COVID19: Πνευμονικές και Εξωπνευμονικές Εκδηλώσεις

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Περίληψη

Οι κορωναϊοί είναι σημαντικό παθογόνο του ανθρώπου και ζώων. Κατά το τέλος του 2019, διαπιστώθηκε ένας καινοφανής κορωναϊός ως αιτία περιπτώσεων πνευμονίας στην Wuhan, Κίνα. Αυτός ταχέως διασκορπίστηκε με αποτέλεσμα την επιδημία στην Κίνα και ακολούθως αυξημένο αριθμός περιπτώσεων σε όλο τον κόσμο. Οι ασθενείς με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από κορωναϊό (SARS-CoV-2) λοίμωξη μπορεί να εμφανίζουν σημαντικό εύρος κλινικών συμπτωμάτων, από μη συμπτώματα έως την κριτική νόσο. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς με COVID-19 παρουσιάζονται με πυρετό και αναπνευστικά συμπτώματα, η SARS-CoV-2 λοίμωξη μπορεί να περιλαμβάνει και άλλα όργανα/συστήματα και να παρουσιάζεται με εξωπνευμονικές εκδηλώσεις, περιλαμβανομένων καρδιακών, γαστρεντερολογικών, ηπατικών, νεφρικών, νευρολογικών, ενδοκρινολογικών, δερματικών, οσφρητικών/γευστικών, αιματολογικών και ψυχιατρικών εκδηλώσεων. Το παρόν άρθρο αναφέρεται στις πνευμονικές και εξωπνευμονικές εκδηλώσεις τις COVID-19 λοιμώξεις.

COVID-19: Pulmonary and Extrapulmonary Clinical Manifestations

Karachalios GN

Abstract

Coronaviruses are important human and animal pathogens. At the end of 2019, a new coronavirus was identified as the cause of a cluster of pneumonia cases in Wuhan, China. It spread rapidly resulting in the epidemic in China and subsequently an increasing number of cases around the world. Patients with severe acute respiratory distress syndrome (SARS-CoV-2) infection may have a significant range of clinical symptoms, from asymptomatic to critical illness. Although most patients with COVID-19 manifest fever and respiratory symptoms, SARS-CoV-2 infection may also involve other organs / systems and present with extrapulmonary manifestations, including cardiac, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological, endocrinic, cutaneous, ocular, olfactory / taste, hematological and psychiatric manifestations. This paper focuses on the pulmonary and extrapulmonary manifestations of COVID-19 infections.

Εισαγωγή

Κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η οικογένεια κορώνα ή έχει διαπιστωθεί πως η πηγή αρκετών υψηλής παθογένειας Παγκόσμιο επιδημιών. ^1-3 Αυτές που περισσότερο αναφέρθηκαν ήταν το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορώνα, το οποίο προκάλεσε την επιδημία του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (Sars) στην Κίνα και το 2012 Μέσης Ανατολής Αναπνευστικό Σύνδρομο κορωνοϊού (MERS-CoV) το οποίο προκάλεσε την MERS επιδημία στην Σαουδική Αραβία.^4,5 H πλέον πρόσφατη επιδημία από κορωνοϊό πιθανώς αναπτυχθείσα στην Wuhab , Κίνα το Δεκέμβριο 2019 ως μία σειρά οξέων αναπνευστικών διαταραχών (οξεία υποξαιμική αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμονία, οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ARDS).^6,7 Ο αιτιολογικός παθογόνος παράγοντας βρέθηκε ότι ανήκει στην oμαδά των κορωνοϊών και τώρα αναφέρεται με τον όρο Σοβαρό Οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωνοϊού-2. Η νόσος αναφέρεται ως νόσος κορωνοϊού 2019 ή COVID-19.⁸
Το πλέον συχνότερα προσβαλλόμενο οργανικό σύστημα από COVID-19 είναι το πνευμονικό σύστημα με τις πλέον συχνές κλινικές εκδηλώσεις βήχα, δύσπνοια, πυρετό και φαρυγγίτιδα (πονόλαιμο), παρόμοιες των Sars και Mars. ^9,10 Σε σοβαρές περιπτώσεις, η πορεία των ασθενών επιπλέκεται από την ανάπτυξη της πνευμονίας με ARDS, οξεία υποξαιμική αναπνευστική ανεπάρκεια και/ή θάνατο. ¹¹ Ενώ το πνευμονικό σύστημα είναι το πλέον συνήθως προσβαλλόμενο, έξωπνευμονικά όργανα και οργανικά συστήματα (καρδιά, γαστρεντερικό, ήπαρ, νεφροί, οφθαλμοί, δερματολογικό και αίμα) επίσης επηρεάζονται από τον COVID-19 γεγονός που μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις στον οργανισμό. Σε αυτό το άρθρο γίνεται περιληπτική ανασκόπηση των κλινικών εκδηλώσεων του COVID-19 αφορώσες τα οργανικά συστήματα.

Κατηγορία COVID-19 Νόσου
Όπως αναφέρθηκε, οι ενήλικες με Sars-CoV-2 λοίμωξη μπορεί να καταταγούν σε κατηγορίες με βάση την βαρύτητα της νόσου και είναι οι κατωτέρω αναφερόμενες.

Ασυμπτωματικοί η Προσυμπτωματική Λοίμωξη: Η ασυμπτωματική Sars-CoV-2 λοίμωξη μπορεί να παρατηρηθεί, αν και η εκατοστιαία αναλογία των ασθενών που παραμένουν αληθώς ασυμπτωματικοί κατά τη διάρκεια της πορείας της λοιμώξεως είναι κυμαινόμενη και ο ορισμός της δεν είναι εισέτι πλήρης. Είναι άγνωστο επί του παρόντος ποια είναι η εκατοστιαία αναλογία των ατόμων που παρουσιάζονται με ασυμπτωματικοί λοίμωξη και μπορεί να εξελιχθούν σε κλασσική νόσο. Ορισμένα ασυμπτωματικά άτομα έχει αναφερθεί ότι έχουν αντικειμενικά ακτινογραφικά ευρήματα τα οποία είναι συμβατά με COVID-19 πνευμονία. Η διαθεσιμότητα της ευρείας ιολογικής εξετάσεως για Sars-CoV-2 και η ανάπτυξη αξιόπιστων ορολογικών προσδιορισμών για αντισώματα του ιού θα βοηθήσουν στον προσδιορισμό της αληθούς επιπτώσεων της ασυμπτωματικής και προσυμπτωματικής λοιμώξεις.

Ήπια Νόσος: Ασθενείς με ήπια νόσο μπορεί να εμφανίζουν ποικιλία σημείων και συμπτωμάτων (π.χ. πυρετός, βήχας, φαρυγγίτιδα, κακουχία, κεφαλαλγία, μυϊκό άλγος, ναυτία, εμετό, διάρροια, απώλεια της γεύσεως και οσφρήσεως). Αυτοί δεν έχουν βράχυνση της αναπνοής, δύσπνοια κατά την άσκηση ή ανώμαλη απεικόνιση. Οι περισσότεροι ηπίως πάσχοντες ασθενείς μπορεί να αντιμετωπίζονται σε περιπατητική βάση ή στο σπίτι μέσω τηλεϊατρικής ή τηλεφωνικής επισκέψεως. Στους κατά τα άλλα υγιείς ασθενείς με ήπια COVID-19 δεν ενδείκνυται εν είδη ρουτίνας απεικονιστικές ή ειδικές εργαστηριακές εκτιμήσεις. Ενήλικες ασθενείς και αυτή με υποκείμενες συννοσηρότητες είναι υψηλότερου κινδύνου εξελίξεως της νόσου. Όθεν, οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν αυτούς τους ασθενείς στενός μέχρις ότου η κλινική ανάμνηση είναι επιτυχής.

Μέτρια Νόσος: Η μέτρια COVID-19 νόσος ορίζεται ως ένδειξη της κατωτέρας αναπνευστικής νόσου κατά τη διάρκεια κλινικής αξιολογήσεως η απεικονίσεως με SPΟ2 94% στον αέρα δωματίου επιπέδου θαλάσσης. Δεδομένου ότι η πνευμονική νόσος μπορεί να εξελιχθεί ταχέως σε ασθενείς με COVID-19 συνίσταται η στενή παρακολούθηση των ασθενών με μέτρια νόσο. Εάν υπάρχει ισχυρά υποψία για βακτηριακή πνευμονία η σήψη, χορηγείται εμπειρική αντιβιοτική θεραπεία, καθημερινή επανεκτίμηση του ασθενούς και κλιμάκωση ή διακοπή των αντιβιοτικών εάν δεν υπάρχει ένδειξη βακτηριακής λοιμώξεως

Σοβαρά Νόσος: Οι ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη θεωρούνται ότι έχουν σοβαρά νόσο εάν έχουν SPΟ2<94% σε αέρα δωματίου, αναπνευστική συχνότητα >30 αναπνοές/λεπτό, PaPO2/FiO2<300mmHg ή πνευμονικές διήθησης. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ταχεία κλινική επιδείνωση. Οξυγόνο θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως με τη χρήση ρινικής κάνουλας ή με συσκευή υψηλής ροής οξυγόνου. Εάν υπάρχει υποψία δευτεροπαθής βακτηριακής πνευμονίας ή σήψεως χορηγούνται εμπειρικώς αντιβιοτικά, γίνεται καθημερινή επανεκτίμηση και κλιμάκωση ή διακοπή των αντιβιοτικών εάν δεν υπάρχει ένδειξη βακτηριακής λοιμώξεως.

Κριτική Νόσος: Οι σοβαρές περιπτώσεις της COVID-19 λοιμώξεως μπορεί να συνοδεύονται με οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, σηπτικό σοκ το οποίο μπορεί να απεικονίζει επιμεριστικό σοκ προκαλούμενο από τον ιό, καρδιακή δυσλειτουργία, αυξημένα επίπεδα πολλαπλών φλεγμονωδών κυτταροκινών οι οποίες προάγουν τον καταρράκτη κυτταροκινών, και/ή παρόξυνση των υποκειμένων συννοσηροτήτων. Επιπρόσθετα της πνευμονικής νόσου, οι ασθενείς με COVID-19 μπορεί επίσης να έχουν καρδιακή, ηπατική, νεφρική νόσο, νόσο κεντρικού νευρικού συστήματος ή θρομβωτική νόσο.

