Διάρκεια της Αντιμικροβιακής Θεραπείας: Γενικές Αρχές

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Duration of Antimicrobial Therapy: General Principles

Συγκριτικά προς τη θεραπεία με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες, οι περισσότερες θεραπείες με αντιβιοτικά είναι βραχείας διάρκειας και μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις επεκτείνονται πέραν των τριών εβδομάδων. Υπάρχουν αρκετά υποστηρικτικά επιχειρήματα όπως ο χρόνος της θεραπείας να είναι όσο το δυνατόν βραχύτερος. Τα επιχειρήματα εναντίον αυτής της άποψης μπορεί να είναι περισσότερο βάσιμα και ειδικότερα στις περιπτώσεις των σοβαρών λοιμώξεων όταν η αποτυχία ή υποτροπή μπορεί να είναι υπεύθυνη ως αυξημένος παράγοντας κινδύνου για τον ασθενή. Επιπρόσθετα, ο κίνδυνος επείγουσας εμφάνισης αντίστασης πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψιν. Η άνευ διακρίσεως χρήση των βραχέων χρόνων θεραπείας με κάποιο αντιβιοτικό μπορεί να προκαλέσει την ευρεία διασπορά της αντιστάσεως. Αυτό μπορεί να ελαττώσει τη χρησιμότητα των χρησιμοποιούμενων αντιβιοτικών και ακολούθως αυξάνει τη χρήση πλέον τοξικών ή πλέον δαπανηρών παραγόντων.¹

Η απόφαση όσον αφορά τη διάρκεια της αντιμικροβιακής θεραπείας για λοίμωξη ουδέποτε είναι εύκολη ή απλή. Οι περισσότερες συστάσεις των οδηγιών για τις λοιμώξεις βασίζονται είτε στις γνώμες εμπειριών των ερευνητών ή σε ιατρική βασιζόμενη σε ένδειξη. Κατά πόσον πρέπει να χορηγηθεί βραχεία ή μακράς διάρκεια θεραπεία με αντιβιοτικά που μπορεί να εφαρμοστεί στον ασθενή εξαρτάται από το χρησιμοποιούμενο φάρμακο, τη σοβαρότητα της λοίμωξης και την απάντηση στη θεραπεία.

Αν και τα αντιβιοτικά είναι γενικώς ασφαλή, αυτά έχουν ορισμένους κινδύνους αναφορικά με τη χρήση τους, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης αλλεργικών αντιδράσεων, λοίμωξη από Clostridium difficile και ανάπτυξη αντιστάσεως στα αντιβιοτικά, όπως επίσης και υψηλότερο κόστος. Ως συνήθως, αρκετοί κλινικοί ιατροί προτιμούν να συνταγογραφήσουν βραχύτερη διάρκεια θεραπείας. Πάντως, είναι επίσης σημαντικό να παρέχεται ουσιαστική διάρκεια θεραπείας ούτως ώστε να επιτυγχάνεται επαρκής θεραπεία της λοίμωξης και πρόληψη της υποτροπής. Όταν καθορίζεται η αρίστη θεραπεία για τη λοίμωξη πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η ανοσολογική κατάσταση του ασθενούς, ο λοιμώδης παράγοντας και η εστία της λοίμωξης.²

Η αρίστη διάρκεια της αντιβιοτικής θεραπείας για ορισμένες λοιμώξεις είναι καλώς γνωστή, όπως για την πνευμονία και τις ουρολοιμώξεις.³ Είναι δύσκολο να γίνουν αλλαγές στην πρακτική συνταγογράφηση για βραχύτερης διάρκειας αντιβιοτική θεραπεία χωρίς ισχυρή ένδειξη η οποία να υποστηρίζει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.⁴

Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η μακράς διάρκειας αντιβιοτική θεραπεία ενθαρρύνει την ανάπτυξη ή απόκτηση ανθεκτικών μικροοργανισμών στο αντιβιοτικό.⁵ Για παράδειγμα, σε μια μελέτη βρέθηκε ότι η χαμηλή ημερήσια δόση και η μακράς διάρκειας θεραπεία με αντιβιοτικό της βήτα-λακτάμης από το στόμα συσχετιζόταν με ανάπτυξη φορέων πνευμονιοκόκκου ανθεκτικού στην πενικιλλίνη στα παιδιά.⁶

Η μακράς διάρκειας έκθεση επίσης φαίνεται ότι έχει κινδύνους και επιβλαβείς επιδράσεις για τον ασθενή όπως είναι:^2,7

• Αύξηση του κινδύνου των ανεπιθύμητων επιδράσεων από την αντιβιοτική θεραπεία, όπως διάρροια, ναυτία και έμετος.
• Δυσκολίες με τη συμμόρφωση.
• Κόστος της θεραπείας για ορισμένα αντιβιοτικά.

