διεγερθεί πάλιν. Η επαναπόλωση αντιπροσωπεύεται στο ΗΚΓ με το ST διάστημα και T έπαρμα.

Τι είναι το QT διάστημα; Το QT διάστημα, μετράται ως το διάστημα μεταξύ της αρχής του Q επάρματος και το τέλος του Τ επάρματος στο ΗΚΓ, είναι το μέτρο της κοιλιακής εκπολώσεως και επαναπολώσεως. Για τον υπολογισμό του QT διαστήματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί αριθμός τύπων στους οποίους περιλαμβάνεται ο τύπος Bazzet και ο τύπος Freidreich². Οι φυσιολογικές τιμές διαφέρουν μεταξύ ανδρών και γυναικών. Παρατεταμένο QT διάστημα ορίζεται ως >450msecs στους άνδρες και >470msecs στις γυναίκες³. Προκειμένου να κατανοηθούν οι παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν το QT διάστημα είναι σημαντικό να αναφερθούν ορισμένες βιοχημικές γνώσεις της κοιλιακής δράσεως του ηλεκτρικού δυναμικού των καρδιακών μονοκυττάρων. Αυτό περιλαμβάνει τέσσερις φάσεις. Η φάση μηδέν αντιπροσωπεύει την αρχική επαναπόλωση με την είσοδο του νατρίου. Η φάση 1 αντιπροσωπεύει την πρώιμη επαναπόλωση με αδρανοποίηση του κυκλοφορούντος νατρίου και εμφανίσεως της προς τα έξω κυκλοφορίας του καλίου. Το ισοζύγιο μεταξύ της προς τα έξω κυκλοφορίας του καλίου και προς τα έσω κυκλοφορίας του ασβεστίου, ευθύνονται για την φάση 2, φάση του οροπεδίου. Η ταχεία επαναπόλωση (φάση 3) ακολουθεί όταν αδρανοποιείται η κυκλοφορία του ασβεστίου ενώ παραμένει ανοικτή η κυκλοφορία του καλίου. Τελικώς, η φάση 4 αντιπροσωπεύει την ηρεμία του ηλεκτρικού δυναμικού της μεμβράνης².

Γιατί είναι σημαντική η παράταση του QT διαστήματος; Η παράταση του QT διαστήματος μπορεί να έχει θανατηφόρες επιδράσεις. Αυτές είναι κυρίως το αποτέλεσμα του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου προκαλούμενη από αρρυθμίες, όπως η πολύμορφη ταχυκαρδία. Η θνησιμότητα που συνδυάζεται με αυτή την αρρυθμία έχει εκτιμηθεί περίπου στο 10%³. Όθεν, είναι σημαντικό για τους ιατρούς να γνωρίζουν τους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν παράταση του QT διαστήματος. Αυτοί μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιακές καταστάσεις όπως το συγγενές μακρό QT σύνδρομο και υπέρταση, συστηματικές νόσοι, όπως ο υποθυρεοειδισμός, νεφρική ή ηπατική νόσος. Επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου μπορεί να περιλαμβάνουν διαταραχές των ηλεκτρολυτών, θήλυ φύλον και φάρμακα⁴.

Ποια φάρμακα προκαλούν παράταση του QT διαστήματος; Ο μηχανισμός μέσω του οποίου ορισμένα φάρμακα παρατείνουν το QT διάστημα γενικώς οφείλεται στον αποκλεισμό των διαύλων καλίου της καρδίας⁵. Η συχνότητα της πολύμορφης ταχυκαρδίας από φάρμακα δεν έχει εκτιμηθεί, αν και υποθέτετε ότι είναι πολύ χαμηλή^6,7. Τα πλέον γνωστά φάρμακα τα οποία συχνά προκαλούν παράταση του QT διαστήματος φαίνεται ότι είναι οι αντιαρρυθμικοί παράγοντες. Πάντως, αλλά φάρμακα που έχει βρεθεί ότι προκαλούν αυτή την ανεπιθύμητη ενέργεια είναι ορισμένα αντιβιοτικά, αντιισταμινικοί παράγοντες, αντιικοί παράγοντες, αντιμυκητιασικά, αντιεμετικοί παράγοντες, νευροληπτικά και αντικαταθλιπτικά. Η παράταση του QT διαστήματος μπορεί να παρατηρηθεί κατά την χορήγηση υψηλοτέρων δόσεων έναντι των συνιστομένων ή όταν οι συνιστώμενες δόσεις του φαρμάκου χορηγούνται ταυτοχρόνως με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τα ένζυμα του Ρ450 κυττοχρώματος. Η ταυτόχρονη χρήση των φαρμάκων που παρατείνουν το QT διάστημα αυξάνουν την προαρρυθμία. Η παράταση του QT διαστήματος από φάρμακα μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση του άλλου φαρμάκου το οποίο παρουσιάζει τις αυτές φαρμακευτικές ιδιότητες και στις περιπτώσεις χρησιμοποιείται φάρμακο που ελαττώνει τα επίπεδα του καλίου (θειαζιδικά διουρητικά, διουρητικά της αγκύλης, γλυκοκορτικοειδή και βήτα αδρενεργικού αγωνιστές)⁸.