Παράγοντες Κινδύνου για COVID-19 Λοίμωξη
Ασθενείς με ορισμένες υποκείμενες συννοσηρότητες είναι υψηλότερου κινδύνου για αφενός μόλυνση και αφετέρου εξέλιξη για σοβαρά COVID-19 λοίμωξη. Ορισμένες αυτών των συννοσηροτήτων τον περιλαμβάνουν άτομα ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερα, άτομα που έχουν καρδιαγγειακή νόσο, χρόνια πνευμονική νόσο, διαβήτη, καρκίνο, παχυσαρκία ή χρόνια νεφρική νόσο και άτομα που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν αυτούς τους ασθενείς στενός μέχρις ότου επιτευχθεί η κλινική ανάνηψη.

Ασυμπτωματικές Λοιμώξεις
Οι ασυμπτωματικές λοιμώξεις έχουν καλώς κατοχυρωθεί.¹² Η αναλογία των λοιμώξεων που είναι ασυμπτωματικές δεν έχει συστηματικώς και προοπτικώς μελετηθεί. Σε μία ανασκόπηση εκτιμήθηκε ότι αυτή είναι υψηλή εγγίζουσα το 30% έως 40%, βασισθείσα στα δεδομένα από τρεις μεγάλες κοχόρτη μελέτες στις οποίες διαπιστώθηκαν περιπτώσεις με βάση τις εξετάσεις σε πληθυσμούς ατόμων.¹² Ακόμη ασθενείς με ασυμπτωματική λοίμωξη μπορεί να έχουν αντικειμενικές κλινικές ανωμαλίες.¹³ Σε μία μελέτη 24 ασθενών με ασυμπτωματική λοίμωξη που υπεβλήθησαν σε αξονική τομογραφία, 50% είχαν τυπικές απεικονιστικές εκδηλώσεις και ένα άλλο 20% είχαν άτυπες απεικονιστικές ανωμαλίες. ¹⁴ Πέντε ασθενείς ανέπτυξαν πυρετό χαμηλού βαθμού με ή χωρίς αλλά τυπικά συμπτώματα ολίγες ημέρες μετά τη διάγνωση. Σε μία άλλη μελέτη με 55 ασθενείς με ασυμπτωματική λοίμωξη διαπιστώθηκε ότι το 67% είχε ένδειξη πνευμονίας με τη χρήση αξονικής τομογραφίας, αλλά μόνον δύο ανέπτυξαν υπόξαιμία και όλοι ανένηψαν.¹⁵
Σύμφωνα με τα ανωτέρω, ορισμένα άτομα που είναι ασυμπτωματικά κατά το χρόνο της διαγνώσεως οδηγούνται στην ανάπτυξη συμπτωμάτων (π.χ. αυτοί είναι πράγματι ασυμπτωματικοί). Έχει βρεθεί ότι, η εμφάνιση των συμπτωμάτων παρατηρείται περίπου σε τέσσερις ημέρες (εύρος τρεις έως επτά ημέρες) μετά την αρχικώς θετική RT-PCR εξέταση.

Αναπνευστικές Εκδηλώσεις
Το αναπνευστικό σύστημα είναι το πλέον συχνά προσβαλλόμενο σύστημα από τον Sars-CoV-2. Διάφορες αναδρομικές μελέτες έχουν με συνέπεια αναφέρει τις πνευμονικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με COVID-19 και οι οποίες περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, παραγωγή πτυέλων, πνευμονία και ARDS.¹⁶ Σε μία μεγάλη μελέτη (αριθμός ασθενών = 1099) από την Κίνα, ο Guan και συνεργάτες ανέφερα ότι 67,8% των ασθενών με COVID-19 παρουσιάστηκαν με βήχα, ενώ 33% είχαν παραγωγή πτυέλων και 18,7% είχαν δύσπνοια.¹⁷ Πολλαπλές μελέτες που έγιναν σε διάφορες χώρες έχουν προσδιορίσει παρόμοια χαρακτηριστικά, τα οποία δείχνουν ότι ο βήχας είναι πνευμονικό σύμπτωμα σε ασθενείς με COVID-19.¹⁸ Ο κύριος λόγος για την ανάπτυξη αυτών των συμπτωμάτων είναι η παρουσία της σοβαράς πνευμονίας στους COVID-19 ασθενείς. Εν τούτοις τα πνευμονικά συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται στους COVID-19 ασθενείς, πιθανώς οφειλόμενα στην διακύμανση της βαρύτητας της νόσου κατά το χρόνο της εμφανίσεως. Σε μία μελέτη 41 ασθενών από τον Huang και συνεργάτες σε ασθενείς με κατοχυρωθείσα Sars-CoV-2 λοίμωξη, τα πλέον συνήθη συμπτώματα ήταν πυρετός (98%) ακολουθούμενος από βήχα (76%) με πλέον του ημίσεως (55%) των ασθενών να αναπτύσσουν δύσπνοια.¹⁹
Η πνευμονία στους COVID-19 ασθενείς μπορεί να κυμαίνεται από ήπια έως σοβαρά. Τα συνηθέστερα ακτινολογικά ευρήματα, περιλαμβανομένων εκείνον της αξονικής τομογραφίας (CT), χαρακτηριστικά είναι πολλαπλές πνευμονικές θολερότητες και πολλαπλή τύποι των θολεροτήτων. Προσβάλλονται πολλαπλοί λοβοί και ειδικότερα ο κατώτερος λοβός. ²⁰ Χαρακτηριστική εικόνα λιθόστρωτου και οργανωμένη πνευμονία παρατηρούνται κατά το τελευταίο στάδιο της νόσου. ²¹ Η εκτεταμένη πύκνωση συνοδεύεται με πτωχή πρόγνωση. ²¹ Μέτριο πλευριτικό υγρό, λεμφαδενοπάθεια, και πνευμονικά οζίδια έχουν συνήθως αναφερθεί στην COVID-19 πνευμονία.²²


Το οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) είναι γνωστή σοβαρή πνευμονική επιπλοκή του COVID-19 κατά το οποίο οι ασθενείς εμφανίζουν σοβαρά υποξαιμία ανθεκτική στην οξυγονοθεραπεία. Επιπλέον, οι COVID-19 ασθενείς με σοβαρή πνευμονία μπορεί να επιδεινωθούν και να αναπτύξουν επικίνδυνη για τη ζωή αναπνευστική ανεπάρκεια και ARDS, χρειάζονται δε επείγουσα ιατρική φροντίδα. Το ARDS αναπτύσσεται σε υψηλό ποσοστό των ασθενών με COVID-19. Σε ορισμένες μελέτες ARDS αναπτύχθηκε στο 74,1% των ασθενών. ²³ Ο μέσος χρόνος από το πρώτο σύμπτωμα του ARDS ήταν οκτώ ημέρες. Η συχνότητα της θνησιμότητας της COVID-19 λοιμώξεως αυξάνεται πλέον του 49% των ασθενών που αναπτύσσουν ARDS. Η ηλικία, ουδετεροφιλία, αυξημένα επίπεδα LDH και d-dimers είναι οι διαπιστωθέντες παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του ARDS.²⁴
Η πνευμονική εμβολή είναι συνήθης στην COVID-19 πνευμονία. ²⁵ Σε μία σειρά 107 ασθενών εισαχθέντες στην ΜΕΘ με πνευμονία, αναφέρθηκε υψηλός αριθμός περιπτώσεων πνευμονικής εμβολής (20,6%). Αυτή συγκρίθηκε με παρόμοιο αριθμό εισαγωγών με πνευμονία κατά τη διάρκεια της αυτής χρονικής περιόδου το προηγούμενο έτος. Η συχνότητα της πνευμονικής εμβολής στις COVID-19 σειρές ήταν δύο φορές υψηλότερη της συχνότητας στην περίοδο ελέγχου. Η πνευμονική εμβολή πρέπει να υποψιάζεται σε αυτούς τους ασθενείς με αιφνίδια επιδείνωση της υποξαιμίας, υποτάσεως, ταχυκαρδίας και νεοεμφανιζόμενης αρρυθμίας. Μία οδηγία από την European Society of Thoracic Imaging υποδεικνύει ότι η πνευμονική εμβολή θα πρέπει να υποψιάζεται εάν είναι αναγκαίο συμπληρωματικό οξυγόνο σε ασθενή με περιορισμένη έκταση της νόσου και μπορεί να ενδείκνυται η επιπρόσθετη CT με σκιαγραφικό.²¹
Υπάρχει αυξημένη ένδειξη της θρομβώσεως των πνευμονικών αγγείων. Η ιστολογική εξέταση των πνευμόνων θανόντων για COVID-19 ασθενών έδειξε διάσπαρτη θρόμβωση και μικροαγγειοπάθεια.

Καρδιολογικές Εκδηλώσεις
Οι ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη μπορεί να παρουσιάζονται με διάφορα καρδιαγγειακά συμπτώματα και οι μηχανισμοί φαίνονται να είναι πολύπλοκοι, συμπεριλαμβάνουν δε την άμεση ιογενή βλάβη, υποξαιμία, ασταθή αιμοδυναμική κατάσταση με υποαιμάτωση, αυξημένη συστηματική φλεγμονή, δυσλειτουργία ACE υποδοχέων, αυξημένη ενδογενή παραγωγή κατεχολαμινών και φαρμακευτική τοξικότητα. ²⁶ Μεταξύ των αναφερθέντων καρδιακών εκδηλώσεων της COVID-19 είναι η βλάβη του μυοκαρδίου και μυοκαρδίτιδα, αρρυθμίες, μυοκαρδιοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια. ²⁶

Βλάβη του μυοκαρδίου και μυοκαρδίτιδα: Η ακριβής συχνότητα της μυοκαρδίτιδας σε ασθενείς με COVID-19 δεν έχει προσδιοριστεί, υπολογίζεται όμως ότι πλέον του 7%των θανάτων που σχετίζονται με την COVID-19 συνδέονται με την μυοκαρδίτιδα. Η μυοκαρδίτιδα παρουσιάζεται με μεταβλητό εύρος κλινικής βαρύτητας και είναι διαγνωστική πρόκληση στην COVID-19 εποχή. Οι ασθενείς με COVID-19 μπορεί να παρουσιάζονται με θωρακικό άλγος, δύσπνοια, αρρυθμία και κόπωση και ενίοτε με αριστερά και δεξιά κοιλιακοί δυσλειτουργία, καρδιογενές σοκ και αιφνίδιο καρδιακό θάνατο με μυοκαρδίτιδα. ²⁷ Σε ασθενείς με βλάβη του μυοκαρδίου και μυοκαρδίτιδα, οι τιμές της τροπονίνης του όρου είναι ανώμαλες. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) μπορεί να δείχνει ένα εύρος ευρημάτων, όπου σε ορισμένες περιπτώσεις μιμείται το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. ΗΚΓ ανωμαλίες είναι αποτέλεσμα από την μυοκαρδιακή φλεγμονή και περιλαμβάνουν μη ειδικές ανωμαλίες του ST διαστήματος – Τ επάρματος, αναστροφή Τ επάρματος και παρεκκλίσεις του PR τμήματος και ST τμήματος (κατάσταση και ανύψωση). ΗΚΓ ανωμαλίες είναι συχνές και μπορεί να βοηθήσουν στην διαπίστωση της παρουσίας και βαρύτητας της μυοκαρδιακής βλάβης. ΗΚΓ και ηχοκαρδιογραφικές ανωμαλίες στην COVID-19 είναι δείκτες βαρύτητας της νόσου και σχετίζονται με χειρότερες εκβάσεις.²⁸ Επιπλέον, η αύξηση της τροπονίνης σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη έχουν ευθέως συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητού εκβάσεως σε αυτούς τους ασθενείς με σοβαρά λοίμωξη, περιλαμβανομένης της θνησιμότητας.²⁹ Η μυοκαρδίτιδα μπορεί να εξελιχθεί σε αποκλεισμό της αγωγής, ταχυαρρυθμίες και διαταραχή της λειτουργίας της αριστεράς κοιλιάς.²⁶

Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: Η σοβαρά συστηματική φλεγμονή αυξάνει τον κίνδυνο της ρήξεως της αθηροσκληρωτικής πλακός και οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΟΕΜ).³⁰ Η σχέση μεταξύ COVID-19 και ΟΕΜ υποστηρίζεται από ορισμένες ενδείξεις. Ο αυξημένος κίνδυνος του ΟΕΜ πιθανώς σχετίζεται με την COVID-19 λοίμωξη, οφειλόμενη στην φλεγμονώδη απάντηση και υπερπηκτικότητα. Όθεν, οι ανωμαλίες των καρδιακών τροπονινών είναι το περισσότερο συχνό χαρακτηριστικό των COVID-19 προσβληθέντων ασθενών. Ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και καρδιακές συννοσηρότητες μπορεί να εμφανίζουν υψηλότερη ευαισθησία στην COVID-19 και χειρότερη κλινική έκβαση.³¹

Αρρυθμίες: Οι καρδιακές αρρυθμίες είναι μία άλλη συχνή εκδήλωση της COVID-19 λοιμώξεως. Μία πρόδρομη κοχόρτη μελέτη στην Wuhab, Κίνα ανέφερε ότι η συχνότητα της αρρυθμίας ήταν 16,7% και έφτανε το 44% στους με ασθενείς.³² Το εύρος των αρρυθμιών που έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη είναι σημαντικό. Πλέον συχνή είναι η φλεβοκομβική ταχυκαρδία, ενώ έχουν αναφερθεί άλλες παθολογικές αρρυθμίες όπως κολπική μαρμαρυγή, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, μονομορφική ή πολυμορφική ταχυκαρδία που μπορεί να παρατηρηθεί στην περίπτωση της σοβαράς καρδιακής βλάβης. Η αντιϊκή θεραπεία και υποκείμενες ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες μπορεί να προκαλέσουν την QT παράταση η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της κοιλιακής αρρυθμίας, περιλαμβανομένης της ριπιδοείδους ταχυκαρδίας.³³

Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια: Η οξεία καρδιακή ανεπάρκεια (ΟΚΑ) μπορεί να είναι η πρωτοπαθής εκδήλωση της COVID-19 λοιμώξεως. Δεν υπάρχουν οριστικά δεδομένα όσον αφορά την συχνότητα της ΟΚΑ σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη. Σε μία μελέτη προσδιορίστηκε καρδιακή ανεπάρκεια στο 23% των ασθενών κατά την αρχική εισαγωγή για COVID-19 με μυοκαρδιοπάθεια να παρατηρείται στο 33% των ασθενών.³⁶ Σε μία άλλη μελέτη καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρούσα στο 24% των ασθενών και συνοδευόταν με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας. ³⁷ Μεταξύ αυτών με καρδιακή ανεπάρκεια, περίπου το ήμισυ δεν είχαν γνωστή υπέρταση η καρδιαγγειακή νόσο. ³⁷ Είναι δε άγνωστο εάν η καρδιακή ανεπάρκεια οφείλεται στην Νέα μυοκαρδιοπάθεια έναντι της παροξύνσεων προηγούμενης μη διαγνωσθείσης καρδιακής ανεπάρκειας.²⁶

Αγγειακή θρόμβωση: Οι ασθενείς με COVID-19 μπορεί επίσης να είναι αυξημένου κινδύνου για θρομβοτικές επιπλοκές. Η θρομβοτικές επιπλοκές μπορεί να είναι υψηλής συχνότητας περίπου 33% στους κριτικώς πάσχοντες COVID-19 ασθενής. Η συστηματική φλεγμονή, ανώμαλη κατάσταση πήξεως, πολυοργανική δυσλειτουργία και κριτική νόσος είναι όλοι πιθανή συμβάλλοντες παράγοντες του αυξημένου κινδύνου θρομβοεμβολικών συμβαμάτων. Οι εκδηλώσεις περιλαμβάνουν τη φλεβική θρόμβωση εμβολή, πνευμονική εμβολή και θρομβώσεις των μεγάλων εγκεφαλικών αγγείων. Η πνευμονική εμβολή είναι η πλέον συχνή θρομβωτική επιπλοκή παρά την χρήση θρομβοπροφυλάξεως, ειδικότερα στους ΜΕΘ ασθενείς.³⁸

Γαστρεντερικές εκδηλώσεις
Πέραν της αναπνευστικής οδού ο SARS-CoV-2 επίσης επηρεάζει τα γαστρεντερικά όργανα επειδή το ACE2 εκφράζεται πλουσίως στα αδενικά κύτταρα του γαστρικού, δωδεκαδακτυλικού και ορθικού  επιθηλίου, όπως επίσης στα ενδοθηλιακά κύτταρα και εντεροκύτταρα του λεπτού εντέρου. Επιπλέον, ορισμένες αναφορές έδειξαν ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να διαπιστωθεί σε δείγματα κοπράνων, όπως επίσης σε δείγματα οισοφάγου, στομάχου, δωδεκαδάκτυλου και ορθού. ⁴⁰ Η επίπτωση των γαστρεντερικών συμπτωμάτων είναι υψηλή, η δε μετα-ανάλυση που περιελάβανε 4.234 COVID-19 ασθενής από 60 μελέτης ανέφερε ότι η επίπτωση όλων των γαστρεντερικών συμπτωμάτων ήταν 17,6% και οι σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 ήταν πολύ πιθανόν να είχαν γαστρεντερικά συμπτώματα έναντι των μη σοβαρών περιπτώσεων (17,1% έναντι 11,8%).⁴¹ Μία πρόσφατη μελέτη έχει επίσης αναφέρει ότι ολίγες περιπτώσεις της COVID -19 λοιμώξεως με  γαστρεντερολογικές εκδηλώσεις ήταν η μόνη εκδήλωση της νόσου χωρίς αναπνευστικές ανωμαλίες.^42,43 Σε μία άλλη μελέτη 67 ασθενών με COVID -19 οι 13 ασθενείς είχαν μόνο διάρροια χωρίς άλλες εκδηλώσεις.⁴⁴ Όσον αφορά τα συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα η απώλεια της ορέξεως ή ανορεξία είναι τα πλέον συνήθη και ακολουθούν η ναυτία, εμετός, διάρροια και οι κοιλιακοί δυσφορία. ⁴⁵ Αν και η γαστρεντερική συμπτωματολογία κατά τη διάρκεια της πορείας της COVID -19 λοιμώξεως δεν είναι ειδική, έχει αναφερθεί ότι αυτά τα συμπτώματα είναι περισσότερο συχνά σε ασθενείς με κατοχυρωθεί SARS-CoV-2 λοίμωξη. Σε αντίθεση με τον μεγάλο αριθμό των διαθέσιμων δειγμάτων, ο Zang και συνεργάτες διαπίστωσαν το ιογενές πυρηνικό οξύ σε ορθικά μάκτρα και δείγματα κοπράνων νοσοκομειακών ασθενών.⁴⁵ Όσον αφορά τη σχέση γαστρεντερικών συμπτωμάτων και επιδεινώσεως της εκβάσεως πρώιμα δεδομένα δείχνουν συσχέτιση μεταξύ γαστρεντερικών συμπτωμάτων και βαρύτητας της νόσου. Σε μία μελέτη, ασθενείς με διάρροια, ναυτία ή έμετο βρέθηκε να έχουν περισσότερο σοβαρά πορεία της νόσου, περιλαμβανομένων υψηλότερων συχνοτήτων μηχανικού αερισμού (διασωλήνωση), έναντι των ασθενών χωρίς γαστρεντερικά συμπτώματα.⁴⁶ Σε μία μέτα-ανάλυση βρέθηκαν υψηλότερες συχνότητες της σοβαράς νόσου σε ασθενείς με γαστρεντερικά συμπτώματα συγκριτικά με ασθενείς χωρίς γαστρεντερικά συμπτώματα.⁴⁷ Προσφάτως αναφέρθηκαν δύο περιπτώσεις παραλυτικού ειλεού σε COVID-19 ασθενείς, η δε ιστοπαθολογική εξέταση δείγματος του εκτεταμέντως παχέος εντέρου υπέδειξε το ρόλο για την υπό την COVID-19 προκληθείσα μικροθρόμβωση η οποία προκαλεί τη διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.⁴⁸

