Επιδράσεις Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων και Κορτικοστεροειδών επί της Πήξεως του Αίματος

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Effects of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Corticosteroids on Blood Coagulation

Είναι γνωστό ότι το ανοσολογικό και το σύστημα πηκτικότητας έχουν σημαντικό αριθμό αλληλεπιδράσεως όπως αυτό δεικνύεται από τον αυξημένο κίνδυνο της θρομβοφλεβίτιδας στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου¹. Γενικότερα, οι προφλεγμονώδεις καταστάσεις είναι προθρομβωτικές, ενώ η ελάττωση της φλεγμονής ελαττώνει τον κίνδυνο της θρόμβωσης. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) έχουν διπλή επίδραση, μέσω της αλληλεπίδρασης με διαφορετικές ισομορφές των ενζύμων της κυκλοοξυγενάσης (COX), επί των αιμοπεταλίων και του αγγειακού ενδοθηλίου². Τα κορτικοστεροειδή τείνουν να ελαττώνουν τη φλεγμονή και κατά συνέπεια τη θρόμβωση, ενώ είναι προθρομβωτικά σε μη φλεγμονώδεις καταστάσεις, π.χ. σύνδρομο Cushing³.

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα: Τα NSAIDs, συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης δρουν μέσω αποκλεισμού της μετατροπής του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες από την κυκλοοξυγενάση. Τα κορτικοστεροειδή ελαττώνουν τη διαθεσιμότητα του αραχιδονικού οξέος συμβάλλοντας στην αντιφλεγμονώδη δραστικότητα αυτών των φαρμάκων⁴.

Η COX-1 είναι η επικρατούσα ισομορφή στα αιμοπετάλια, παράγουσα θρομβοξάνη η οποία προάγει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και αγγειοσύσπαση.

Η COX-2 είναι η επικρατούσα ισομορφή στο αγγειακό ενδοθήλιο, παράγουσα προστακυκλίνη, η οποία ελαττώνει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και προάγει την αγγειοδιαστολή. Η ενεργοποίηση των ανοσολογικών κυττάρων γίνεται σε άλλες μεγαλύτερες περιοχές για COX-2 για την παραγωγή και πρόκληση της φλεγμονώδους αντίδρασης. Αμφότερες οι ισομορφές ανευρίσκονται στους νεφρούς⁴.

Κλινικώς, υπάρχουν τρεις υποομάδες των NSAIDs, επί τη βάσει των επιδράσεων επί των μειζόνων ισομορφών της COX:

1. Μη ειδικά NSAIDs: Τα μη ειδικά NSAIDs αποκλείουν αμφότερες τις COX-1 και COX-2 σε μεταβλητή έκταση. Από τα διάφορα NSAIDs, η ασπιρίνη και κετορολάκη είναι από τους πρώτους αποκλειστές της COX-1. Αυτά τα φάρμακα έχουν μεγάλες αντιαιμοπεταλιακές δράσεις και ελάχιστη καρδιακή θρόμβωση. Η δεύτερη κατηγορία αναφέρεται στους αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης που αποκλείουν την COX-1 και COX-2, όπως είναι η ιμπουπροφαίνη και δικλοφενάκη. Αυτά έχουν αμφότερες αντιαιμοπεταλιακές και καρδιακές θρομβωτικές δράσεις.
2. Coxibs: Οι coxibs ειδικότερα αποκλείουν την COX-2 μη έχοντας αντιαιμοπεταλιακές δράσεις και δοσο-εξαρτώμενη καρδιαγγειακή θρόμβωση.

Η ασπιρίνη είναι μοναδικός μη μετατρεπτός αναστολέας της COX-1. Η επάνοδος της λειτουργίας της COX-1 βασίζεται στην αντικατάσταση δια της αντιγραφής και μετάφραση. Τα αιμοπετάλια δεν έχουν πυρήνα οπότε όταν εκτεθούν στην ασπιρίνη η COX-1 παραμένει αδρανής για το χρόνο ζωής των αιμοπεταλίων (πέντε ημέρες)⁵.