Άλλοι παράγοντες που έχει διαπιστωθεί ότι προδιαθέτουν τα φάρμακα για την παράταση του QT διαστήματος περιλαμβάνουν τη χορήγηση υψηλών δόσεων και ταχείας εγχύσεως φαρμάκων που παρατείνουν το QT διάστημα και διαταραχές της λειτουργίας του θυροειδούς αδένος. Οι παράγοντες κινδύνου που μπορεί να προκαλέσουν παρατεταμένο QT διάστημα και προκαλούν πολύμορφη ταχυκαρδία είναι πολλαπλοί και οι κυριότεροι τούτων αναφέρονται στο Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Παράγοντες Κινδύνου για Παρατεταμένο QT Διάστημα και Πολύμορφη Ταχυκαρδία
Παράγοντες Κινδύνου	Παρατηρήσεις
Γένος	Υψηλότερη συχνότητα στις γυναίκες 2 – 3 : 1
Βραδυκαρδία (απότομη επιβράδυνση της καρδιακής συχνότητας ή επιβράδυνση της καρδιακής συχνότητας μετά διατήρηση περιόδου ταχυκαρδίας)	Με καρδιακή συχνότητα 60/λεπτό
Υπασβεστιαιμία
Υποκαλιαιμία Υπασβεστιαιμία	Κάλιο ορού <3,5mEq/dl Μαγνήσιο ορού <1,5mg/dl
Πρόσφατη καρδιομετατροπή της κολπικής μαρμαρυγής, ειδικότερα με φάρμακα που παρατείνουν το QT διάστημα (αντιαρρυθμικοί παράγοντες)
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
Φαρμακολογική αλληλεπίδραση
Φάρμακα προκαλούντα παράταση του QT διαστήματος
Ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που παρατείνουν το QT διάστημα με αναστολή του μεταβολισμού
Υψηλές δόσεις και ταχείες εγχύσεις των φαρμάκων που παρατείνουν το QT διάστημα	Αυτό μπορεί να αυξήσουν το QT διάστημα κατά 50ms συγκριτικά με την κανονική δόση
Υπερθυρεοειδισμός / υποθυρεοειδισμός

Οι υπάρχουσες ενδείξεις υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι τα φάρμακα που προκαλούν παράταση του QT διαστήματος (αλλά δεν υπάρχει επαρκής ένδειξη ότι αυτά τα φάρμακα, όταν χρησιμοποιούνται στις συνιστώμενες ενδείξεις) αυξάνουν το κίνδυνο προκλήσεως της πολύμορφης ταχυκαρδίας.

Στον Πίνακα 2 αναφέρονται τα φάρμακα που προκαλούν παράταση του QT διαστήματος και πολύμορφη ταχυκαρδία.

Πίνακας 2. Φάρμακα που Μπορεί να Συνοδεύονται με Υψηλό Κίνδυνο Παρατάσεως του QT διαστήματος και Πολύμορφη Ταχυκαρδίας
Αντικαταθλιπτικά:	Αμισουλπίδη3, Αμιτριπτιλίνη3, Χλωροπρομαζίνη, Σιταλοπράμη
Αντιψυχωτικά:	Κλομιπραμίνη, Κλοζαπίνη, Δεσιπραμίνη3, Εσκιταλοπράμη, Φελβαμάτη, Φλουοξετίνη, Γαλανταμίνη, Αλοπεριδόλη5, Ιμιπραμίνη3, Λίθιο, Μιρταζαπίνη, Ολανζαπίνη, Παλιπεριδόνη, Παροξετίνη, Πριμοζήδη2, Ρισπεριδόνη, Σερτινδόλη, Σερτραλίνη, Θειοριδαζίνη, Τραζαδόνη, Βενλαφαξίνη, Ζιπρασιδόνη
Αντιϊσταμινικά:	Λοραταδίνη, Διφαινυδραμίνη, Τερφεναδίνη
Αντιμικροβιακά:	Ερυθρομυκίνη5, Αζιθρομυκίνη, Κλαριθρομυκίνη, Ροξιθρομυκίνη, Σιπροφλοξασίνη4, Οφλοξασίνη, Λεβοφλοξασίνη, Μοξιφλοξασίνη, Τριμεθοπρίμη/ Σουλφαμεθοξαζόλη
Αντιμυκητιασικά:	Φλουκοναζόλη4, Ιντρακοναζόλη4, Κετοκοναζόλη4, Βορικοναζόλη
Αντιϊκά:	Αμανταδίνη, Ριτοναβίρη, Αταζαναβίρη, Φοσκαρνέτη, Σακουιναβίρη
Καρδιαγγειακά:	Αμιοδαρόνη1, Σοταλόλη2, Δισοπυραμίδη2, Φλεκαϊνίδη, Νικαρδιπίνη, Προκαϊναμίδη, Δρονεδαρόνη, Ινταπαμίδη, Ρανολαζίνη
Γαστροεντερικά:	Φαμοτιδίνη, Δομπεριδόνη, Οκτρεοτίδη, Ονταρσετρόνη, Γρανιστρόνη
Άλλα φάρμακα:	Αλφςουζοσίνη, Λαπατινίδη, Μεθαδόνη, Σισαπρίδη, Τακρολιμους
Κίνδυνος: γυναίκες > άνδρες, χαμηλός κίνδυνος πολύμορφης ταχυκαρδίας, Κίνδυνος: γυναίκες > άνδρες (>2 φορές υψηλότερος)Κίνδυνος πολύμορφης ταχυκαρδίας επι υπερδοσολογίαςΚίνδυνος αλληλεπιδράσεωςΚίνδυνος πολύμορφης ταχυκαρδίας επί ταχείας εγχύσεως