Ηπατικές εκδηλώσεις
Το ήπαρ είναι ένα άλλο όργανο που μπορεί να επηρεαστεί από τον SARS-CoV-2. Ο Huang και συνεργάτες πρώτη ανέφεραν ότι τα επίπεδα των λειτουργικών εξετάσεων του ήπατος, όπως η τρανσαμινάσες και χολερυθρίνη ορού και ο χρόνος προθρομβίνης (PT), ήταν σημαντικός υψηλότερα στους COVID-19 ασθενής εισαχθέντες στην ΜΕΘ ασθενών. ⁴⁹ Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν και από αλλού. Στην κλινική πράξη, τα αποτελέσματα των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με ήπια SARS-CoV-2 λοίμωξη είναι σχετικός μέτρια. Αντιστρόφως, οι ασθενείς με σοβαρά (αλλά όχι κριτική νόσο) SARS-CoV-2 λοίμωξη έχουν ήπια έως μέτρια αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών και LGH ορού.⁵⁰ Ο ίκτερος παρατηρείται ολιγότερο συχνά σε ολίγους SARS-CoV-2 μολυνθέντες ασθενείς που απεβίωσαν κατά τη διάρκεια εισαγωγής στο νοσοκομείο. Εντούτοις, η υπολευκωματιναιμία και ο παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης επίσης παρατηρήθηκαν μεταξύ ασθενών οι οποίοι μεταγενέστερα απεβίωσαν. Ηπατική ανεπάρκεια έχει επίσης παρατηρηθεί με άλλες οργανικές ανεπάρκειες σε μη επιβιώσαντες με SARS-CoV-2 λοίμωξη και, όθεν, δεν είναι εύκολο κατά αυτόν τον χρόνο να εκτιμηθεί η ποσοτική έκταση του κινδύνου θανάτου που μπορεί να αποδοθεί μόνον στην ηπατική ανεπάρκεια.⁵¹
Οι Τρέχουσες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι η ηπατική βλάβη παρατηρείται περισσότερο συχνά μεταξύ κριτικώς πασχόντων ασθενών με COVID-19 που έχουν συνυπάρχουσες αιτίες της ηπατικής βλάβης, όπως είναι η χρήση πιθανώς ηπατοτοξικών θεραπειών και συνυπάρχουσα συστηματική φλεγμονώδης απάντηση, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας προκαλών υποξαιμία και πολλαπλή οργανική δυσλειτουργία. ⁵² Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς με χρονία ηπατική νόσο, ειδικότερα αυτοί με προϋπάρχουσα κίρρωση του ήπατος, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για μεγαλύτερη COVID-19 νόσηση και ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα, στοιχεία που δείχνουν την εφαρμογή εξειδικευμένων παρεμβάσεων σε αυτούς τους ασθενείς προκειμένου να βοηθηθούν για να αποφευχθεί η επιδείνωση της εκβάσεως.⁵³

Νευρολογικές Εκδηλώσεις
Ο SARS-CoV-2 πιστεύεται ότι εισέρχεται στο νευρικό σύστημα μέσω της αιματογενούς διασποράς, απευθείας μέσω του τετριμμένου πετάλου του ηθμοειδούς οστού ή μέσω των παλίνδρομων νευροαξονικών συνάψεων από τον οσφρητικό βολβό και παρασυμπαθητικών προσαγωγών. ⁵³ Όταν ο ιός εισέλθει στο νευρικό σύστημα, αυτός μπορεί να εκδηλωθεί ως ιογενής εγκεφαλίτιδα, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή περιφερειακά νευρικά συμπτώματα. Πρέπει να αναφερθεί ότι, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η παρουσία των ACE 2 υποδοχέων στο νευρικό σύστημα και στο σκελετικό σύστημα, υποδεικνύουν τον μηχανισμό για την Sars σχετιζόμενη νευρομυϊκή βλάβη.⁵⁴ Ξεχωριστά των ACE 2, η βλάβη στο νευρικό σύστημα από τον COVID-19 προκαλείται από άμεση λοιμώδη βλάβη, υποξαιμική βλάβη και ανοσολογικές αντιδράσεις.

Ιογενής εγκεφαλίτιδα: Η αναφερθείσες περιπτώσεις υποδεικνύουν ότι ο COVID-19 προκαλεί συμπτώματα συμβατά με μηνιγγοεγκεφαλίτιδα.⁵⁵ Ορισμένοι με COVID-19 θετικοί ασθενείς παρουσιάζονται με διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως και πυρετό και μελέτες στο ΕΝΥ έδειξαν αυξημένο αριθμό λεμφοκυττάρων. Αν και η ιογενής εγκεφαλίτιδα μπορεί να παραμείνει αδιάγνωστοι οφειλόμενη στα εκλεπτισμένα ή μη συμπτώματα, τα συμπτώματα της σοβαράς ιογενούς εγκεφαλίτιδας μπορεί να παρουσιάζονται ως διαταραχή της διανοητικής καταστάσεως, διαταραχή της θερμοκρασίας του σώματος, ανώμαλη συμπεριφορά ή ομιλία, ανώμαλη κινητικότητα και εστιακές νευρολογικές ανωμαλίες, όπως η χαλαρά παράλυση, παραισθησία, ημιπάρεση ή σπασμοί. ⁵⁶

Αγγειακή εγκεφαλική νόσος: Αυτή αντιπροσωπεύει μία άλλη συστάδα εκδηλώσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) από την COVID-19 λοίμωξη. Σε μία μεγάλη αναδρομική μελέτη 221 ασθενών με COVID-19 κατά την εισαγωγή στη Wuhan, Κίνα βρέθηκε ότι το 15% των ασθενών παρουσιάστηκαν με οξύ ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο, ένας ασθενής ανέπτυξε εγκεφαλική φλεβική κολπική θρόμβωση και ένας είχε εγκεφαλική αιμορραγία. ⁵⁷ Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι το ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο και εγκεφαλική αιμορραγία συλλογικά αναφέρθηκαν στο 2,8% σε 214 ασθενείς με COVID-19.⁵⁸ Οι ασθενείς με εγκεφαλική αγγειακή νόσο ήταν ενήλικες και είχαν καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Η εργαστηριακή εκτίμηση στις διάφορες μελέτες έδειξε την ύπαρξη αυξημένων CRP και d-dimers,, λεμφοπενία, θρομβοπενία και ουραιμία.⁵⁹

Περιφερικό νευρικό σύστημα: Πέραν τον ΚΝΣ εκδηλώσεων, στην βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί ευρήματα από το περιφερικό νευρικό σύστημα σχετιζόμενα με COVID-19 . Κλινικά δεδομένα έχουν αποδείξει ότι ασθενείς με COVID-19 μπορεί να εμφανίζουν αλλαγές στην όσφρηση και/ η γεύση, επιπρόσθετα στην ποληνευροπάθεια και/ η ακόμη μυαλγία. Σε μία αναδρομική μελέτη με COVID-19 ασθενείς, η υπογευσία και υποσμία παρατηρήθηκαν στο 5,6% και 5,1%, αντιστοίχως, ενώ η νευραλγία ή περιφερικό νευρικό άλγος παρατηρήθηκαν στο 2,3% των μελετηθέντων ασθενών. Στην αυτή μελέτη, αλλαγές στην όσφρηση παρατηρήθηκαν στο 12% των ασθενών προ των οποιοδήποτε αναπνευστικών συμπτωμάτων, υποδεικνύοντας ότι οι υποσμία μπορεί να είναι ασυνήθιστα προηγούμενη ανάπτυξη των οποιοδήποτε αναπνευστικών συμπτωμάτων.⁶⁰ Όθεν, είναι λογικό να εξετάζεται η αλλαγή στην όσφρηση και η γεύση ως πιθανά προειδοποιητικά σημεία για COVID-19, ενώ η νευραλγία και περιφερική νευροπάθεια μπορεί να θεωρηθούν εκδηλώσεις που μπορεί να παρατηρηθούν κατά την πορεία της νόσου. Στη βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις περιφερικής νόσου από COVID-19. Μία περίπτωση ανέφερε ασθενή με COVID-19 σχετιζόμενο σύνδρομο Miller Fisher και άλλη με κρανιακή πολυνευρίτιδά. Ο πρώτος ασθενής ανέπτυξε χαρακτηριστικά ευρήματα συνιστάμενα σε εξωτερική οφθαλμοπληγία, αταξία και απώλεια των τενόντιων αντανακλαστικών, τα οποία βελτιώθηκαν αυτομάτως και ταχέως.⁶¹ Προσφάτως δημοσιεύτηκε περίπτωση οξείας εγκάρσιας μυελίτιδας επιπλέουσα την SARS-CoV-2 λοίμωξη με υποτονία σε αμφότερα τα κατώτερα άκρα με απουσία των περιφερικών αντανακλαστικών, o δε ασθενής ανένηψε μία εβδομάδα αργότερα μετά θεραπεία με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη. ⁶² Στην Ιταλία, ο Toscano και συνεργάτες ανέφεραν πέντε περιπτώσεις συνδρόμου Guilain-Barre που αναπτύχθηκαν 5-10 ημέρες μετά την εμφάνιση της COVID-19 λοιμώξεως με αρχική εμφάνιση αδυναμίας των κάτω άκρων, παραισθησίας και αταξίας. ⁶² Αυτά τα δεδομένα δεικνύουν ότι ο SARA-CoV-2 μπορεί να μολύνει το νευρικό σύστημα και επίσης το αναπνευστικό σύστημα. Όθεν, οι κλινικοί θα πρέπει να περιλαμβάνουν την COVID-19 λοίμωξη στην διαφορική διάγνωση για ασθενείς με νευρολογικές εκδηλώσεις.

Νεφρικές Εκδηλώσεις

Η οξεία νεφρική βλάβη (ΟΝΒ) είναι ένας από τους κύριους παράγοντες που συμβάλλουν στην COVID-19 σχετιζόμενο θάνατο.⁶³ Παρόμοιος με το SARS-CoV-2 και MERS, οι νεφροί είναι πιθανοί στόχοι για COVID-19 . Τα ποδοκύτταρα και τα επιθηλιακά κύτταρα των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων είναι εμπλουτισμένα με ACE 2 υποδοχής, είναι διακριτικοί στόχοι για τον SARS-CoV-2. Ο SARS-CoV-2 μπορεί να έχει έντονη επίδραση επί του νεφρού. Πρώιμη έρευνα έχει διαπιστώσει ότι ο COVID-19 μπορεί αμέσως να μολύνει τα νεφρικά σωληνάρια και προκαλεί σωληναριακή βλάβη και επακόλουθα νεφρική ανεπάρκεια.⁶³ Η ιστοπαθολογική ανάλυση του νεφρού από 26 COVID-19 θετικούς ασθενείς στην Wuhan, Κίνα έδειξε σωληναριακή βλάβη και ιογενή διήθηση του σωληναριακού επιθηλίου. ⁶⁴ Τα υπάρχοντα δεδομένα επίσης υποδεικνύουν ότι η νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να είναι πολυπαραγοντική οφειλόμενη στον καταρράκτη κυτταροκινών, αιμοδυναμικές μεταβολές, άμεση ιογενή τοξικότητα ή θρόμβωτική μικροαγγειοπάθεια.⁶⁵ Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με 5,3 φορές αυξημένη θνησιμότητα στους COVID-19 ασθενής. Συχνά αυτοί οι ασθενείς έχουν ακτινογραφική ένδειξη της νεφρικής δυσλειτουργίας, όπως είναι η νεφρική διάμεση φλεγμονή και οίδημα στην μαγνητική τομογραφία. ⁶⁶
Οι έρευνες υποδεικνύουν ότι η προκεχωρημένη ηλικία, οργανική ανεπάρκεια και αυξημένα επίπεδα d-dimers είναι ενδείξεις για πτωχή πρόγνωση στους COVID-19 ασθενής. Μια πρόσφατη μελέτη τονίζει τη σημασία της νεφρικής δεισλειτουργίας ως πιθανό παράγοντα κινδύνου για χρησιμότητα.⁶⁷ Σε μία πολυκεντρική αναδρομική μελέτη με 193 COVID-19 ασθενείς (128 με μη σοβαρά νόσο, 65 σοβαρά) διερευνήθηκε η παρουσία της νεφρικής δυσλειτουργίας και προσδιορίστηκε ότι κατά την εισαγωγή, 59% είχαν λευκωματουρία, 44% είχαν αιματουρία, 14% είχαν αυξημένη ουρία και 10% είχαν αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης. ⁶⁷ Αυτές οι εργαστηριακές διαταραχές βρέθηκε ότι ήταν σημαντικώς επιβαρυντικές σε αυτούς τους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς.