Στη συνέχεια γίνεται αναφορά επί των γενικών αρχών για τη στοιχειοθέτηση της άριστης διάρκειας της αντιβιοτικής θεραπείας.

1. Εκλογή του αντιβιοτικού: Όπως είναι γνωστό τα αντιβιοτικά διακρίνονται αναλόγως του μηχανισμού δράσεως σε δύο κατηγορίες: βακτηριοκτόνα (εκλεκτικά θανατώνουν το βακτήριο) και βακτηριοστατικά (αναστέλλουν την ανάπτυξη του βακτηρίου). Λοιμώξεις με υψηλό μικροβιακό φορτίο, όπως αυτό παρατηρείται στη λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα, χρειάζονται θεραπεία με αντιβιοτικά με ταχεία βακτηριοκτόνο δραστηριότητα. Στις περισσότερες περιπτώσεις χρησιμοποιούνται πλέον του ενός αντιβιοτικού για την παροχή συνεργικής δραστικότητας και ταχείας θανάτωσης του βακτηρίου. Για παράδειγμα, όταν θεραπεύεται η αμιγώς βαλβιδική ενδοκαρδίτιδα προκαλούμενη από τον πρασινίζονται στρεπτόκοκκο ευαίσθητο στην πενικιλλίνη η συνήθης διάρκεια θεραπείας μπορεί να κυμαίνεται από 2 έως 4 εβδομάδες. Εάν η μονοθεραπεία με πενικιλλίνη G ή κεφτριαξόνη είναι η συνταγογραφούμενη, η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να είναι 4 εβδομάδες. Πάντως, εάν το οποιοδήποτε χρησιμοποιούμενο αντιβιοτικό συνδυαστεί με μια αμινογλυκοσίδη, τότε η θεραπεία μπορεί να βραχυνθεί κατά 2 εβδομάδες.⁷

Ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών είναι η ικανότητα αυτών να απεκκρίνονται και να παραμένουν (για επαρκή χρόνο) στην περιοχή της λοιμώξεως. Τα αντιβιοτικά της βήτα-λακτάμης, φωσφομυκίνη, φλουοροκινολόνες, νιτροφουραντοϊνη και τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη είναι ορισμένα από τα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ουρολοιμώξεων. Ακόμη, αυτά τα αντιβιοτικά μπορεί να επιτυγχάνουν καλές συγκεντρώσεις στην ουρογεννητική οδό, έκαστο των οποίων μπορεί να διαφέρει στη διάρκεια της θεραπείας. Για παράδειγμα, η φωσφομυκίνη μπορεί να χορηγηθεί σε μια δόση επειδή η χορήγηση μιας απλής δόσης 3g από το στόμα μπορεί να παρέχει μέγιστη συγκέντρωση στα ούρα εντός 4 ωρών και παραμένει αυξημένη (>128mg/L) για ≤48 ώρες.⁸ Σε ένα άλλο παράδειγμα, ο Hooto και συνεργάτες βρήκαν ότι η θεραπεία 3 ημερών με κεφποδοξίμη προξετίλη, μια τρίτης γενεάς κεφαλοσπορίνη, δεν επέτυχε παρόμοια συχνότητα ιάσεως εκείνης με 3 ημερών θεραπεία με σιπροφλοξασίνη (συχνότητα ιάσεως 82% έναντι 93%, αντιστοίχως) για τη θεραπεία της οξείας μη επιπλεκόμενης κυστίτιδας.