Κλινική χρήση των Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων: Τα NSAIDs αποτελούν ουσιώδες συστατικό της πολυμόρφου θεραπείας του άλγους, η οποία είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη στην αντιμετώπιση του δυναμικού άλγους και κατά συνέπεια προάγει την κινητοποίηση του ασθενούς. Η χρήση των NSAIDs μπορεί να περιοριστεί από τον κίνδυνο της οργανικής δυσλειτουργίας, ιδιαιτέρως της αιμορραγίας οφειλομένης στον αποκλεισμό της COX-1 των αιμοπεταλίων. Με την εισαγωγή στη θεραπευτική των COX-2 ειδικών coxibs στο τέλος της δεκαετίας του 1990, η ένδειξη των προθρομβωτικών δράσεων, ιδιαιτέρως στις στεφανιαίες αρτηρίες, οδήγησαν στην απόσυρση της ροφεκοξίμπης⁵.

Αντιαιμοπεταλιακές Επιδράσεις: Η ασπιρίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε εκτεταμένη κλίμακα για την πρόληψη της πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς στεφανιαίας θρομβώσεως, δρώσα δια μη μετατροπής της ανασταλτικής δράσης της COX-1 των αιμοπεταλίων και όθεν ελαττώνει τη σύνθεση του προπηκτικού παράγοντα, την αγγειοσυσπαστική PG θρομβοξάνη και διατηρεί την αγγειακή βατότητα⁶. Για τη χρήση της ασπιρίνης στην καρδιαγγειακή προφύλαξη χορηγείται σε χαμηλή δόση των 80-120mg ημερησίως προκειμένου να περιοριστούν οι γαστρεντερικές επιδράσεις. Με τη χρήση αυτής της χαμηλής δόσης γίνεται ανεμπόδιστα η δράση επί της COX-1 των αιμοπεταλίων από την ασπιρίνη κατά τη διάρκεια των 2-4 ωρών που είναι παρούσα η απαιτούμενη ασπιρίνη στο πλάσμα.

Τα μη εκλεκτικά NSAIDs, ιδιαιτέρως τα ομοιάζοντα προς την ασπιρίνη φάρμακα, π.χ. ναπροξένη και κετοκορολάκη έχουν αναστρεπτή αναστολή επί της COX-1 των αιμοπεταλίων και όθεν έχουν παρόμοιες κυκλοφορικές επιδράσεις προς την ασπιρίνη.

Η ασπιρίνηκαι τα μη εκλεκτικάNSAIDs αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας μετά από τραύμα ή εγχείρηση ως αποτέλεσμα της αντιαιμοπεταλιακής των δραστηριότητας, αλλά τα υπάρχοντα δεδομένα υποστηρικτικά αυτής της αντίληψης είναι περιορισμένα και πτωχής ποιότητας⁷.

Προθρομβωτικές Επιδράσεις: Η εκτεταμένη επαναξιολόγηση των καρδιαγγειακών επιδράσεων των NSAIDs ήταν επιβεβλημένη μετά την ανάπτυξη και συνταγογράφηση των COX-2 ειδικών κοξίμπων στα τέλη της δεκαετίας του 1990. Η θεωρία ως προς το χρόνο κατά τον οποίο αυτά τα φάρμακα μπορούν εκλεκτικώς να καταστείλουν τη φλεγμονή δια του αποκλεισμού, συμπεριλαμβανομένης της COX-2 από ενεργοποιηθέντα λευκά αιμοσφαίρια, χωρίς την ανεπιθύμητη ενέργεια της αιμορραγίας από τραύμα, εγχείρηση ή τον γαστρεντερικό σωλήνα, καθόσον δεν μπορεί να επηρεάσει όπως τα COX-1 δεν έχει πλήρως αποδειχθεί⁸.

Η ροφεκοξίμπη ήταν η πρώτη κοξίμπη που εδείχθη ότι ήταν ένα εξαιρετικά αποτελεσματικό αντιφλεγμονώδες φάρμακο, αλλά βρέθηκε ότι είχε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας θρομβώσεως, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειοδιασταλτικής PG₂, ενώ άφηνε αμετάβλητη σύνθεση της θρομβοξάνης από την COX-1, με επακόλουθο την προθρομβωτική κατάσταση⁹. Επίσης, ανευρέθηκε και ένας άλλος μηχανισμός που συνίσταται στην ελάττωση της συνθέσεως του νιτρικού οξέος μέσω των επιδράσεων επί της κυκλικής γουανοσινικής μονοφωσφατάσης¹⁰. Πάντως, οι προσφάτως διατιθέμενες κοξίμπες, σελεκοξίμπη και ετορικοξίμπη, δεν φαίνεται ότι αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο όταν χρησιμοποιούνται στις συνιστώμενες δόσεις⁹. Η ανάλυση διαφόρων μελετών έδειξε ότι τα μη εκλεκτικά NSAIDs, ιδιαιτέρως η δικλοφενάκη, επίσης εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θρομβώσεως⁸.