Οφθαλμικές εκδηλώσεις
Αν και οι ACE 2 υποδοχείς έχουν διαπιστωθεί στα οφθαλμολογικά όργανα, περιλαμβανομένων του αμφιβληστροειδούς, χοριοειδούς και επιθηλίου του επιπεφυκότα, οφθαλμική προσβολή σε ασθενείς με COVID-19 είναι σπανία.⁶⁸ Οι οφθαλμικές εκδηλώσεις του SARS-CoV-2 περιλαμβάνουν την θηλακιώδη επιπεφυκίτιδα ως αρχικό η επακόλουθο σύμπτωμα στους COVID-19 θετικούς ασθενείς. Ιδιαιτέρως σε ασθενείς με οφθαλμικές εκδηλώσεις, υπάρχει ένδειξη ότι ο ιός μπορεί να είναι παρών στα δάκρυα, βάση της διαπιστώσεως του SARS-CoV-2 σε δείγματα από τον επιπεφυκότα μέσω της αντίστροφης μεταγραφής της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης. Ο ιός μπορεί όθεν να μεταδοθεί από την οφθαλμική επιφάνεια στον νέο ξενιστή μέσω επαφής με τον οφθαλμικό βλεννογόνο. ⁶⁹ Η επιπεφυκίτιδα παρατηρείται πλέον συχνά σε ασθενείς με σοβαρά συστηματική νόσο.

Δερματικές εκδηλώσεις
Δερματικές εκδηλώσεις έχουν αναφερθεί σε COVID-19 ασθενής.⁷⁰ Η συχνότητα κυμαίνεται από 0,2% έως 20,4% των περιπτώσεων και ο χρόνος των δερματικών εκδηλώσεων του COVID-19 είναι δύσκολο να διαπιστωθεί. Επίσης δεν είναι γνωστό κατά πόσον ορισμένες δερματικές εκδηλώσεις συνδυάζονται με την βαρύτητα της νόσου. ⁷¹ Επιπλέον, δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά πόσον ορισμένοι ασθενείς με δερματικά ευρήματα μπορεί να αντιπροσωπεύουν δερματικές αντιδράσεις οφειλόμενες σε αριθμό θεραπειών χρησιμοποιούμενων για COVID-19.⁷² Οι περιγραφείσες δερματικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με COVID-19 είναι: ακραίες βλάβες, κνίδωτίκα εξανθήματα, φυσαλιδώδη εξανθήματα, ερυθηματώδη εξανθήματα, ερυθηματώδη κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα, αγγειακές βλάβες εντός του εύρους της κηλιδώδου πορφικής νόσου και ερυθήματα ομοιάζοντα με πολλαπλούν ερύθημα. Οι Ιατροί θα πρέπει να είναι ενήμεροι για τα δερματικά συμπτώματα συνδεόμενα με την COVID-19 καθόσον αυτά μπορεί να είναι το παρουσιαζόμενο σημείο της λοιμώξεως στον κατά τα άλλα ασυμπτωματικό η ελάχιστα συμπτωματικό ασθενή.

Ενδοκρινικές εκδηλώσεις
Παρατηρητικές μελέτες έδειξαν ότι η COVID-19 λοίμωξη συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο διαβητικής κετοξεώσεως και υπεργλυκαιμίας. Η διαταραχή της ρυθμιστικής οδού των ACE 2 μπορεί να προκαλέσει διαταραχές στο μεταβολισμό της γλυκόζης.73 Τα παγκρεατικά κύτταρα, περιλαμβανομένων των νησιδιακών κυττάρων και εξωκρινών κυττάρων, έχουν εμφανώς σημαντική ποσότητα ACE 2 υποδοχέων. Κλινικά χαρακτηριστικά της ήπιας παγκρεατικής βλάβης έχουν παρατηρηθεί στο 1–2% και 17% στην ήπια και μέτρια COVID-19 λοίμωξη, αντιστοίχως. Ο Liou και συνεργάτες υπέδειξαν την πιθανή προσβολή του παγκρεατικού ιστού στην COVID-19 βασιζόμενη σε αυτά τα κλινικά ευρήματα. ⁷⁴ Σε ασθενείς με σοβαρά νόσο, παρεγχυματική φλεγμονή του παγκρέατος είναι τα αποτελέσματα της συσσωρεύσεως των ανοσολογικών συστημικών κυττάρων, ιδιαιτέρως ουδετερόφιλων και μακροφάγων. Η επακόλουθος παραγωγή κυτταροκινών και μεταναστεύσεως των μακροφάγων μπορεί να επιδεινώσει την πνευμονική βλάβη και επιταχύνει την εμφάνιση του η ARDs.⁹⁵
Τα αποτελέσματα της αναδρομικής κοχόρτης μελέτης στο Αμβούργο, Γερμανία έδειξαν ότι 68% τον κριτικώς πασχόντων αρρένων COVID-19 ασθενών υπέφεραν από χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης και διυδροτεστοστερόνης. Αυτοί επίσης βρήκαν αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης στους αρένες σχετιζόμενα μετά IL-6 επίπεδα. Αντιθέτως, στα θήλεα άτομα, θετική σχέση βρέθηκε μεταξύ των επιπέδων τεστοστερόνης και IL-6.⁷⁶

Οσφρητικές και Γευστικές Εκδηλώσεις
ΟΙ οσφρητικές και γευστικές διαταραχές είναι γνωστό ότι συνοδεύονται με ιογενείς λοιμώξεις και ο SARS-CoV-2 δεν είναι εξαίρεση. Έχει βρεθεί ότι ο ACE 2 υποδοχέας είναι ευρέως διαδεδομένος στα επιθηλιακά κύτταρα του στοματικού βλεννογόνου ⁷⁷, γεγονός που υποδεικνύει τον πιθανό παθογενετικό μηχανισμό για τη συσχέτιση μεταξύ COVID-19 και οσφρητικών και γευστικών διαταραχών. Ο COVID-19 μπορεί να προκαλέσει απώλεια (ανοσμία) και απώλεια της γεύσεως (αγευσία) πρωίμως στη νόσο. Πράγματι, υπάρχουν ορισμένες αναφορές κατά τις οποίες COVID-19 ασθενείς εμφανίζουν περίοδο ανοσμίας και/η αγευσία χωρίς άλλα συμπτώματα.^78,79 Η οσφρητική και γευστική δυσλειτουργία έχει πολύ προσφάτως αναφερθεί σε υψηλή καραντίνα στο σπίτι.⁸⁰ Ο έλεγχος για την απώλεια της οσφρήσεως η γεύσεως είναι στα κατά τα άλλα ασυμπτωματικά άτομα μπορεί να είναι αποτελεσματική στρατηγική για τηνδιακοπή της μεταδόσεως πρωίιμως στη νόσο. Επιπρόσθετα, η παρουσία της ανοσμίας και η αγευσία σε ασθενή που παρουσιάζεται με ειδικά αναπνευστικά συμπτώματα μπορεί να βοηθήσει στον αποκλεισμό της λοίμωξης με γρίππη στην αναμενόμενη γριππώδη περίοδο. Οι επιπτώσεις αυτών των διαταραχών είναι υψηλή παγκοσμίως. Σε μία μέτα -ανάλυση 15 μελετών που περιλαμβάνουν 3.739 ασθενείς, βρέθηκε ότι οι διαταραχής της οσφρήσεως και γεύσεως ήταν 1.354 και 1.729, αντιστοίχως.⁸¹ Η εκτιμηθείσα συχνότητα της διαταραχής της οσφρήσεως των ασθενών με COVID-19 ήταν 49% και της διαταραχής της γεύσεως 61%. Γενικότερα, η οσφρητικές και γευστικές διαταραχές μπορεί να παρατηρηθούν σε ποικίλλοντες ευαισθησίες και πριν των γενικών συμπτωμάτων του COVID19 και θα πρέπει να εξετάζονται ως μέρος των κλινικών χαρακτηριστικών του COVID-19, ακόμη και σε ήπιες περιπτώσεις. Δεν υπάρχει ακόμη επιστημονική ένδειξη για αποτελεσματική θεραπεία για οποιαδήποτε αυτών των διαταραχών.

Μαιευτικές και Γυναικολογικές Εκδηλώσεις
Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η έγκυος γυναίκα με ιογενή αναπνευστική λοίμωξη έχει υψηλότερο κίνδυνο μαιευτικών επιπλοκών και ανεπιθύμητων μαιευτικών εκβάσεών συγκριτικά με την μη έγκυο γυναίκα, πιθανώς οφειλόμενο στις συνυπάρχουσες αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα. ⁸² Σχετικά με τον κίνδυνο της ενδομητρικής μεταδόσεως του COVID-19 παραμένουν αοριστίες. Περιορισμένες υποδεικνύουν ότι η κάθετη μετάδοση του COVID-19 κατά τη διάρκεια του τέλους της κυήσεως είναι πιθανή. ⁸³ Η αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου και ηνφυσιολογική αναιμία κατά τη διάρκεια της κυήσεως είναι πιθανοί παράγοντες που μπορεί να παροξύνουν τη βαρύτητα της COVID-19 λοιμώξεως. Τα δεδομένα των κλινικών επιπτώσεων της COVID-19 λοιμώξεως στην κύηση περιορίζονται σε αναφορές περιπτώσεων και σειρές περιπτώσεων. Σύμφωνα με μία ανασκόπηση περιπτώσεων σειράς μεταξύ 32 εγκύων γυναικών μολυνθεισών με SARS-CoV-2, 6% χρειάστηκαν φροντίδα. Στο 47% των ασθενών παρατηρήθηκε πρόωρος τοκετός. Μία γυναίκα είχε θνησιγενές τέκνων και ένας τοκετός είχε αποτέλεσμα τον θάνατο του νεογνού.⁸⁴ Ο COVID-19 πιθανώς αυξάνει τον κίνδυνο της αποβολής και περιορισμού της ενδομήτριας αυξήσεως.85 Σε μία παρατηρητική κοχόρτη μελέτη με 24 έγκυες γυναίκες, σημεία και συμπτώματα μιμουντά την προεκλαμψία (υπέρταση, λευκωματουρία, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και θρομβοπενία) παρατηρήθηκαν στο 14% των εγκύων γυναικών μολυνθεισών με SARS-CoV-2.⁸⁶ Οι υποκείμενες αιτιολογίες αυτών των ευρημάτων στις έγκυες γυναίκες δεν είναι πλήρως γνωστές και χρειάζεται περαιτέρω έρευνα.

