Εισπνευστική Συσκευή Respimat SMI στη Θεραπεία των Ασθενών με ΧΑΠ

Γεώργιος Χειλάς

H χορήγηση φαρμάκων μέσω «εισπνοών» στηρίζεται σε συγκεκριμένα πλεονεκτήματα που παρουσιάζει αυτή η οδός χορήγησης:

• Παροχή των φαρμάκων απευθείας στις αεροφόρες οδούς
• Δυνατότητα χρήσης πολύ μικρών θεραπευτικών δόσεων
• Μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) στους οποίους επιλέγεται η «εισπνεοθεραπεία» είναι συχνά σε ηλικίες άνω των 60 ετών. Σε αυτή την περίπτωση, η φυσιολογική γήρανση του αναπνευστικού συστήματος παίζει αποφασιστικό ρόλο στην εισπνεοθεραπεία λογω δομικών αλλαγών:

-του θωρακικού τοιχώματος: αποτιτανώσεις πλευρών, κύφωση, “πιθοειδής θώραξ», κατάγματα σπονδύλων, στένωση μεσοσπονδυλίων διαστημάτων            

-του πνευμονικού παρεγχύματος: διάταση κυψελίδων και αεροχώρων, απώλεια υποστηρικτικού ιστού των περιφερικών αεραγωγών

-των αναπνευστικών μυών:μείωση μυϊκής μάζας, μείωση του αριθμού των μυϊκών ινών τύπου ΙΙ και των κινητικών νευρώνων, διαταραχές των νευρομυϊκών συνάψεων, μείωση της σύνθεσης της μυοσίνης, μείωσης της λειτουργίας της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλύσσου.

Η θεραπεία με εισπνεόμενα φάρμακα τους ασθενείς με ΧΑΠ, παρουσιάζει επιπρόσθετα προβλήματα λόγω:

• Ανομοιογένειας του αερισμού
• Φλεγμονής και αναδιαμόρφωσης των μικρών αεραγωγών
• Μείωσης της εισπνευτικής χωρητικότητας και αύξησης του έργου της αναπνοής ανάλογη του βαθμού του περιορισμού της εκπνευστικής ροής

Το τρίγωνο της ορθής θεραπείας με εισπνεόμενα φάρμακα στους ασθενείς με ΧΑΠ με τους περιορισμούς και τα προβλήματα που αναφέρθηκαν, θα πρέπει να περιλάμβάνει:

• Τον ασθενή (μαθησιακή ικανότητα, δυνατότητα αυτοεξυπηρέτησης,  συνοδά νοσήματα, ψυχολογικό προφίλ κτλ.)
• Το κοινωνικό πλαίσιο (σχέση συνταγογράφου ασθενή, κοινωνική υποστήριξη, πρόσβαση στη θεραπεία, εκπαίδευση στη συσκευή, παρακολούθηση)
• Τη θεραπεία (μέθοδος χορήγησης, συσκευή, δραστική ουσία, πολυφαρμακία, ανεπιθύμητες ενέργειες)

Στην επιλογή της καταλληλότερης εισπνευστικής συσκευής κάποια χαρακτηριστικά παίζουν σημαντικό ρόλο και «χαρακτηρίζουν» την ιδανική συσκευή:

• Σωματίδια εκνεφώματος < 5 μm
• Διάρκεια χορήγησης δόσης  > 1 sec
• Χαμηλή ταχύτητα εκνεφώματος
• Δοσομετρικός δείκτης
• Αντίσταση σε επιμόλυνση
• Απουσία προωθητικών αερίων
• Δημιουργία εκνεφώματος ανεξάρτητα από την εισπνευστική προσπάθεια του ασθενή
• Επαρκής διάρκεια ζωής
• Δυνατότητα χορήγησης πολλαπλών δόσεων ( >50)
• Δημιουργία σταθερών δόσεων σε όλη τη διάρκεια ζωής της συσκευής
• Εύχρηστη συσκευή
• Μικρή και φορητή συσκευή
• Συσκευή αρεστή στον ασθενή

Πιο συγκεκριμένα, η αποτελεσματική θεραπεία της ΧΑΠ απαιτεί τα εισπνεόμενα φάρμακα να φτάνουν στους μικρούς αεραγωγούς για να επιτύχουν το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Σε αυτό το στόχο,  αποφασιστικό ρόλο παίζουν τέσσερα χαρακτηριστικά της εισπνευστικής συσκευής: το μέγεθος των σωματιδίων, η ταχύτητα και η διάρκεια του αερολύματος και η εσωτερική αντίσταση της συκευής. Έτσι, οι ιδανικές ιδιότητες του εκνεφώματος συμπυκνώνονται στα εξής:

