Φαιντανύλη για το Παροξυσμικό Καρκινικό Άλγος

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Fentanyl for Breakthrough Cancer Pain

Το καρκινικό άλγος, μέτριο έως σοβαρό, είναι πολύ συχνό μεταξύ των ασθενών με καρκίνο και εξακολουθεί να είναι μια σημαντική πρόκληση για τον ιατρό, παρά τις προόδους στην αντιμετώπισή του. Αν και η αιτιολογία του καρκινικού άλγους παραμένει άγνωστη. Πάντως, το παροξυσμικό καρκινικό άλγος (ΠΚΑ) αποτελεί ένα συχνό πρόβλημα στο οποίο έχει δοθεί ιδιαιτέρα προσοχή κατά τα τελευταία χρόνια.

 Το παροξυσμικό καρκινικό άλγος (ΠΚΑ) είναι η παροδική παρόξυνση του άλγους που παρατηρείται σε ασθενείς που έχουν άλλως καλώς ελεγχόμενο παρατεταμένο άλγος με την λήψη οπιούχου θεραπείας. Αυτό παρατηρείται στο 50-90% των ασθενών με καρκινικό άλγος. Η συχνότητα του ΠΚΑ φαίνεται ότι συνδυάζεται με την εξέλιξη της χρονίας νόσου με πλέον του 80% των ασθενών να εμφανίζουν ΠΚΑ με πολύ προκεχωρημένο καρκίνο τελικού σταδίου και μη καρκινικές τελικές καταστάσεις. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν πολλαπλά επεισόδια του ΠΚΑ. Ένα τυπικό επεισόδιο έχει τα ακόλουθα χαρακτηριστικά:

• Ταχεία εμφάνιση
• Είναι συχνά πολύ σοβαρό
• Συνήθως φθάνει στην κορυφαία ένταση εντός ολίγων λεπτών
• Η μέση διάρκεια του είναι περίπου 30 λεπτά

Δύο τύποι του  παροξυσμικού άλγος έχουν διαπιστωθεί:

• Περιστασιακό άλγος – μπορεί να επισπευθεί από δυναμένους να προβλεφθούν θεληματικούς παράγοντες, όπως είναι η κίνηση ή μη δυνάμενους να προβλεφθούν μη θεληματικούς παράγοντες, όπως είναι ο σπασμός της ουροδόχου κύστεως.
• Αυτόματο άλγος – παρατηρείται επί απουσίας του ειδικού παροξυντικού παράγοντα και μπορεί να μην είναι δυνατόν να προβλεφθεί.
• Το παροξυσμικό άλγος είναι αναγκαίο να διαχωριστεί από το άλγος της τελικής δόσεως (προκαλείται από ανεπαρκή τελική δόση ή λόγω μεγάλου διαστήματος χορηγήσεως).
• Το παροξυσμικό άλγος χρειάζεται ατομική εκτίμηση και στοχευμένη θεραπεία που ευνοϊκώς εξισορροπεί την αναλγητική αποτελεσματικότητα με τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η συχνότητα των αλγεινών επεισοδίων κυμαίνεται από αρκετές φορές την εβδομάδα για άπαξ ημερησίως ή αρκετές φορές την ημέρα. Ο αριθμός των ημερήσιων επεισοδίων είναι επίσης κυμαινόμενος και εάν δεν υπάρχει ακριβής αριθμός των επεισοδίων, αυτά είναι συνήθως τρία έως έξι. Ο μεγαλύτερος αριθμός των επεισοδίων μπορεί να δεικνύει την ύπαρξη μη ελεγχόμενου οριακού άλγους. Η ένταση του άλγους είναι ένα χαρακτηριστικό διαφοροδιαγνωστικό κριτήριο του ΠΚΑ. Αν και αυτό μπορεί να διαρκέσει πλέον των 60 λεπτών, η συνήθης διάρκεια εκάστου επεισοδίου είναι 15-30 λεπτά ή ακόμη βραχύτερη με πολύ βραχύ χρόνο (3-15 λεπτά) για την μεγίστη ένταση του άλγους. Ακόμη και στις περιπτώσεις σχετικώς βραδείας μέσης διάρκειας του ΠΚΑ και του χαρακτηριστικού του αυτοπεριορισμού του, είναι ευρέως αναγνωρισμένη η θέση του ψυχολογικού φορτίου των ασθενών, των οικογενειών των, συστημάτων υγείας και γενικότερα. Σε ασθενείς με καρκίνο το ΠΚΑ συνοδεύεται με ελαττωμένη λειτουργική κατάσταση και αυξημένα επίπεδα άγχους και καταθλίψεως.