2. Τύπος και Σοβαρότητα της Λοίμωξης: Όταν εκτιμάται η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν η ανοσολογική κατάσταση του ασθενούς, η προσβληθείσα ανατομική περιοχή και το παθογόνο που προκάλεσε τη λοίμωξη. Μολυνθέντες ασθενείς χωρίς αιμοδυναμικές μεταβολές μπορεί να θεραπεύονται με βραχείες συνεδρίες αντιμικροβιακών φαρμάκων. Για παράδειγμα, η πνευμονία της κοινότητας μπορεί να θεραπεύεται το ελάχιστον για 5 ημέρες, αλλά άπαξ η κατάσταση του ασθενούς επιπλέκεται από βακτηριαιμία ή σοβαρή σήψη, είναι ουσιώδης η μακράς διάρκειας θεραπεία με αντιβιοτικά.¹⁰

Η ικανότητα των αντιβιοτικών να απεκκρίνονται στους νεκρωθέντες ιστούς, αποστήματα ή βιοφιλμ επίσης μπορεί να περιορίσει την αποτελεσματικότητά των. Οι λοιμώξεις μπορεί να είναι δύσκολο να θεραπευτούν και χρειάζονται παρατεταμένης διάρκειας θεραπείες. Μπορεί να απαιτείται χειρουργική παρέμβαση για την αφαίρεση των νεκρώσεων και/ή παροχετεύσεως των αποστημάτων επειδή τα αντιβιοτικά δεν μπορούν να φτάσουν στις μολυσθείσεις περιοχές. Για παράδειγμα, η διάρκεια της θεραπείας των ενδοκοιλιακών λοιμώξεων δεν είναι μεγαλύτερη των 7 ημερών. Πάντως, εάν είναι δύσκολο να γίνει η πορεία ελέγχου της παρεμβάσεως, τότε η διάρκεια της θεραπείας είναι απαραιτήτως μακρότερη.¹¹

3. Εκτίμηση της απάντησης του ασθενούς: Λίγες ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται η αιμοδυναμική κατάσταση (π.χ. αρτηριακή πίεση, αριθμός σφύξεων), αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων αίματος, θερμοκρασία, οξυγόνωση και/ή ακτινολογικά ευρήματα. Άπαξ τα σημεία και συμπτώματα της λοιμώξεως έχουν υποχωρήσει, ο κλινικός ιατρός μπορεί να εξετάσει το τέλος της θεραπείας. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα της διακοπής αμοξυκιλλίνης θεραπείας σε ασθενείς με ήπια-μετρίως σοβαρή πνευμονία της κοινότητας μετά 3 ημέρες συγκριτικά με 8 ημέρες.¹² Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν σχετικά με τα αναπνευστικά συμπτώματα (δύσπνοια, βήχας, παραγωγή πτυέλων) και γενικής βελτίωσης (όχι ανάνηψη έως πλήρης ανάνηψη) βασιζόμενη σε κλίμακα συμπτωμάτων 5 βαθμών.  Ασθενείς που βελτιώθηκαν κατά ≥2 βαθμούς, που είχαν θερμοκρασία <38⁰C και είχαν τη δυνατότητα να λαμβάνουν φάρμακα από το στόμα τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 750mg αμοξυκιλλίνης από το στόμα ή placebo για 3 έως 5 ημέρες. Αυτοί βρήκαν ότι η διακοπή των αντιβιοτικών 3 ημέρες μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων δεν είχε ανεπιθύμητη επίδραση επί της εκβάσεως των ασθενών. Επιπλέον, δεν υπήρξαν διαφορές στις κλινικές ή ακτινογραφικές εκβάσεις μεταξύ των δύο ομάδων μετά 10 ημέρες και 28 ημέρες.¹⁹

Ο επανέλεγχος για τις καλλιέργειες δεν είναι πάντοτε απαραίτητος άπαξ ο ασθενής αρχίζει να αποκρίνεται στη θεραπεία, εξαιρέσει των περιπτώσεων βακτηριαιμίας. Η παρακολούθηση της βακτηριακής κάθαρσης είναι κριτική επειδή η ημέρα 1 της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι η πρώτη ημέρα κατά την οποία επικρατούν αρνητικές αιμοκαλλιέργειες. Η λήψη μη απαραίτητων καλλιεργειών θα πρέπει να αποφεύγεται επειδή η θετική καλλιέργεια χωρίς σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης μπορεί να θεραπεύσουν εποικισμό βακτηρίων.