• Υψηλή αναλογία σωματιδίων μικρού μεγέθους (1-5 µm): επονομαζόμενη και «υψηλό κλάσμα μικροσωματιδίων – high fine particle fraction»
• Χαμηλή ταχύτητα: βέλτιστη εναπόθεση στους πνεύμονες και μειωμένη εναπόθεση στον στοματοφάρυγγα
• Μεγάλη διάρκεια (ιδανικά >1 δευτερόλεπτο): ευκολότερος συγχρονισμός ψεκασμού και εισπνοής
• Δημιουργία εκνεφώματος ανεξάρτητα από την εισπνευστική προσπάθεια του ασθενή

Oι σύγχρονες διαθέσιμες εισπνευστικές συσκευές ταξινομούνται ως εξής:

• Κλασσικοί εισπνευστήρες (με ή χωρίς εισπνευστικό θάλαμο) ή εισπνευστήρες πυροδοτούμενοι από την εισπνοή (pressurized metered dose inhaler, pMDI -δοσομετρική συσκευή εισπνοής υπό πίεση)
• Εισπνευστήρες ξηράς σκόνης  (dry powder inhaler, DPI – συσκευή εισπνοής ξηράς σκόνης)
• Εισπνευστική συσκευή  βραδέως κινούμενου εκνεφώματος (Soft Mist Ιnhaler, SMI)

• Ηλεκτροκίνητοι, «υγροί» νεφελοποιητές

Στην κλινική πράξη, η χρήση των pMDIs από τους ασθενείς με ΧΑΠ απαιτεί συντονισμό και παρουσιάζει λάθη που συχνότερα (σε ποσοστά >50%) συνδυάζονται με την εκπνοή πριν την πυροδότηση, τη βραδεία και βαθιά εισπνοή και την ακόλουθη εισπνευστική άπνοια που απαιτείται.

Όλα τα DPIs που κυκλοφορούν στην αγορά ενεργοποιούνται με την αναπνοή (παθητικά) και ως εκ τούτου το ποσό του φαρμάκου που μεταφέρεται στους πνεύμονες είναι εξαρτώμενο σε μεγάλο βαθμό από το ρυθμό εισπνευστικής ροής του ασθενή ή την εισπνευστική του ικανότητα.

Τα λάθη που σχετίζονται με την ορθή χρήση των pMDIs και των DPIs αυξάνονται με την ηλικία. Στις ηλικίες άνω των 60 ετών, όπου και βρίσκονται οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ, τα λάθη αυτά ξεπερνούν το 40%.

Μια σχετικά νέα συσκευή που πλέον χρησιμοποιείται στη θεραπεία ασθενών με ΧΑΠ είναι η συσκευή Respimat SMI (Soft Mist Inhaler). H συγκεκριμένη συσκευή προϋποθέτει ελάχιστο συντονισμό και δεν χρειάζεται (σχεδόν) καμία εισπνευστική προσπάθεια εκ μέρους του ασθενούς που έχει εκπαιδευτεί στη χρήση της, ώστε να παραχθεί ένα λεπτό και βραδέως κινούμενο εκνέφωμα.

Στη συκευή Respimat SMI, το φάρμακο βρίσκεται αποθηκευμένο σε ένα πτυσσόμενο σάκο μέσα σε ένα πλαστικό δοχείο που βρίσκεται μέσα στο φυσίγγιο και προωθείται μέσω του τριχοειδούς σωλήνα στο σύστημα ακροφύσιων (uniblock: 2000 μικροσωληνάκια, συνολική διάμετρος συσκευής 15 cm) στην κορυφή όπου παράγεται το λεπτό και βραδέως κινούμενο εκνέφωμα. Ένα μοναδικό ρύγχος σχηματίζει δύο δέσμες ψεκασμού υψηλής πίεσης, οι οποίες εφάπτονται υπό συγκεκριμένη γωνία. 

Σε ότι αφορά στη συσκευή Respimat SMI, σειρά κλινικών μελετών έχει δείξει τα παρακάτω:

• To 75% της δόσης κατανέμεται ως κλάσμα  μικροσωματιδίων (≤ 5.8 μm), επιτρέποντας την εναπόθεση του φαρμάκου στους μικρούς αεραγωγούς
• Το εκνέφωμα παρουσιάζει μεγάλη διάρκεια  που πλησιάζει τα 1,2 sec
• Η ταχύτητα εκνεφώματος είναι εξαιρετικά χαμηλή (< 1m/sec σε απόσταση 10cm από το ακροφύσιο)

Επίσης, μελέτες in vitro με μοντέλο πνεύμονα/φάρυγγα (lung/throat model) έδειξαν ανώτερη εναπόθεση στον πνεύμονα/μειωμένη εναπόθεση στο στοματοφάρυγγα ακόμα και σε σύγκριση με τις νεότερες συσκευές ξηράς σκόνης.