Αιματολογικές Δηλώσεις
Είναι γνωστό ότι στην αρχή SARS-CoV-2 ιογενή λοίμωξη, όπως και στις άλλες ιογενής λοιμώξεις, μπορεί να παρατηρηθούν αιματολογικές αλλαγές και αυτές είναι συχνές και η παρακολούθηση τους είναι πιθανώς ωφέλιμη για την εξέλιξη της λοιμώξεως ή δείχνει την πιθανή βαρύτητα της λοιμώξεως. ⁸⁴ Οι εργαστηριακές ανωμαλίες, ιδιαιτέρως οι αιματολογικές αλλαγές, επιτρέπουν τον έλεγχο της καταστάσεως της SARS-CoV-2 λοιμώξεως, επειδή το αιμοποιητικό σύστημα και αιμόσταση επηρεάζονται σημαντικά κατά την διάρκεια της εξελίξεως της COVID-19 λοιμώξεως. ⁸⁸
Η πλέον συχνές αιματολογικές διαταραχές περιλαμβάνουν την λεμφοπενία (πλέον συχνή), πολύμορφοπυρήνωση, ηωσινοφιλία, ήπια θρομβοπενία και ολιγότερο συχνά, θρόμβοκυττάρωση. ⁸⁹ Η παρουσία των αντιδραστικών λεμφοκυττάρων έχει αναφερθεί μόνο περιστασιακά.⁹⁰ Ο αριθμός των λευκών κυττάρων μπορεί να είναι φυσιολογικός, ελαττωμένος η αυξημένος.⁹⁰ Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση, λευκοκυττάρωση, λεμφοπενία και θρομβοπενία συνοδεύονται με μεγαλύτερη βαρύτητα και ακόμη θανατηφόρο έκβαση σε COVID-19 περιπτώσεις.⁹¹
Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδεικνύουν ότι αρκετές αιματολογικές παράμετροι μπορεί να αλλάζουν στην πορεία της SARS-CoV-2 λοιμώξεως και ορισμένες αυτών μπορεί να θεωρούνται σημαντικοί προλεγόμενοι παράγοντες στις μη ευνοϊκές κλινικές εκβάσεις, όπως εισαγωγή στην ΜΕΘ ή ακόμη θάνατος. Η έρευνα για την εν είδη ρουτίνας μελέτη των αιματολογικών και βιοχημικών διακυμάνσεων μπορεί να βοηθήσουν στην κλινική διάγνωση των ασθενών που υποψιάζονται ότι μολύνθηκαν με τον Sars ή αυτές μπορεί να προλέγουν τη βαρύτητα της νόσου ή ακόμη εξυπηρετούν για την παρακολούθηση της νόσου.
Πρόσφατα δεδομένα δεικνύουν ότι οι ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη έχουν αυξημένη τάση για θρομβολυτικά επεισόδια. Πράγματι, θρομβωτικές επιπλοκές έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με COVID-19, ειδικότερα στους κρητικός πάσχοντες.⁹² Η συχνότητα των θρομβωτικών επιπλοκών μεταξύ 184 ασθενών με COVID-19 στη ΜΕΘ ήταν 31%, περιλαμβανομένων τη φλεβική θρομβοεμβολή με συχνότητα 27% και αρτηριακό θρομβολυτικό συμβάν με συχνότητα 27%.⁹² Ιστοπαθολογικές ενδείξεις έχουν κατοχυρώσει την θρόμβωση των πνευμονικών αγγείων στην σοβαρά COVID-19 λοίμωξη.⁹³ Σε μία αναδρομική μελέτη 183 COVID–19 ασθενών στην Wuhan, Κίνα, 15 (1,4%) και ένας (0,6%) από τους μη επιβιώσαντες και επιβιώσαντες είχαν φανερή διάχυτη ενδοαγγειακή πήξει, αντιστοίχως. Ο μέσος χρόνος απο της εισαγωγής στο νοσοκομείο έως την ανάπτυξη διάχυτου ενδαγγειακής πήξεως ήταν 4 ημέρες (εύρος 1 – 12 ημέρες). ⁹⁴ Η μαζική αύξηση των D-dimer και προϊόντων διασπάσεως του ινωδογόνου μαζί με την θρομβοπενία στο τελικό στάδιο της σοβαράς COVID-19 λοιμώξεως ενέχονται στην υπερινωδόλυση και στην διαταραχή της πηκτικότητας που παρατηρείτε στην σήψη.
Οι σοβαρά COVID-19 ασθενείς είναι αυξημένου κινδύνου για θρόμβωση οφειλόμενη στην ακινητοποίηση φλεγμονωδών καταστάσεων, υποξαιμία προκαλούσα θρόμβωση και πιθανή εισβολή του ιού στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η επιθηλιακή βλάβη και διαταραχή της αντίφλεγμονώδους καταστάσεως πιθανώς συνοδεύονται με την COVID-19 σχετιζόμενη διαταραχή της πηκτικότητας.⁹⁴ Σπανίως έχει παρατηρηθεί η ύπαρξη αντιφωσφολιπιδιακών αντισωμάτων σε COVID-19 ασθενείς με σοβαρά κριτική νόσο. ⁹⁵ Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι διαταραχές της πηκτικότητας και θρομβωτικές επιπλοκές μπορεί να συνοδεύονται με πτωχές εκβάσεις για ασθενείς με COVID-19.⁹⁵

Ψυχολογικές διαταραχές
Οι ανεπιθύμητες ψυχολογικές επιδράσεις (μετατραυματικό στρες, σύγχυση ή θυμός) της καραντίνας κατά τη διάρκεια της πανδημίας έχουν καλώς κατοχυρωθεί.⁹⁶ Μια από τις μεγάλες συνέπειες της πανδημίας είναι η αυξημένη κοινωνική απομόνωση, ένας παράγοντας κινδύνου ο οποίος ισχυρά συνδέεται με την κατάθλιψη, αυτοβλάβη και αυτοκτονία.⁹⁷ Τα γεροντικά άτομα είναι ειδικότερα ευαίσθητα στις επιπτώσεις της ψυχικής υγείας λόγω της κοινωνικής απομονώσεως, ιδιαιτέρως αυτοί που ευρρίσκονται σε κατ’οίκον φροντίδα.⁹⁸ Ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις ψυχικής υγείας είναι περισσότερο ευαίσθητοι στις ψυχολογικές επιδράσεις της πανδημίας και αυξημένου κινδύνου στη λοίμωξη, πιθανώς οφειλόμενες στην διαταραχή της αντιλήψεως, ελαττωμένες προσπάθειες για προσωπική προστασία, έλλειψη ενημερώσεως για τον προσωπικό κίνδυνο και κρίση. ⁹⁹
Υπάρχει ερευνητική προσπάθεια για τον προσδιορισμό της σχέσεως μεταξύ COVID-19 λοιμώξεως και σοβαρών ψυχιατρικών συμπτωμάτων. Σε μία μελέτη με 112 COVID-19 ασθενής αναφέρθηκαν υψηλά επίπεδα σωματοποίησης, κατάθλιψης, άγχους, φοβιών, διαταραχών του ύπνου και διαταραχών του φαγητού σε μολυνθέντων ασθενείς συγκριτικά με τον υγιή πληθυσμό.¹⁰⁰ Επίσης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις με λεπτομερείς ψυχιατρικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με SARS-CoV-2 αμφότερες κατά τη διάρκεια της οξείας λοιμώξεως και μετά των κλινικών ανανήψεων. Ένας εξ αυτών των ασθενών παρουσιάστηκε στο νοσοκομείο με εκσεσημασμένο άγχος, αυτοκτονικό ιδεασμό, αλυσμό και ψευδαισθήσεις.¹⁰¹
Η αποτελεσματική αντιμετώπιση των προβλημάτων ψυχικής υγείας κατά τη διάρκεια της πανδημίας αποτελεί πρόκληση για τους ιατρούς. Η ταχεία διασπορά της λοιμώξεως έχει οδηγήσει σε αυξημένες συχνότητες την κατάθλιψη, άγχος και αισθημάτων αυτοαπομονώσεως εντός της κοινότητας. Επιπρόσθετα, ορισμένες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι ο COVID-19 μπορεί να παρουσιάζεται με πρωτοπαθή η δευτεροπαθή ψυχιατρικά συμπτώματα. Αυτά τονίζουν την ανάγκη πληρέστερης μελέτης αυτών των εκδηλώσεων, ιδιαιτέρως σε ευαίσθητους πληθυσμούς.¹⁰²

Παρατεινόμενα Συμπτώματα ή Νόσηση Μετά την Ανάνηψη από Οξύ COVID-19
Υπάρχει αυξημένος αριθμός αναφορών ασθενών που εμφανίζουν παραπεταμένα συμπτώματα μετά την ανάνηψη από οξύ COVID-19. Μέχρι σήμερα, υπάρχει περιορισμένη πληροφόρηση όσον αφορά την επίπτωση, διάρκεια, υποκείμενες νόσους και αποτελεσματικές στρατηγικές διαχειρίσεως αυτών των αργοπορημένων σημείων και συμπτωμάτων. ¹⁰³ Ορισμένα των συμπτωμάτων επικαλύπτονται με την μετα-εντατική φροντίδα του συνδρόμου το οποίο έχει περιγραφεί σε ασθενείς χωρίς COVID-19, αλλά παρατεταμένα συμπτώματα και αναπηρίες μετά COVID-19 έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με ήπια νόσο, περιλαμβανομένων εξωτερικών ασθενών. ¹⁰⁴
Ορισμένα από τα παρατεινόμενα συμπτώματα που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν κόπωση, αρθρικό άλγος, θωρακικό άλγος, αίσθημα παλμών, δύσπνοια, και επιδείνωση της ποιότητας ζωής.¹⁰⁵
Νευρολογικά και ψυχιατρικά συμπτώματα έχουν επίσης αναφερθεί μεταξύ ασθενών που είχαν ανάνηψη από οξύ COVID-19. Υψηλές συχνότητες άγχους και καταθλίψεως έχουν αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς.¹⁰⁶ Οι νεότεροι ασθενείς έχει αναφερθεί ότι εμφανίζουν περισσότερο ψυχιατρικά συμπτώματα έναντι ασθενών ηλικίας >60 ετών.^105,106
Οι ασθενείς μπορεί να συνεχίζουν να παραπονιούνται για κεφαλαλγίες, μεταβολές της οράσεως, απώλεια ακοής, απώλεια της οσφρήσεως ή γεύσεως, διαταραχή της κινητικότητας, αιμωδιές στα άκρα, τρόμος, μυαλγία, απώλεια της μνήμης, διαταραχή της αντιλήψεως και μεταβολές της ψυχικής καταστάσεως για περισσότερο των τριών μηνών μετά τη διάγνωση της COVID-19 λοιμώξεως.¹⁰²

