Αντιπηκτικά Μη – Ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ και Αιμορραγία: Πρακτική Αντιμετώπιση

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Non – Vitamin K Oral Anticoagulant and Bleeding: Practical Management

Κατά τα τελευταία ολίγα χρόνια, έχει αναπτυχθεί μια νέα κατηγορία αντιπηκτικών φαρμάκων, τα αντιπηκτικά μη – ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ από το στόμα. Τα φάρμακα αυτά είναι δύο κατηγοριών: ο άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, ονομαζόμενη δαβιγατάνη ετεξιλική (dabigatran etexilate) και οι από του στόματος αναστολείς του παράγοντα Xa ριβαροξαβάνη (ribaroxaban), απιξαβάνη (apixaban) και εντοξαβάνη (edoxaban), που έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά και ασφαλή (και ενίοτε ανώτερα) συγκριτικά με τη βαρφαρίνη στη θεραπεία αμφότερων της κολπικής μαρμαρυγής και φλεβικής θρομβοεμβολής.

Όπως συμβαίνει με τα αντιπηκτικά φάρμακα, η αιμορραγία είναι μια σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια. Είναι γνωστό ότι κάθε χρόνο χιλιάδες ασθενείς εισάγονται στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών με σοβαρές ή απειλητικές για την ζωή αιμορραγίες. Ένα σημαντικό μέρος αυτών λαμβάνουν βαρφαρίνη ή κάποιο άλλο από του στόματος αντιπηκτικό φάρμακο για διάφορες ενδείξεις. Σε αυτές συμπεριλαμβανονται η θεραπεία και μακροχρόνια προφύλαξη από οξεία ή υποτροπιάζουσα φλεβική θρομβοεμβολή, η προλήψη του σχηματισμού αποκλίνοντος αιματικού θρόμβου σε ορισμένες ορθοπεδικές εγχειρήσεις με υψηλό κίνδυνο θρομβώσεως, η πρωτογενής προφύλαξη από συστηματικές εμβολικές επιπλοκές και από οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σχετιζόμενο με κολπική μαρμαρυγή ή με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, η πρόληψη δημιουργίας θρόμβου των ενδοπροθέσεων (stent) της στεφανιαίας αρτηρίας, η πρόληψη του πρώτου ή επαναλαμβανόμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου και η ελάττωση του ποσοστού θανάτου σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που πάσχουν από στεφανιαία νόσο.

Η αιμορραγία από αντιπηκτικά συνοδεύεται με σημαντική νοσηρότητα και κίνδυνο θανάτου. Η συχνότητα μίας βαρείας αιμορραγίας σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα είναι δύσκολο να εκτιμηθεί λόγω των υφιστάμενων διαφορών των ενδείξεων της αντιπηκτικής θεραπείας και στα κριτήρια που ορίζουν μια βαρεία αιμορραγία. Οι πλέον συχνές περιοχές εμφανίσεως σοβαράς αιμορραγίας είναι η γαστρεντερική οδός, η ουροφόρος οδός, το μυοσκελετικό σύστημα, οι πνεύμονες, ο ρινοφάρυγγας και η ενδοκρανιακή αιμορραγία. Η θνησιμότητα που σχετίζεται με την αντιπηκτική θεραπεία και η οποία είναι απειλητική για τη ζωή κυμαίνεται μεταξύ 1% και 3%.

Οι βαρείες ή απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες θα πρέπει να τίθενται ταχέως υπό έλεγχο. Ειδικότερα, για τους ασθενείς που λαμβάνουν τα αντιπηκτικά μη – ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, η ανάγκη για την ύπαρξη διαθέσιμου και αποτελεσματικού αντιδότου είναι εύλογως. Αρκετοί ιατροί έχουν περιορισμένη εμπειρία με την χρήση των νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων και θεραπεύουν σχετικά τους αιμορραγικούς κινδύνους.

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η κύρια φροντίδα όσον αφορά αυτά τα αντιπηκτικά φάρμακα είναι η αντιμετώπιση της μεγάλης αιμορραγίας με αποτελεσματική στρατηγική αντιστροφής: Για τους ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη, συνήθως απαιτείται η χορήγηση του ειδικού αντιδότου που είναι η βιταμίνη Κ και η χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων πλάσματος. Εννοείται ότι θα έχει προηγηθεί η άμεση διακοπή όλων των αντιθρομβωτικών φαρμάκων και ότι έχουν ληφθεί μέτρα μηχανικής αιμοστάσεως και αιμοδυναμικής υποστήριξης, τα οποία σαφώς συνιστώνται σε όλες τις μεγάλες αιμορραγίες και στις δύο κατηγορίες των αντιπηκτικών φαρμάκων.