Ασθενείς με οδυνηρό άλγος οφειλόμενο σε φλεγμονή που δεν συνοδεύεται με αιμορραγία, χωρίς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακό κίνδυνο ταξινομούνται στην κατηγορία 1. Οι ασθενείς αυτής της κατηγορίας συμπεριλαμβάνουν αυτούς με μυοσκελετικό διάστρεμμα ή υπερένταση και φλεγμονή, όπως είναι η οξεία ουρική αρθρίτις. Σε αυτούς τους ασθενείς περιλαμβάνονται μετεγχειρητικοί ασθενείς υποβληθείσες σε καισαρική τομή ή νεώτεροι ασθενείς μετά αθροσκόπηση ή λαπαροσκόπηση.   

Ασθενείς με οδυνηρό άλγος οφειλόμενο σε φλεγμονή με σημαντικό κίνδυνο της αιμορραγίας, αλλά χωρίς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, κατατάσσονται στην κατηγορία 2. Ασθενείς αυτής της κατηγορίας περιλαμβάνουν αυτούς υποβαλλόμενοι σε άλλην αντιπηκτική θεραπεία (π.χ. βαρφαρίνη, δαβιγατράνη, ριβαροξαβάνη), ασθενείς αναρρωνύοντες από τραύμα και αυτούς με υψηλό μεταχειρουργικό κίνδυνο, όπως σε εγχειρήσεις οφθαλμού, ωτός και νευρολογικές.

Ασθενείς με οδυνηρό άλγος οφειλόμενο σε φλεγμονή η οποία δεν συνοδεύεται με αιμορραγία, αλλά με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο κατατάσσονται στην κατηγορία 3. Ασθενείς αυτής της κατηγορίας περιλαμβάνουν υπερήλικες ασθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις αρθροπάθειες και ασθενείς υποβαλλομένους σε χαμηλού κινδύνου εγχείρηση, όπως είναι η αντικατάσταση αρθρώσεως και επιδιόρθωση κήλης.

Ασθενείς με οδυνηρό άλγος οφειλόμενο σε φλεγμονή που συνοδεύεται με κίνδυνο αιμορραγίας και καρδιαγγειακής νόσου κατατάσσεται στην κατηγορία 4. Η σχέση κινδύνου προς όφελος για αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να αξιολογείται για κάθε ασθενή ξεχωριστά, βασιζόμενη στους παράγοντες της περιοχής και πιθανότητας αιμορραγίας, την έκταση του καρδιαγγειακού κινδύνου και την πιθανότητα αντιδράσεως στην θεραπεία με NSAIDs. Η αιμορραγία είναι η πλέον πιθανή οξεία επικίνδυνη κατάσταση ούτως ώστε η για βραχεία περίοδο δοκιμασία κοξίμπης, μη υπερβαίνουσα την συνιστώμενη δόση, μπορεί να εξεταστεί ως θεραπευτική δοκιμασία.

Φαρμακολογική Αλληλεπίδραση των Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων και Ασπιρίνης: Τα μη εκλεκτικά NSAIDs είναι ανταγωνιστικά της δεσμεύσεως της COΧ-1, ενώ η ασπιρίνη είναι μη ανταγωνιστικός δεσμευτικός παράγοντας όθεν, εάν η ασπιρίνη συγχορηγηθεί με ένα μη εκλεκτικό NSAID θα περιοριστεί η επίδραση από την ασπιρίνη επί της COX-1 των αιμοπεταλίων. Ο χρόνος ημισείας ζωής της ασπιρίνης είναι μόνον δύο ώρες συγκριτικά με τις περίπου τέσσερις ώρες των συνήθως χρησιμοποιούμενων μη εκλεκτικών NSAIDs. Η αναστολή της COX-1 των αιμοπεταλίων (>95%) είναι απαραίτητη για την επίτευξη της θεραπευτικής επιδράσεως της ασπιρίνης για την πρωτοπαθή και δευτεροπαθή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Η συγχορήγηση των μη εκλεκτικών NSAIDs και ασπιρίνης όχι μόνον ελαττώνει την θεραπευτική επίδραση της ασπιρίνης για την καρδιαγγειακή νόσο, αλλά επίσης αυξάνει τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες αμφοτέρων των φαρμάκων.