Η θεραπεία του ΠΚΑ επιβάλλει την επιπρόσθετη αναλγητική θεραπεία σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν υποστηρικτική θεραπεία με οπιούχα. Η πλέον ευρέως αποδεκτή θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση του ΠΚΑ συμπεριλαμβάνει την χρήση βραχείας δράσεως οπιούχων τα οποία λαμβάνονται ως αναγκαία πέραν του κανονικού σχήματος των οπιούχων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του παρατεταμένου αλγεινού συνδρόμου. Για ορισμένους ασθενείς η ιδεώδης θεραπευτική έκβαση του ΠΚΑ μπορεί να είναι ανέφικτος επειδή υπάρχει μη συμβατή σύζευξη μεταξύ της χρονικής πορείας του ΠΚΑ επεισοδίου και της εμφανίσεως της αναλγησίας των βραχείας διάρκειας οπιούχων. Το ΠΚΑ τυπικώς φθάνει τη μέγιστη ένταση εντός ολίγων λεπτών, ενώ η εμφάνιση της αναλγησίας με την παραδοσιακή, από του στόματος χορήγηση των βραχείας διάρκειας οπιούχων είναι μεταξύ 30 και 60 λεπτών. Συνεπώς, οι θεραπευτικές εκβάσεις για το ΠΚΑ είναι πιθανόν να βελτιωθούν με παράγοντες που έχουν ταχεία εμφάνιση της αναλγησίας. Πάντως, τα αποτελέσματα προσφάτων καταμετρήσεων έδειξαν ότι η αξιολόγηση του άλγους σε ασθενείς με καρκίνο είναι συχνά πτωχή και η μη ωφέλιμη θεραπεία και έκβαση είναι συχνές. Για την πτωχή φροντίδα του καρκινικού άλγους μπορεί να ευθύνονται διάφοροι παράγοντες: ανεπαρκής εκτίμηση της εντάσεως του άλγους από τον ιατρό, ελλιπείς γνώσεις, φόβος των ανεπιθύμητων επιδράσεων της βαθμίδος III των οπιούχων και φραγμοί στη συνταγογράφηση των οπιούχων.

Η κύρια βάση στη θεραπεία του ΠΚΑ σε ασθενείς με χρόνιο καρκινικό άλγος συνίσταται στην χορήγηση μορφίνης αμέσου απελευθερώσεως και οξυκοδόνης αμέσου απελευθερώσεως. Πάντως, η φαρμακοδυναμική έκφραση αυτών των παραγόντων συνήθως δεν αντιπαραβάλλεται με τις δυναμικές του ΠΚΑ, ιδιαιτέρως προς τον χρόνο της μεγίστης εντάσεως του άλγους. Ειδικότερα, για την εν λόγω μορφίνη ο χρόνος καθ’ ον εμφανίζεται η αναλγησία είναι περίπου 30 λεπτά, ενώ για την επίτευξη της μεγίστης συγκεντρώσεως χρειάζεται 1 ώρα και ο χρόνος ημισείας ζωής είναι περίπου 2 ώρες. Παρομοίως, για την οξυκοδόνη ταχείας απελευθερώσεως ο χρόνος εμφανίσεως της αναλγησίας είναι περίπου 30 λεπτά και ο χρόνος μεγίστης ανακουφίσεως του άλγους επιτυγχάνεται σε 1 έως 2 ώρες με το σύνολο της δράσεως να είναι περίπου 6 ώρες.

Προκειμένου ένα αναλγητικό να θεωρηθεί ως ιδεώδες αναλγητικό για τη θεραπεία του ΠΚΑ θα πρέπει να πληρεί τα ακόλουθα χαρακτηριστικά:

• Επαρκώς ισχυρή αναλγησία
• Ταχεία εμφάνιση της δράσεως
• Βραχεία διάρκεια της επιδράσεως
• Ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες
• Ευχερής χορήγηση

Ένα αναλγητικό το ποίο φαίνεται να πληρεί αυτά τα χαρακτηριστικά είναι η φαιντανύλη, η οποία έχει την ταχεία εμφάνιση των οπιούχων με αναισθητικές και αναλγητικές ιδιότητες, κατάλληλες για την αντιμετώπιση του ΠΚΑ.

Υπάρχουν τέσσερα παράγωγα της φαιντανύλης για τη θεραπεία του ΠΚΑ στους ενήλικες με καρκίνο και οι οποίοι ήδη λαμβάνουν υποστηρικτική θεραπεία με οπιούχα για χρόνιο καρκινικό άλγος:

• Υπογλώσσια δισκία (Vellofent)
• Στοματικές καραμέλες
• Στοματικά δισκία
• Ενδορρινικό σπρέϊ