Η χρήση των βιοδεικτών, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και η προκαλσιτονίνη έχουν χρησιμοποιηθεί ως εργαλείο στην εκτίμηση της απάντησης στο αντιβιοτικό και στον προσδιορισμό της διάρκειας της αντιβιοτικής θεραπείας. Η προκαλσιτονίνη είναι πλέον ειδική της CRP για τις βακτηριακές λοιμώξεις και κατά συνέπεια η εξέταση της προκαλσιτονίνης έχει χρησιμοποιηθεί για την κρίσιμη μη απαραίτητη χρήση του αντιβιοτικού. Η χρήση της προκαλσιτονίνης ως οδηγός-αλγόριθμος έχει βρεθεί ότι ελαττώνει τη διάρκεια της εκθέσεως στα αντιβιοτικά κατά 25% σε ασθενείς με λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος και κατά 23% σε ασθενείς που είναι κριτικώς πάσχοντες.^13,14

Συμπέρασμα

Η συχνότητα και θνησιμότητα των σοβαρών λοιμώξεων εξακολουθεί να είναι πολύ υψηλή. Επιπλέον, το μέγεθος της απειλής της βακτηριακής αντίστασης και η προοδευτική ελάττωση στην ανακάλυψη νέων αντιβιοτικών επισκιάζει το μέλλον στην πάλη εναντίον των λοιμώξεων. Αυτό συνιστά το απαραίτητο της διαφυλάξεως της αποτελεσματικότητας των διαθέσιμων αντιβιοτικών. Αυτό μπορεί μόνον να επιτευχθεί εάν εμείς ελαχιστοποιήσουμε την ανάπτυξη της βακτηριακής αντίστασης. Κατά συνέπεια, ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να έχει κατανοήσει καλώς τους τρόπους δράσης των αντιβιοτικών και τους παράγοντες που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητά τους. Επιπλέον, θα πρέπει να είναι ικανός να παρακολουθεί τις απαντήσεις στα αντιβιοτικά προκειμένου να εξασφαλίσει την επιτυχία της θεραπείας και την πρόληψη των υποτροπών της λοίμωξης. Τέλος, πρέπει να έχουμε υπόψιν την επιτυχή ένδειξη ότι η ελάττωση της διάρκειας της θεραπείας με αντιβιοτικά μπορεί να ελαχιστοποιήσει την πιθανή ανάπτυξη της βακτηριακής αντίστασης χωρίς επιδείνωση της πρόγνωσης των λοιμώξεων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Norsby SR. Optimal treatment times with antibiotics. News Views Infect 1991; 1: 13-14.
2. Paul J. What is the optimal duration of antibiotic therapy? BMJ 2010;340: c2096
3. Hordburg CR, Shea KM, Phillips P, et al. Randomized clinical trials to identify optimal antibiotic treatment duration. Trials 2013; 14: 88-93.
4. Rice LB. The Maxwell Finland Lecture: for the duration-rational antibiotic administration in the era of antimicrobial resistance and clostridium difficile. Clin Infect Dis 2008; 46: 491-496.
5. Guillemot D, Varon E, Bernede L, et al. Reduction of antibiotic use in the community reduce the rate of colonization with penicillin G-nonsusceptible Streptococcus peumoniae. Clin Infect Dis 2005; 41: 930-938.
6. Nasprin D, Collignon P, Roberts L, et al. Effect of beta-lactam antibiotic use in children on pneumococcal resistance to penicillin: prospective cohort study. BMJ 2002; 324: 28-30.
7. Baddour LM, Wilson WR, Bayer A, et al. American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and Stroke Council. Infective endocarditis in adults: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 2015; 132: 1435-1486.
8. Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine: A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy as a simple-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs 1997; 53: 637-656.
9. Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE. Cefpodoxime vs ciprofloxacin for short-course therapy of acute uncomplicated cystitis: a randomized trial. JAMA 2012;’ 307: 583-589.
10. Mandell LA, Wunderink RG, Anzuto A, et al. Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Consensus guidelines of the management of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2007; (suppl)2: 527-572.
11. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infections in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infections Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014; 59: 147-159.
12. File TM Jr. Duration and cessation of antimicrobial treatment. J Hosp Med 2012; Suppl 1: S22-33.
13. Pantelidou I-M, Giammarelos-Bourboulis EJ. Can procalcitonin monitoring reduce the length of antibiotic treatment in bloofstream infections? Int Antimicrob Agents 2015; 40:  S10-12.