Συστάσεις

Πριν συνταγογραφηθεί οποιοδήποτε φάρμακο το οποίο έχει την δυνατότητα της παρατάσεως του QT διαστήματος είναι σημαντικό όπως λαμβάνονται υπ’ όψιν τα ακόλουθα:

1. Εκτιμάται η πιθανότητα της υπάρξεως παραγόντων κινδύνου (βραδυκαρδία, διαταραχή των ηλεκτρολυτών, καρδιακών και ενδοκρινικών νόσων κ.α.) επειδή η συνταγογράφηση μπορεί να αποδεικνύει μεγαλύτερο κίνδυνο έναντι οφέλους και ως εκ τούτου αντενδείκνυται.
2. Εξασφαλίζεται ότι το συνταγογραφούμενο φάρμακο σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα δεν παρατείνει το QT διάστημα και δεν προκαλεί αναστολή του μεταβολισμού του φαρμάκου που μπορεί να προκαλέσει παράταση του QT διαστήματος ή κίνδυνο πολύμορφης ταχυκαρδίας.
3. Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης δόσεως.
4. Μετράται το QT διάστημα σε προηγούμενο ΗΚΓ προ της χορηγήσεως του φαρμάκου που μπορεί να προκαλέσει παράταση του QT διαστήματος και αποφεύγεται η συνταγογράφησή του σε ασθενείς με μέτρια παράταση του QT διαστήματος.
5. Άπαξ ένα φάρμακο το οποίο μπορεί να προκαλέσει παράταση του QT διαστήματος είναι το συνιστώμενο για τον ασθενή, λαμβάνονται υπ’ όψιν τα ακόλουθα:

α) εκτιμάται η πιθανή συχνότητα των παραγόντων κινδύνου οι οποίοι μπορεί να είναι δυνητικός κίνδυνος αρρυθμίας

β) Λαμβάνεται υπ’ όψιν ο κίνδυνος της παρατάσεως του QT διαστήματος, ο κίνδυνος της μεταβολικής αναστολής ή η αύξηση του κινδύνου αναπτύξεως πολύμορφης ταχυκαρδίας σε περιπτώσεις που αυτό είναι απαραίτητο για την εφαρμογή νέων θεραπειών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ  

1. Ramakrishna H, O’Hare M, Mookadam F. Ever-expanding clinical implications of QT interval prolongation. Fut Cardiol 2015; 11: 133-135.
2. Beaches S, Gelano M, Noseworthy P, et al. QTc prolongation torsades de pointes and psychotropic medications. Psychosomatics 2013; 54: 1-13.
3. FDA. QT prolongation. (Assessed April 2015). Accessible via URL: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3746s01_ruskin.ppt .
4. Avad R, Assar M, Simpson L, et al. Causes and management of drug-induced long QT. [Assessed Apr 2015].Accessible via URL: syndrome, http://www.ncbinlm.nih.gov/pmc/PMC2900977/pdf/bumc0023-0250.pdf
5. Isbister GK. Risk assessment of drug-induced QT prolongation. Aust Prescr 2015; 38: 20-24.
6. Yap YG, Camm AJ. Drug-induced QT prolongation and Torsades des Pointes. Heart 2003; 89: 1363-1372.
7. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, et al. Mechanisms, risk factors and arrhythmia of acquired Long QT syndrome: a comprehensive review. Sci World J 2012; 55: 1-8.
8. Wisniowka B, Tylutki Z, Wyszogrodzka G, PolaKA. Drug-drug interactions and QT prolongation as a commonly assessed cardiac effect-comprehensive overview of clinical trials. Br Med Pharmacol Toxicol 2016; 17: 12-19.