Η πλέον μελετηθείσα μορφή είναι τα υπογλώσσια δισκία φαιντανύλης. Η υπογλώσσιος χορήγηση της φαιντανύλης προσφέρει αρκετά πλεονεκτήματα έναντι των άλλων οδών χορηγήσεως. Πρώτον, ο υπογλώσσιος βλεννογόνος έχει υψηλή αγγείωση και είναι η πλέον διαπερατή περιοχή με βλεννογόνιες παχύνσεις μετρούμενες περίπου σε 100-200μm συγκριτικά με τα 500-800μm για τον παρειακό βλεννογόνο. Η υπογλώσσια χορήγηση επίσης παρακάμπτει την ηπατική πρώτη μεταβολική φάση, γεγονός που ελαχιστοποιεί την μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας. Η υπογλώσσια οδός χορηγήσεως είναι ιδιαιτέρως ωφέλιμη σε ασθενείς με ναυτία, έμετο ή δυσφαγία. Υπάρχουν ενδείξεις σύμφωνα με τις οποίες οι ασθενείς προτιμούν την υπογλώσσια χορήγηση έναντι των άλλων οδών χορηγήσεως, όπως είναι η ενδορρινική ή του ορθού, για τη θεραπεία του ΠΚΑ. Σε σύγκριση με τα περισσότερα οπιούχα, η φαιντανύλη έχει σημαντικώς μεγαλύτερο βαθμό υπογλωσσίου απορρόφησης με ολιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως είναι η δυσάρεστη γεύση, καύσος, ελαφρές κεφαλαλγίες και αιμωδίες.

Η μορφή της φαιντανύλης ως υπογλωσσίου σπρέϊ μπορεί να προκαλέσει την ταχεία εμφάνιση της αναλγησίας επειδή η υδαρής μορφή παρακάμπτει την ανάγκη του δισκίου για διαχωρισμό και επιτρέπει την κατανομή του δραστικού συστατικού δια μέσου του στοματικού βλεννογόνου και ως εκ τούτου πιθανώς μεγιστοποιεί την ταχύτητα και έκταση της απορρόφησης. Επιπλέον, το υπογλώσσιο σπρέϊ φαιντανύλης είναι κατασκευασμένο από πλέον διαπερατή βάση σχηματισμού της φαιντανύλης και περιέχει μενθόλη.

Η υπογλώσσια φαιντανύλη είναι η φαρμακευτική μορφή η οποία χρησιμοποιείται σε  σε καταστάσεις στο υπογλώσσιο περιβάλλον για την επίτευξη της ταχείας απορρόφησης της φαιντανύλης, η οποία στη συνέχεια έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία αναλγητική δράση. Σε 1 λεπτό, 75% της ενεργής ουσίας έχει διαλυθεί και σε 3 λεπτά πλέον του 95%, σε μόνον 0.025ml σιέλου. Η υπογλώσσιος χορήγηση των οπιούχων παρέχει τον μη παρεμβατικό μηχανισμό για την ταχεία απορρόφηση και πλέον αποτελεσματική εμφάνιση ανακουφίσεως του άλγους. Επειδή είναι λιποφυλική, η φαιντανύλη ευχερώς διέρχεται τον φραγμό αίματος – εγκεφάλου και η απορρόφηση δια μέσου του στοματικού βλεννογόνου είναι βαθμιαία και προβλέψιμος. Αυτό το σύστημα όθεν επιτυγχάνει την άριστη έκθεση στην ενεργό ουσία, στην ποσότητα και χρόνο και το φάρμακο μπορεί να προσδιοριστεί στο πλάσμα σε 8-11 λεπτά με χαμηλές ατομικές διακυμάνσεις και γραμμικές φαρμακοκινητικές στις μελετηθείσεις δόσεις και η εκτιμηθείσα εμφάνιση της δράσεως σε 5-15 λεπτά. Αντιθέτως, η αναλγητική εμφάνιση της μορφίνης από του στόματος εκτιμάται σε 30-45 λεπτά. Ως εκ τούτων, η υπογλώσσια φαιντανύλη έχει καλύτερη φαρμακοκινητική έκφανση, περισσότερο σύμφωνη με τα χαρακτηριστικά του ΠΚΑ (π.χ. ταχεία εμφάνιση των επιδράσεων και σχετικώς ταχεία δράση) έναντι της βραδυτέρας δράσεως της μορφίνης από του στόματος, παρέχουσα ταχύτερη ανακούφιση στις ΠΚΑ προσβολές με βραχυτέρα περίοδο της δόσης και πολύ καλή ανοχή.