Οι κοξίμπες δεν επηρεάζουν την σύνδεση της ασπιρίνης με την COX-1 των αιμοπεταλίων και δεν αυξάνουν την πιθανότητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων με ταυτόχρονη χρήση ασπιρίνης. Η βραχείας διάρκειας θεραπεία με κοξίμπη μπορεί να αποδειχθεί ότι είναι ολιγότερο επιβλαβής έναντι της βραχείας διάρκειας θεραπείας με μη εκλεκτικά NSAIDs σε ασθενείς υποβαλλόμενους σε μακράς διαρκείας θεραπεία με ασπιρίνη. Για την μακράς διαρκείας χρήση τα δεδομένα είναι ελάχιστα σαφή. Η σελεκοξίμπη συγχορηγούμενη με την ασπιρίνη δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων¹¹.

Κορτικοστεροειδή και Πηκτικότητα: Οι άμεσες επιδράσεις των κορτικοστεροειδών επί της πήξεως είναι δύσκολο να διακριθούν από τις επιδράσεις αυτών στην ελάττωση της φλεγμονώδους αντιδράσεως, η οποία τείνει σε προθρομβωτική. Πάντως, η επίδραση της περίσσειας των κορτικοστεροειδών επί απουσίας φλεγμονής, όπως στο σύνδρομο Cushing, καταλήγει σε προθρομβωτική κατάσταση οφειλόμενη στην αύξηση του ινωδογόνου, παράγοντος VIII και vonWillebrand παράγοντος με ελάττωση της ινωδολύσεως η οποία δεν αντισταθμίζεται από την αύξηση των αντιπηκτικών πρωτεϊνών C και S¹².

Η χρήση των εξωγενών κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση της συστηματικής φλεγμονής προκαλεί πλέον συμπλοκές επιδράσεις. Η ελάττωση της φλεγμονώδους νόσου με την θεραπεία ελαττώνει τον κίνδυνο της θρόμβωσης³. Η χορήγηση απλών δόσεων της δεξαμεθαζόνης, μέχρι 0,1mg/kg, ως αναισθητικό πρόσθετο για την ελάττωση της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου και βελτίωση της αναλγησίας δεν συνοδεύεται με διαταραχές της πήξεως¹³.

Η βραχεία χορήγηση των κορτικοστεροειδών για τους οξείς παροξυσμούς των φλεγμονωδών νόσων, όπως το βρογχικό άσθμα ή ρευματοειδής αρθρίτις ή λοιμώξεις (π.χ. μηνιγγίτις, περικαρδίτις) επίσης δεν συνοδεύονται με μεταβολές της πηκτικότητας που δεν μπορεί να εξηγηθούν από την ελάττωση της φλεγμονής¹⁴.

Πάντως, καλά επιδημιολογικά δεδομένα υποστηρίζουν τον ισχυρισμό ότι η μακράς διαρκείας, πέραν του ενός μηνός, χρήσεως των κορτικοστεροειδών συνοδεύεται με δύο ή τρείς φορές αύξηση της συχνότητας της θρομβοφλεβίτιδας. Αυτή η συνύπαρξη μπορεί να οδηγήσει στην ανεπαρκή καταστολή της φλεγμονής λόγω του φόβου των ανεπιθύμητων αντιδράσεων των κορτικοστεροειδών από τις υψηλές δόσεις.

Η επίδραση της ανεπάρκειας των στεροειδών είναι ολίγο γνωστή στη νόσο του Addisson η οποία συνήθως συνοδεύεται με καρδιαγγειακή καταπληξία και η οποία χρειάζεται ταχεία συμπληρωματική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Η φλοιοεπινεφριδιακή λειτουργία μπορεί να κατασταλεί από την φλοιοεπινεφριδιακή αιμορραγία ως επιπλοκή της εκσεσημασμένης αντιπηκτικότητας³.