Γενικότερα, η αντιμετώπιση της αιμορραγίας των ασθενών που λαμβάνουν δαβιγατράνη, απιξαβάνη ή ριβαροξαβάνη περιλαμβάνει την εφαρμογή των ακολούθων μέτρων – Στρατηγικές για την ελάττωση του κινδύνου της αιμορραγίας:

1. Ανασκόπηση όλων των κλινικών προβλημάτων του ασθενούς (π.χ. νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση, κ.α.).
2. Αναγραφή φαρμάκων στις συνιστώμενες δόσεις και περιορισμός της διάρκειας για τον βραχύτερο χρόνο για τον οποίον τα αντιπηκτικά είναι αναγκαία.
3. Περιοδική ανασκόπηση των κλινικών καταστάσεων και στις οποίες μπορεί να δικαιολογηθεί η αιφνίδια διακοπή του αντιπηκτικού ή προσαρμογή της δόσης.
4. Διαστρωμάτωση του κινδύνου της αιμορραγίας προεγχειρητικώς και διακοπή του αντιπηκτικού προ της εγχειρήσεως ή παρεμβάσεως (όταν είναι κατάλληλη).
5. Χρησιμοποίηση των συνήθως διατιθεμένων αντιπηκτικών εξετάσεων προ παρεμβάσεων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας:
6. Χρόνος θρομβίνης
7. Χρόνος προθρομβίνης
8. Υποδεικνυόμενες παρεμβάσεις για ασθενείς με αιμορραγία οφειλόμενη στο νέο από του στόματος αντιπηκτικό.
9. Γενικά μέτρα:
10. Εκτιμώνται τα ζωτικά σημεία και γίνεται η κατάλληλη αναζωογόνηση
11. Απόσυρση του αντιπηκτικού
12. Περιοδική αξιολόγηση των εμμόρφων στοιχείων του αίματος και των παραγόντων
13. Γαστρική αναρρόφηση
14. Εάν η αιμορραγία είναι σοβαρή ή επικίνδυνη για τη ζωή:
15. Συνεννόηση για πιθανή εισαγωγή στην Μονάδα Εντατικής Θεραπείας
16. Μηχανική συμπίεση των προσιτών περιοχών
17. Χειρουργικές παρεμβάσεις, εφόσον ενδείκνυνται
18. Μη ειδικοί προαιμοστατικοί παράγοντες
19. Ενεργοποιημένο σύμπλεγμα προθρομβίνης σε συγκέντρωση 50 – 100 U/Kg ενδοφλεβίως (προτιμητέα)
20. Σύμπλεγμα προθρομβίνης σε συγκέντρωση 50 U/Kg
21. Ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa 120 U/KG

Για τις αιμορραγίες με αντιπηκτικά ανταγωνιστικά της βιταμίνης Κ συνιστάται η χορήγηση της βιταμίνης Κ για την αντιστροφή της αντιπηκτικότητας, γεγονός που επιτυγχάνεται με την ενδοφλέβιο χορήγηση, αν και η δράση της χρειάζεται 9 – 12 ώρες. Σε αυτή την περίπτωση συνιστάται η εφαρμογή των αναφερθέντων μέτρων.

Μέχρι πρότινος, η αντιμετώπιση των αιμορραγιών από τα αντιπηκτικά μη – ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ από του στόματος περιελάμβανε, πέραν των αναφερθέντων γενικών μέτρων, την εφαρμογή μη ειδικών αιμοστατικών παραγόντων για την αναστροφή της μεγάλης αιμορραγίας από αυτά τα φάρμακα. Σε αυτά περιλαμβάνονται:

• Ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa που αρχίζει την παραγωγή της θρομβίνης δια ενεργοποιήσεως του παράγοντα Χ.
• Παράγωγο που περιέχει όλους τους απαραίτητους παράγοντες της πήξεως και δη II, VII, IX και X που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ (Παράγωγο: Beriplex) και το οποίο διεγείρει τον σχηματισμό θρομβίνης.
• Παράγωγο που περιέχει τρείς παράγοντες του συμπλέγματος της προθρομβίνης και δη II, IX και X.
• Σύμπλεγμα ενεργούς προθρομβίνης, ενεργοποιηθέντα παράγοντα VII και παράγοντες  II, IX και X, κυρίως σε μη ενεργοποιημένη μορφή.