Διαφορές μεταξύ COVID-19, Κοινού Κρυολογήματος και Γρίππης
Το κοινό κρυολόγημα προκαλείται από μυριάδες ιούς. Το πλείστον αυτόν είναι ρινοιοί και καλές μορφές κορωναιών. Το κοινό κρυολόγημα και COVID-19 έχουν βαθμιαία πορεία για την εμφάνιση των συμπτωμάτων συγκριτικά με την γρίππη, η οποία προκαλείται από διάφορα στελέχη του ιού της γρίππης. Ο πυρετός είναι σπάνιος στο κοινό κρυολόγημα αλλά είναι πολύ αναφερόμενο σύντομα σε αμφότερα COVID-19 και κοινό κρυολόγημα. Η εμφάνιση του βηχός και κοπώσεως είναι σπάνια στο κοινό κρυολόγημα. Συμπτώματα ρινικού κατάρρου όπως ρινόρροια και ρινική συμφόρηση είναι τα κυρίαρχα στο κοινό κρυολόγημα και σπάνια στην γρίππη και COVID-19. Η COVID-19 λοίμωξη παρουσιάζεται παρόμοια με την γρίππη καθόσον αμφότερες είναι ννόσοι του αναπνευστικού συστήματος. Επιπλέον, αμφότερες COVID-19 και γρίππη μεταδίδονται δια της επαφής και σταγονιδίων. Όθεν, παρόμοιες τεχνικές υγιεινής των χεριών και αναπνευστικά πρωτόκολλα θα είναι ωφέλιμα στην πρόληψη της διασποράς. Ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει τη συχνότητα της διασποράς οποιασδήποτε λοιμώξεως είναι ο βασικός αριθμός αναπαραγωγής (R0). Ο ιός της γρίππης έχει R0 – 1,3 ενώ ο SARS-CoV-2 έχει R0- 2,3.Κατά συνέπεια, έκαστος COVID-19 ασθενής μπορεί να διασπείρει 1,8 φορές νέων επαφών συγκριτικά με ασθενείς με γρίππη.
Συγκριτικά με το SARS (προκαλείται από τον SARS-CoV-1), ορισμένοι ασθενείς με COVID-19 (προκαλείται από τον SARS-CoV-2) μπορεί να μολύνουν κατά τη διάρκεια της περιόδου επωάσεως ακόμη και στο ασυμπτωματικός στάδιο.
Στον πίνακα 1 αναφέρονται οι παραλλαγές στις περιόδους επωάσεως εκάστου των κορωναϊών και ορθομυξοϊών (αιτίες της γρίππης). Η μικρότερα περίοδος επωάσεως για την εκδήλωση του COVID-19 μαζί με την ικανότητα μεταδόσεως της λοιμώξεως κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου εξηγεί γιατί μπορεί να έχει τόσο ταχεία πιθανή διασπορά ο COVID-19.