Σε ότι αφορά στη μικροβιακή ακεραιότητα, το διάλυμα του φαρμάκου μέσα στο κάνιστρο του Respimat περιέχει συντηρητικά που έχουν ελεγχθεί σε κλινικές μελέτες οι οποίες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει μικροβιακή επιμόλυνση του διαλύματος του φαρμάκου.

Η ασφάλεια της συσκευής έχει ελεχθεί στη μεγαλύτερη μελέτη στην ιστορία της ΧΑΠ, στη μελέτη TIOSPIR η οποία συμπεριέλαβε 17.135 ασθενείς, καθώς και στο κλινικό πρόγραμμα TOVITO που συμπεριέλαβε 14.700 ασθενείς.

Συμπερασματικά, η συσκευή Respimat SMI διαθέτει τα βασικά χαρακτηριστικά που την καθιστούν «ιδανική» εισπνευστική συσκευή και για αυτό συγκεντρώνει την προτίμηση των ασθενών με ΧΑΠ που έχουν εκπαιδευτεί σωστά στη χρήση της.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Dolovich, MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest 2005; 127: 335-371.
2. Schroeder JD, McKenzie AS, Zach SA, et al Relationships between airflow obstruction and quantitative CT measurements of emphysema, air trapping, and airways in subjects with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Roentgenol 2013; 201: 460–470.
3. Bourbeau J, Bartlett SJ. Patient adherence in COPD J Bourbeau 1, Thorax 2008; 63: 831–838.
4. Chrystyn H. The Diskus™: a review of its position among dry powder inhaler devices. Int J Clin Pract 2007; 61: 1022-1036.
5. Ganderton D. Targeted Delivery of Inhaled Drugs: Current Challenges and Future Goals. J Aerosol Med 1999; 12: S3–S8.
6. Vincken W, Dekhuijzen PR, Barnes P, ADMIT Group. The ADMIT series – Issues in inhalation therapy. 4) How to choose inhaler devices for the treatment of COPD. J Gen Pract Airways Group 2010; 19: 10–20.
7. Newman SP. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005; 14: 102–108.
8.  Virchow JC, Crompton GK, Dal Negro R, et al. Importance of inhaler devices in the management of airway disease Respir Med 2008; 102: 10–9.
9.  Capstick TG, Clifton IJ. Inhaler technique and training in people with chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Expert Rev Respir Med 2012; 6: 91–103.
10. Hodder R, Price D. Patient preferences for inhaler devices in chronic obstructive pulmonary disease: experience with Respimat Soft Mist inhaler. Int J COPD. 2009; 4: 381-390.
11. Brand P, Hederer B, Austen G, et al. Higher lung deposition with Respimat® Soft Mist™ Inhaler than HFA-MDI in COPD patients with poor technique. Int J COPD. 2008; 3: 763-770.
12. Dalby R, Spallek M, Voshaar T. A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler.
13. Spallek MW et al. What to consider before prescribing inhaled medications: a pragmatic approach for evaluating the current inhaler landscape. RDD VIII 2002; 2: 375–378. Int J Pharm. 2004; 283: 1-9.
14. Zierenberg B. Optimizing the in vitro performance of Respimat. J Aerosol Med 1999; 12: 19-24.
15. Hochrainer D, Hölz H, Kreher C. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat Soft Mist inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med 2005; 18: 273-282.
16. Dalby RN, Eicher J, Zierenberg B. Development of Respimat(®) Soft Mist™ Inhaler and its clinical utility in respiratory disordersMedical Devices: Evidence and Research 2011; 4: 145–55.
17. Ciciliani et al. MPOC i broncodilatació dual: tiotropium /olodaterol. Respiratory Drug Delivery 2014; 2: 453–56.
18. Anderson P. Use of Respimat® Soft Mist™ Inhaler in COPD patients. Int J COPD 2006; 13: 251-259.
19. Pitcairn G, et al. Pitcairn G, Reader S,  Pavia D, Newman S. Deposition of corticosteroid aerosol in the human lung by Respimat Soft Mist inhaler compared to deposition by metered dose inhaler or by Turbuhaler dry powder inhaler. J Aerosol Med 2005; 18: 264-72.