Το παράγωγο του συμπλέγματος της προθρομβίνης (Beriplex) έχει δειχθεί ότι μπορεί να είναι χρήσιμο αντίδοτο για την δαβιγατράνη. Κατά τα τελευταία χρόνια, αναπτύχθηκαν αποτελεσματικά άμεσα αντίδοτα των μη – ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ αντιπηκτικών από του στόματος. Τα αντίδοτα αυτά είναι τα ακόλουθα:

Η ιδαρουκιζουμάμπη (Idarucizumab) είναι ανθρώπινο κλασματικό αντίδοτο το οποίο συνδέεται με τη δαβιγατράνη με σχέση περίπου 350 φορές μεγαλύτερη εκείνης της θρομβίνης. Η ιδαρουκιζουμάμπη συνδεόμενη με τη δαβιγατράνη προλαμβάνει τη σύνδεση αυτής με τη θρομβίνη. Έτσι, η αντιπηκτική επίδραση της δαβιγατράνης σχεδόν εξουδετερώνεται αμέσως. Σύμφωνα με τη μελέτη REVERSE – AD χορηγήθηκε ενδοφλεβίως η ιδαρουκιζουμάμπη σε δόση 5,0g σε ασθενείς θεραπευόμενους με δαβιγατράνη. Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να εξετάσει την αποτελεσματικότητα της ιδαρουκιζουμάμπης σε ασθενείς με μεγάλη αιμορραγία ή επείγουσα εγχείρηση ή παρεμβάσεις. Η κύρια έκβαση συνισταμένη στη μέγιστη αναστροφή της αντιπηκτικής δραστηριότητας παρατηρήθηκε σε ασθενείς μετά τη μακρά επί τετράωρο ενδοφλέβιο έγχυση.

Ένα άλλο αντίδοτο, η αντεξενάτη άλφα, έχει βρεθεί ότι αναστρέφει άμεσα την αντιπηκτική επίδραση των αναστολέων του παράγοντα Χa. Σε μια μελέτη με ασθενείς που ελάμβαναν απιξαβάνη ως αντιπηκτική θεραπεία βρέθηκε ότι η ταχεία χορήγηση 400mg  αντεξενάτης άλφα ενδοφλεβίως είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη και ταχεία ομαλοποίηση της δραστικότητας των επιπέδων του παράγοντα Xa. Προς τούτοις, τα πρόσφατα αποτελέσματα της μελέτης ANNEXA – A έδειξαν ότι η σε bolus έγχυση της αντεξενάτης άλφα μπορεί να επιτύχει την ταχεία ομαλοποίηση των επιπέδων του αντι-παράγοντα Xa και θρομβίνης. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση της αντεξενάτης άλφα σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαβάνη. Δεν υπάρχουν όμως δεδομένα για την αριπαζίνη.

Ως συμπέρασμα δύναται να τονισθούν τα ακόλουθα: Οι νεώτεροι αυτοί αντιπηκτικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο στην πράξη. Αυτοί οι παράγοντες έχουν χρόνο ημίσειας ζωής που μπορεί να επιτρέπει την απώλεια της αντιπηκτικής τους δράσεως σε σχετικώς ταχύ χρόνο και τα γενικά μέτρα αντιμετωπίσεως της αιμορραγίας φαίνεται ότι είναι τα κατάλληλα. Επιπλέον, η χρήση αυτών των αντιπηκτικών φαίνεται ότι είναι σχετικώς ασφαλέστερη της βαρφαρίνης με σημαντικά χαμηλότερες συχνότητες σοβαρών αιμορραγιών. Φαίνεται δε, ότι η ανάπτυξη νέων, υψηλής αποδόσεως μορίων που έχουν την ικανότητα του ειδικού αποκλεισμού και την ταχεία αντιστροφή της αντιπηκτικής δράσεως των εν λόγω φαρμάκων έχει βοηθήσει στην διευκόλυνση της αντιμετωπίσεως της αιμορραγίας, ειδικότερα επί περιπτώσεων αιμορραγιών απειλητικών για τη ζωή.

Απαιτούνται πάντως περισσότερες μελέτες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Fawole A, Daw HA, Growther MA. Practical management of bleeding due to anticoagulants dabigatran, rivaroxaban amd apixaban. Clev Clin J Med 2013; 80: 443-451.
2. Gomez-Outer A, Suarez-Gea ML, Lecumbern R, et al. Specific antidotes in development of reversal of novel anticoagulants: A review. Recent Par Cardiovascul Drug Discov 2014; 9: 2-10.
3. Greinacher A, Thiele T, Selling K. Reversal of anticoagulants: an overview of current development. Thromb Haemost 2015; 113: 931-942.
4. Hirchl M, Kundi M. New oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism – a systematic review with indirect comparisons. Vasa 2014; 43: 353-364.
5. Proetti m, Lip GYH. Antidotes to non-vitamin K oral anticoagulants: necessary or not? Expert Opin Pharmacoth 2016; 11: 1573-1576.
6. Schulman S|. New oral anticoagulant agents – general features and outcomes in subsets of patients. Thromb Haemost 2014; 111: 575-582.