Συμπέρασμα

Τα κορτικοστεροειδή σε εκσεσημασμένη δοσολογία είναι προθρομβωτικά, αλλά ελαττώνουν τον κίνδυνο της θρομβώσεως όταν χορηγούνται για την ελάττωση της φλεγμονής. Ασθενείς που υποβάλλονται σε μακράς διαρκείας θεραπεία με εξωγενή κορτικοστεροειδή θα πρέπει να λαμβάνουν ειδικό προφύλαξη εναντίον της θρομβώσεως σε καταστάσεις υψηλού κινδύνου, όπως είναι η μετεγχειρητική περίοδος.

Τα μη εκλεκτικά NSAIDs προδιαθέτουν στην πρόκληση αιμορραγίας μέσω της αντιαιμοπεταλιακής δραστικότητας δι’ αποκλεισμού της COX-1 των αιμοπεταλίων.

Οι κοξίμπες και τα μη ασπιρινούχα ΝSAIDs μπορεί να προκαλέσουν στεφανιαία και εγκεφαλική θρόμβωση σε ασθενή σε κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο μέσω αποκλεισμού της ενδοθηλιακής COX-2 και ελάττωσης της σύνθεσης του νιτρικού οξέος. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να χρησιμοποιούν ασπιρίνη και παρόμοια της ασπιρίνης NSAIDs, εάν είναι δυνατόν. Το φάρμακο θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην χαμηλότερη δόση και για το βραχύτερο διάστημα πιθανότατα εάν χρειάζονται τα μη ασπιρινούχα ομοιάζοντα NSAIDs ή κοξίμπη.

Τα μη εκλεκτικά NSAIDs περιορίζουν την αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης και χορηγούνται για την προφύλαξη εναντίον της αρτηριακής θρομβώσεως εάν το φάρμακο συγχορηγείται.

Η αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης μπορεί να διατηρηθεί δια καθυστερήσεως της χορήγησης των μη ελεκτικών NSAIDs τουλάχιστον κατά δύο ώρες μετά την χορήγηση της ασπιρίνης ή δυα της χρήσεως μίας κοξίμπης η οποία δεν ανταγωνίζεται την ασπιρίνη κατά των COX-1.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Zezos P, Kouklakis G, Saibil E. Inflammatory bowel disease and thromboembolism. World J Gastroenterol 2014; 20: 13863-13878.
2. Olen A – MS, Fosbil EL, Lindnardsen J, et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2011; 123: 2226-2236.
3. Isidori AM, Minnetti M, Sbardella E, et al. The spectrum of haemostatic abnormalities in glucocorticoid excess and effect. Eur J Endocrinol 2015; 173: R10-R113.
4. Warner RD, Mitchell GA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors and lesson from the clinic. FASEB J 2004; 18: 790-804.
5. DeBerardis G, Sacco M, Strippoli GFM, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009; 339: b4531.
6. Patrono OC, Baigent C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the heart. Circulation 2014; 129: 907-916.
7. Batchelor JS, Grayson A. A meta-analysis to determine the effects of preinjury antiplatelet agents on mortality in patients with blunt head trauma. Br J Neurosurg 2013; 27: 12-18.
8. Graham DJ, Campen O, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclooxygenase 2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005; 365: 475-481.
9. Howes LG, Krum H. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors and myocardial infarction: how strong is the link? Drug Saf 2002; 25: 829-835.
10. Fan DHC, Fernandez-Hernando C, Lai T-H Protein kinase C isoforms in atherosclerosis: pro or anti-inflammatory? Biochem Pharmacol 2014; 88: 139-149.
11. Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to non-selecting non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with high of cardiovascular events taking low-dose aspirin? Lancet 2007; 370: 2138-2139.
12. Van der Pas R, deBruin L, Lebbeke Wg, et al. The hypercoagulable state in Cushing’s disease in associated with increased levels of procoagulant factors and impaired fibrinolysis, but not reversible after short-term biochemical remission induced by medical therapy J Endocrinol Metab 2012; 97: 1303-1310.
13. Hermans V, DePooter F, DeGroote F, et al. Effect of dexamethasone on nausea vomiting and pain in paediatric tonsillectomy Br J Anaesth 2012; 109: 427-431.
14. Καραχάλιος ΓΝ, Νοδαράς Χ, Χρυσανθακοπούλου Μ. Χρήση των κορτικοστεροειδών στην θεραπεία των λοιμώξεων. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 1: 7-22.