Πίνακας 1. Περίοδος Επωάσεως τον Κορωναϊών και Ορθομυξοιών

Στον πίνακα 2 αναφέρονται οι διαφορές COVID-19, γρίπης και κοινού κρυολογήματος

Συμπέρασμα

Η COVID-19 λοίμωξη έχει καταστεί πανδημική και επείγον πρόβλημα υγείας, προσβάλλουσα περισσότερα άτομα έναντι των προηγούμενων επιδημιών από τους κορωναϊούς με SARS και MERS. Οι κλινικές εκδηλώσεις της COVID-19 λοιμώξεως πρωτοπαθώς σχετίζονται με το πνευμονικό σύστημα και περιλαμβάνουν δύσπνοια, βήχα με παραγωγή πτυέλων, κόπωση και σε σοβαρές περιπτώσεις ARDS, αναπνευστική ανεπάρκεια και ακόμη θάνατο. Οι εξωπνευμονικές εκδηλώσεις της COVID-19 υπάρχουν και επηρεάζουν πολλαπλά άλλα όργανα και οργανικά συστήματα, περιλαμβανομένων του καρδιαγγειακού, νευρολογικού, γαστρεντερικού, νεφρικού, ηπατικού, οφθαλμικού και δερματολογικού συστήματος. Οι κλινικοί θα πρέπει να είναι ενήμεροι των προσβαλλόμενων διαφόρων οργάνων και οργανικών συστημάτων σε ασθενείς με COVID-19 και την πιθανή πορεία της νόσου των ασθενών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. McIntosh K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical fea-tures UpToDate Oct 28, 2020.
2. Harb JG, Noureldine HA, Chedid G, et al. SARS, MERS and COVID-19: clinical manifestations and organ-system complications: a mini review. Pathogen Disease 2020; 78: ftaa 033.
3. Kakodkar P, Kaka N, Baig MN. A comprehensive literature review on the clinical presentation, and management of the pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19). Cureus 2020; 12.
4. Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CE, et al. A novel coronavirus associated with acute severe respiratory syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1953-1966.
5. Hui DS, Azhar EI, Kim YJ, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: risk factors and determinants of primary, household, and nosocomial transmission. Lancet Infect Dis 2018; 18: e217-e227.
6. Velan TP, Meyer CG. The COVID-19 epidemic. Trop Med Inst Health 2020; 25: 278-280.
7. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China. A novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med 2020; 382: 1199-1207.
8. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-10¨Καινοφανής ιός, νέος κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση. 2020΄6¨7-25.
9. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 39 497- 506.
10. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical char-acteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507-513.
11. Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical laboratory and imaging features of COVID-19: A sys-tematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis 2020; 34: 101623.doi.10.1026/jitmaid.2020.101623.
12. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of asymptomatic SARS-CoV-2 in-fection: A narrative review. Ann Intern Med 2020; 173: 162-166.
13. Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, et al. Suppression of SARS-CoV-2 outbreak in the Italian municipality of Vo’. Nature 584: 425-429.
14. Xu X, Song C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asympto-matic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Su China Life Sci 2020; 63: 700-710.
15. Wang Y, Liu Y, Liu L, et al. Clinical outcomes in 55 patients with se-vere acute respiratory syndrome coronavirus 2019 who were asymptomatic at hospital admission in Schenzhen. Clin Infect Dis 2020; 221: 1770-1775.
16. Undugodage C, Wanigasuriya K, Madegedard D. Respiratory man-ifestations of COVID-19. J Ceyloy Coll Phys 2020; 51: 20-25.
17. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720.
18. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospi-talized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; 323: 1061-1069.
19. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497- 506.
20. Fu F, Lou J, Xi D, et al. Chest computed tomography findings of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia. Eur Radiol 2020; https://doi.org/10.1007/s00330-020-06920-8.
21. Revel M, Parkar AP, Prosch H, et al. COVID-19 patients and the radiology department advice from the European Society of Radiol-ogy (ESR) and European Society of Thoracic Imaging (ESTI). Eur Radiol https://doi.org/10.1007/s00330-020-06865-y
22. Zhou S, Wang Y, Zhu T, et al. CT features of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pneumonia in 62 patients in Wuhan, China. Am J Roentgenol 2020; 214: 1287-1294.
23. Du Y, Tu L, Zhu P, et al. Clinical features of 85 fatal cases of COVID
24. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical char-acteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395: 507-513.
25. COVID-19 group. Pulmonary embolism in COVID-19 patients. Awareness of an increased prevalence. Circulation 2020; doi:10.1161/CIRCULTIONAHA.120.047430.
26. Guzik TJ, Mohiddin SA, Dimarco A, et al. COVID-19 and the car-diovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovasc Res 2020, doi10.1093/cvr/cvaa106.
27. Siripanthong B, Nazarian S, Muser D, et al. Recognizing COVID-19- relate myocarditis: the possible pathophysiology and pro-posed guideline for diagnosis and management. Heart Rhytm 2020 May 5. https://pubmed.ncbi.nih.gov/32387246.
28. Goha A, Mezue K, Edwards P, et al. COVID-19 and the heart: An update for clinicians. Clin Cardiol 2020; 1-7:
29. Chen C, Zhou Y, Wang DW. SARS-CoV-: a potential novel etiology of fulminant myocarditis. Herz 2020: MAR https://doi.org/ 10.1007/s0059-020-04909.
30. Bonow RO, Fonarow GC, O’Gara PT. Association of coronavirus 2019 (COVID-19) with myocardial injury and mortality. JAMA Car-diol 2020; 5: 751-753.
31. Bansal M. Cardiovascular disease and COVID-19. Diabetes Metabol Syndr 2020; 14: 247-250.
32. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with COVID-19 novel coronavirus-infected pneumo-nia in Wuhan, China. JAMA 2020; 323: 1061-1064.
33. Mahenthiran AK, Maherthiran KA, Manhethiran J. Cardiovascular system and COVID-19: manifestations and therapeutics. Rev Car-diovasc Med 2020; 21: 399-409.
34. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retro-spective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054-1062.
35. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 de-ceased patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. BMJ Mar 26 2020; 368: m109.
36. Pielai P, Joseph JP, Fedzillan NHM, Mahmod M. COVID-19 and major organ thromboembolism: Manifestations in neurovascular and cardiovascular systems. J Stroke 2020; 30(1): 105427.
37. Καραχάλιος ΓΝ. COVID-19 και καρδιαγγειακές επιπλοκές. Σύγ-χρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 1: 78-81.
38. Liu L, Jiang X, Zhang Z, et al. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut 2020; 69: 997-1001.
39. Zhang C, Shi L, Wang FS, et al. Epidemiological and clinical char-acteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 207-513.
40. Pan L, Mu M, Ren HG, et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional multicenter study. Am J Gastroenterol 2020; 115:766- 773.
41. Corley DA, Peek RM. COVID-19: what should clinicians and scien-tists do and when? Gastroenterology 2020 https://doi.org/ 10.1053/j.gastro.2020.03.06.
42. Han C, Duan C, Zhang S, et al. Digestive symptoms in COVID-19 patients with mild disease severity: clinical presentation stool viral RNA testing, and outcomes. AM J Gastroenterol 2020.
43. Zhang W, Du R-H, Li B, et al. Molecular and serological investiga-tion of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shed-ding routes. Chin Med J 2020; 9: 386-389.
44. Jin X, Lian J-S, Hu J-H, et al. Epidemiological, clinical and viro-logical characteristics of 74 cases of coronavirus infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Am J Gas-troenterol 2020; 115: 942-946.
45. Qheungk S, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal manifesta-tions of SARS-CoV-2 infection and virus blood in fecal samples from the HONG Kong cohort and systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2020; April 3. doi.10.1053/j.gastro 2020.03.065.
46. Ibrahim YS, Kar uppasamy G, Parambil JV, et al. Case report: par-alytic ileus: a potential extrapulmonary manifestation in severe COVID-19. Am Trop Med Hyg 2020. https://doi.org/10.4269/ajthh.20-0894.
47. Huang C, Wang Y, Zhu QJ, et al. Clinical features of patients in-fected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506.
48. Hu LL, Wang wz, Zhu QJ, et al. Novel coronavirus pneumonia re-lated Liver injury: etiological analysis and treatment strategy. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2020; 28(0): E001-E009.
49. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a sin-gle-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; 8: 475-481.
50. Feng G, Zheng KI, Yan QQ, et al. COVID-19 and Liver dysfunction: current insights and emergent therapeutic strategies. Clin Transl Hepatol 2020; 8: 18-24.
51. Zaig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS0CoV-2. CNS Neurosci Ther 2020; 26: 499-501.
52. Wu Y, Xu X, Chen Z, et al. Nervous system involvement after in-fection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Im-munol 2020; Mar 30; doi:10.1016/bbi/2020.03.031.
53. Duong L, Xu P, Liu A> Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female patient with COVID-19 infection Down-town Los Angeles, early April 2020. Brain Behav Immunol 2020; 87: 33-34.
54. Desforges M, Coupanec A, Dubeau P, et al. Human coronaviruses and other respiratory viruses: underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? Viruses 2020; 12: 14-919.
55. Li Y, Li M, Wang M, et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study. Stroke Vasc Neurol 2020; svh-2020-000431. https://doi.org/ 10.1136/svn-200020-000431.
56. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic manifestations of hospi-talized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; 77: 683-689.
57. Poyiadi N, Shabin G, Noujaim D, et al. COVID-19-associated acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy: CT and MRI features. Radiology 2020; 296: E19-E20.
58. Gui Y, Tian M, Huang D, et al. A 51-day-old female infant infected with COVID-19 presenting with pneumonia, Liver injury, and heart damage. J Infect Dis 2020; 221: 1775-1781.
59. Hazrati E, Farahani RH, Asl AN, Shahali H. Acute transverse myelitis after SARS-CoV-2 infection: a rare complicated case of rapid onset paraplegia in a male. Research Square (Inter-net).2020:1 https://doi.org/10.21203/rs.3rs.68798v1 in Review.
60. Hu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE 2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci 2020; 12: 8-12.
61. Dia B, Feng Z, Wang C, et al. Human kidney is a target for novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2019 (SARS-CoV-2). Med Rxiv doi:10.1101/2020.03.04.20031120(2020).
62. Su H, Yang M, WanG C, et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int 2020; 98: 219-227.
63. Khoshdel-Rad N, Zahmatkesh E, Shpichka A, et al. Outbreak of chronic renal failure: will this be a delayed heritage of COVID-19?J Nephrol 2020; 1-3.
64. Behzad S, Aghaghazvini L, Radmard AR, Gholamrezanezhad A. Ex-trapulmonary manifestations of COVID-19: Radiological and clin-ical overview. Clin Imaging 2020; 66: 35-41.
65. Anti-2019-nCoV Volunteers, Li Z, Wu M, et al. Caution of kidney dysfunction of COVID-19 patients. [Internet] Infect Dis 2020
66. Danthuluri V, Grant MB. Update and recommendations for ocular manifestations of COVID-19 in adults and children: A narrative re-view. Ophthalmol Ther 2020; 82: 1-23.
67. Dockery DM, Rowe SG, Murphy MA, Krzystolik MG. The ocular manifestations and transmission of COVID-19: Recommendation for physician. J Emerg Med 2020; 59: 137-140.
68. Daneshgaran G, Dubin DP, Gould DJ. Cutaneous manifestations of COVID-19. An evidence-based review. Am J Clin Dermatol 2020; 31: 1-3.
69. Feldman SR, Freeman EE. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Cutaneous manifestations and issues related to dermatologic care. UpToDate Sep 28, 2020.
70. Radimi H, Tehranchinia Z. A comprehensive review of cutaneous manifestations associated with COVID-19. BioMed Res Int 2020; Article ID1236520, https://doi.org/10.1155/1236520.
71. Rubino F, Amied S, Zimmet P, et al. New-onset diabetes in COVID-N Engl J Med 2020;
72. Alkundi A, Mahmoud I, Musa A, et al. Clinical characteristics and outcomes in COVID-19 hospitalized patients with diabetes in the United Kingdom: a retrospective single center study. Diabetes Res Clin 2020; 165: 108263.
73. Liu P, Long X, Zhang B, et al. ACE2 expression in pancreas may cause pancreatic damage after SARS-CoV-2 infection. Clin Gas-troenterol Hepatol 2020; 18: 2128-2130e2.
74. Schroeber M, Tuku B, Jarczak D, et al. The majority of male pa-tients with COVID-19 present low testosterone levels on admis-sion to Intensive Care in Hamburg, Germany: a retrospective cohort study. Med Rxiv 2020; doi:10.1101/2020.05.07.20073817.
75. Lechier JR, Chiesa-Estomba CM, Place S, et al. Clinical and epi-demiological characteristics of 1,420 European patients with mild-to-moderate coronavirus disease 2019. J Intern Med 2020; 288: 335-344.
76. Hummel T, Landis BN, Huttenbrink KB. Smell and taste disorders. GMS Curr Topics Otorhinolaryngol, Head Neck Surg 2011; 10: 1-5.
77. Karimi-Galougahi M, Mikaniki N. Anosmia and the need for COVID-19 screening during the pandemic. Otolaryngol Head Neck Surg 2020; 163: 96-97.
78. Padermo A, Schreiber A, Grammatica A, et al. Smell and taste al-terations in COVID-19: A cross-sectional analysis of different co-horts. Int Forum Allergy Rhinol 2020; 10: 955-962.
79. Hajikhani B, Calcagno T, Nasiri MJ, et al. Olfactory and gustatory dysfunction in COVID-19 patient: A meta-analysis study. Physi-olog Reports 2020; 8: e14578.
80. Olgum NS. Viral infections in pregnancy: a focus on Ebola virus. Curr Pharm Des 2018; 24: 993-998.
81. Fornari F. Vertical transmission of COVID-19. A systematic review. J Paediatr Child 2020; 4: 007-013.
82. Mullins E, Evans D, Viner RM, et al. Coronavirus in pregnancy and delivery: rapid review. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 55: 586-592.
83. Panali L, Amiri M, Pouy S. Risk of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) in pregnancy: a narrative review. Arch Acad Emerg Med 2020; 8: e34.
84. Mandoza M, Garcia-Ruiz I, Maiz N, et al. Preeclampsia-like syn-drome induced by severe COVID-19: a retrospective observational study. BJOG 2020; doi:10.1111/1471-0528.16339.
85. Agbuduwe C, Basu S. Haematological manifestations of COVID-19: From cytopenia to coagulopathy. Eur J Haematol 2020; https://doi.org/10.1111/ejh.13491.
86. Gupta A, Madhavan MV, Landy DW. Extrapulmonary manifesta-tions of COVID-19. Nature Med 2020; 26: 1017-1032.
87. Sun S, Lai X, Wang H, et al. Abnormalities of peripheral blood sys-tem in patients with COVID-19 in Wenzhou, China. Clin Chim Acta 2020; 507: 174-180.
88. Toledo SL deO, Nogheira LS, Carvalho Mdasg, et al. COVID-19: Re-view and hematologic impact. Clin Chim Acta 2020; 510: 170-176.
89. Henry BM, deOliveira MHS, Benoit S, et al. Hematologic, bio-chemical, and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2020; https://doi.org/10.1515/ccLm-2020-0369.
90. Klok FA, Kruip MJHA, van der MEER NJM, et al Incidence of thrombotic complications in critically ill patients with COVID-19. Thromb Res 2020.
91. Fox SE, Akmathekov A, Harbett JL, et al. Pulmonary and cardiac pathology in COVID-19: the first autopsy series from New Or-leans. Lancet Respir Med 2020; 8: 681-686.
92. Tang N, Li D, Wan X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 18: 844-847.
93. Lai C-C, Ko W-C, Lee P-I, et al. Extra-respiratory manifestations of COVID-19. Int J Antimicrob Agents 2020; 56: 103024.
94. Brooks Sk, Webster RK, Smith LE, et al. The psychological impact of quarantine and how to reduce it: a rapid review of the evidence. Lancet 2020; 395: 912-920.
95. Holmes EA, O’Connor RC, Perry VH, et al. Multisclipinary research priorities for the COVID-19 pandemic: a call for action for mental health science. Lancet Psychiatry 2020; 7: 547-560.
96. Wand AF, Znong B-L, Chiu HFK, et al. COVID-19: implications for suicide in older adults. Int Psychogeriatr 2020; 1-6
97. Alsamman M, Cagiuli A, Canguli S, et al. Non-respiratory presen-tations on COVID-19, a clinical review. Am J Emerg Med 2020; https://doi.org/10.1016/j.aem.2020.09.054.
98. Ferrando SJ, Klepacz L, Lynch S, et al. COVID-19 psychosis: a potential new neuropsychiatric condition by novel coronavirus infection and the inflammatory response? Psychosomatics 2020; 61: 551-555.
99. Parra A, Juanes A, Losada CP, et al. Psychiatric symptoms in COVID-19 patients. A retrospective descriptive study. Psychia-try Res 2020; 291: 113254.
100. Steardo L JR, Steardo L, Verkhratsky A. Psychiatric face of COVID-19. Transl Psychiatry 2020; 10: 261.
101. Marshall M. The lasting misery of coronavirus long-haulers. Na-ture 2020; 585: 339-341.
102. Rawal G, Yadav S, Kumar R. Post-intensive care syndrome: an overview. J Transl Int Med 2020; 5: 90-92.
103. Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, et al. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpa-tients with COVID-19 in a multistate health care system net-work-United States, March-June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69: 993-998.
104. Cai X, Hu X, Ekumi IO, et al. Psychological distress and its corre-late among COVID-19 survivors during early convalescence across age group. Am J Geriatr Psychiatry 2020; 28: 1030-1039.