Ορισμένες μελέτες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της υπογλωσσίου φαιντανύλης με placebo σε ασθενείς με ΠΚΑ και βρέθηκε ότι η υπογλώσσια φαιντανύλη ήταν σημαντικώς πλέον αποτελεσματική στην ελάττωση της έντασης του άλγους σε δόσεις 100, 200 ή 400mg συγκριτικά με placebo. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες έως μέτριες και η συχνότητά τους δεν αυξήθηκε με την αύξηση της δόσεως. Προσφάτως, ο Rivera και συνεργάτες (2014) συνέκριναν την αποτελεσματικότητα της υπογλωσσίου φαιντανύλης έναντι της μορφίνης από του στόματος σε ασθενείς με ΠΚΑ. Στη μελέτη συμπεριελήφθηκαν 40 ασθενείς με ΠΚΑ οι οποίοι χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η μια έλαβε μέσες δόσεις υπογλωσσίου φαιντανύλης 235 ± 23,4μg και η άλλη μορφίνη από του στόματος 38 ± 5,2μg. Η ένταση των μέσων επιπέδων βαρύτητας του άλγους ήταν σημαντικώς χαμηλότερη με την υπογλώσσια φαιντανύλη έναντι της μορφίνης από του στόματος σε 3 ημέρες (p=0,001), 7 ημέρες (p=0,001), 15 ημέρες (p=0,001) και 30 ημέρες (p=0,001). Η υπογλώσσια φαιντανύλη προκάλεσε σημαντικώς ταχύτερη ανακούφιση για το ΠΚΑ έναντι της μορφίνης από του στόματος με βραχυτέρα περίοδο τιτλοποιήσεως της δόσης έναντι της μορφίνης από του στόματος, καλύτερα αποτελέσματα βαθμολογίας και πολύ καλή έκφανση ασφαλείας. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η υπογλώσσια φαιντανύλη χορηγούμενη σε ασθενείς με ΠΚΑ χαρακτηρίζεται από υψηλή αποτελεσματικότητα, καλή ανοχή και βελτίωση της ποιότητας ζωής σε αυτούς τους ασθενείς. Η χορήγηση της φαιντανύλης μπορεί να παράσχει πλέον αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή έναντι της μορφίνης από του στόματος σε ασθενείς με ΠΚΑ.

Δόση και χορήγηση: Η αποτελεσματική δόση της ταχείας δράσεως φαιντανύλης δεν μπορεί να προβλεφθεί από τη δόση του κανονικού οπιούχου που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του ΠΚΑ. Η έναρξη της θεραπείας με υπογλώσσια φαιντανύλη γίνεται με τη χαμηλότερη δόση (100μg):

• Μια δόση μπορεί να χορηγηθεί για τη θεραπεία του επεισοδίου^. οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενώς κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποιήσεως της δόσης.
• Εάν ο ασθενής μπορεί να παρακολουθείται και δεν υπάρχει κίνδυνος τοξικότητας από οπιούχα, ένα δεύτερο δισκίο  των 100μg μπορεί να χορηγηθεί μετά 15 έως 30 λεπτά, εάν είναι απαραίτητο.
• Εάν ο ασθενής έχει εισέτι άλγος μετά τη λήψη μίας ή δύο δόσεων, τότε μπορεί να χορηγηθεί το σύνηθες, άμεσο απελευθερούμενο οπιούχο.
• Αναμονή για 4 ώρες προ της θεραπείας άλλου επεισοδίου ΠΚΑ με υπογλώσσιο φαιντανύλη.
• Το μέγιστο των 4 επεισοδίων του ΠΚΑ σε 24 ώρες θα πρέπει να θεραπεύεται με υπογλώσσια δισκία φαιντανύλης.
• Η δόση μπορεί να αυξηθεί κατά φρόνιμο τρόπο όταν αυτή δεικνύει κάποια επίδραση και είναι καλώς ανεκτή, συνήθως μετά 24-48 ώρες.
• Συνεχίζεται κατά προσεκτικό τρόπο η παρακολούθηση του ασθενούς.
• Η ταχείας δράσεως φαιντανύλη θα πρέπει να διακόπτεται εάν αυτή είναι αναποτελεσματική ή δεν είναι αναγκαία επί μακρόν.

Ως συμπέρασμα δύναται να λεχθεί ότι η υπογλώσσια χορήγηση της φαιντανύλης παρέχει ταχεία και συνεπή ανακούφιση από το ΠΚΑ σε ασθενείς με καρκίνο, είναι δραστικότερη έναντι της μορφίνης από του στόματος και γίνεται καλώς ανεκτή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Anonymous. Scottish Palliative Care Guidelines _ Fentanyl Sublingual.
2. Davis MP. Fentanyl for breakthrough pain: a systemic review. Expert Ren Neurother 2011; 11: 1197-1216.
3. Dionisio P. Vellofent. Fentanyl citrate sublingual tablets. Monograph. May 21^st. 2014. Angelini.
4. Novotnan S, Valentona K, Fricova J, et al. A randomized, placebo-controlled study of a new sublingual formulation of fentanyl citrate (Fentanyl Ethypharm) for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin Ther 2014; 36: 357-367.
5. Rivera IV, Garrido JCM, Velasco g, et al. Efficacy of sublingual fentanyl vs. oral morphine for cancer-related breakthrough pain. Adv Ther 2014; 31: 202-216.