Αντιπηκτικά Μη Ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ από του Στόματος Έναντι της Βαρφαρίνης: Αξιολόγηση Οφέλους και Βλάβης

Non-Vitamin K Oral Anticoagulant versus Warfarin: Benefit and Harm

Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ είναι τα αντιπηκτικά εκλογής για ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Ο σκοπός αυτών των φαρμάκων είναι η ελάττωση του κινδύνου της θρομβοεμβολής σε αυτό τον τύπο των ασθενών. Η βαρφαρίνη είναι το πλέον ευρέως διαδεδομένο αντιπηκτικό παγκοσμίως.

Το πρόβλημα της θεραπείας είναι ότι αυτή χρειάζεται τακτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης, η οποία είναι μέτρηση χρησιμοποιούσα αιματολογική εξέταση η οποία ονομάζεται International Normalized Ratio (INR). Αν και αυτή η μέθοδος δεν είναι εύκολη για τους ασθενείς, αυτή εγγυάται ότι τα αντιπηκτικά είναι κατάλληλα και επιτρέπει την προσαρμογή των δόσεων όταν παρατηρούνται αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή τροφές.

Τα νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα από του στόματος έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσεως. Θεωρητικώς, τα πλεονεκτήματα αυτών των νέων παραγόντων είναι ότι αυτά έχουν αντιπηκτική επίδραση παρόμοια προς τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, αλλά αυτοί δεν χρειάζονται τακτική παρακολούθηση των αντιπηκτικών επιπέδων^1,2.

Σήμερα κυκλοφορούν τέσσερα νέα φάρμακα αυτής της κατηγορίας και ειδικότερα:

Η δαβιγατράνη, ένας άμεσος αναστολέας της θρομβίνης με ενδείξεις για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής, την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή συν έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:

Προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδική ισχαιμική προσβολή ή συστηματική εμβολή
Κλάσμα εξωθήσεως της αριστεράς κοιλίας μικρότερο του 40%
Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια
Ηλικία ≥ 75 ετών
Ηλικία ≥ 65 ετών συν σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση ή στεφανιαία αρτηριακή νόσος

Η ριβαροξαβάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός αναστολέας του αμέσου παράγοντος για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής σε εγχειρήσεις και για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή συν έναν ή περισσότερους εκ των παραγόντων κινδύνου περιλαμβανομένων της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, υπερτάσεως, ηλικίας ≥75 ετών, προϋπάρχοντος σακχαρώδους διαβήτη, προηγουμένου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή περιοδικής ισχαιμικής προσβολής.

Η απιξαβάνη, ένας από του στόματος ενεργός αναστολέας του αμέσου παράγοντα Χ με τις αυτές ενδείξεις όπως η ριβαροξαβάνη.

Η εδοξαβάνη, ένας τρίτος ενεργός αναστολέας του αμέσου παράγοντα με τις αυτές ενδείξεις όπως οι δύο άλλοι αναστολείς.

Τα νέα αντιπηκτικά εισήχθηκαν στην θεραπευτική με βάση τα αποτελέσματα της φάσεως ΙΙΙ όπου αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις των νέων αυτών παραγόντων έναντι της βαρφαρίνης^3,4. Πρόσφατες δημοσιευθείσες μελέτες ανεσκόπησαν την ισχύουσα πορεία της ανάπτυξης και μελέτης αυτών των νέων αντιπηκτικών. Σε σχέση με τα ληφθέντα αποτελέσματα, αυξήθηκαν οι αμφιβολίες όσον αφορά τον κίνδυνο – όφελος αυτών των φαρμάκων ως αντιπηκτικών⁵:

Η αιμορραγία είναι η κυρία ανεπιθύμητη επίδραση όταν χρησιμοποιούνται αντιπηκτικά από του στόματος. Ο κίνδυνος της μεγάλης αιμορραγίας με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ εξαρτάται από την ποιότητα του αντιπηκτικού ελέγχου και εκτιμάται περίπου στο ≈1,3/100 ασθενείς / έτος σε ασθενείς με INR 2,0-3,0. Ο κίνδυνος της αιμορραγίας σε ασθενείς θεραπευομένους με τα νεότερα αντιπηκτικά, μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, καταλλήλως αξιολογήθηκε σε τέσσερες εκτιμήσεις της φάσεως ΙΙΙ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Η μεγάλη αιμορραγία ήταν ουσιώδους σημασίας της κυρίας ασφαλούς εκβάσεως στην μελέτη RE-LY⁶, ARISTOTLE⁷ και ENGANE AF⁸. Στην ROCHET-AF μελέτη, το κύριο τελικό σημείο ασφαλείας ήταν η σύνθεση της μεγάλης και μη-μεγάλης κλινικώς σχετικής αιμορραγίας⁹. Ο κίνδυνος της μεγάλης αιμορραγίας ήταν σημαντικώς ελαττωμένος με την δαβιγατράνη 110mg δις ημερησίως, απιξαβάνη και αμφότερες των δόσεων της εδοξαβάνης^6-9,ενώ οι συχνότητες της αιμορραγίας για την δαβιγατράνη 150mg δις ημερησίως και ριβαροξαβάνη ήταν παρόμοια με εκείνες της βαρφαρίνης (Πίνακας 1).

Η αιμορραγία που δύναται να εμφανιστεί κατά την θεραπεία των ασθενών με αντιπηκτικά μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ είναι σημαντική και είναι η γαστρεντερική και ενδοκρανιακή αιμορραγία.

Η γαστρεντερική αιμορραγία είναι η πλέον συχνή αιτία της μεγάλης αιμορραγίας ευθυνόμενη για το 90% των μεγάλων εξωκρανιακών αιμορραγιών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν αντιπηκτικά ανταγωνιστικά της βιταμίνης Κ¹⁰. Με τα αντιπηκτικά μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ η γαστρεντερική αιμορραγία είναι η πλέον συχνή μεγάλη αιμορραγία, ευθυνόμενη για το 30-40% αυτών την συμβαμάτων και ορισμένες μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο της γαστρεντερικής αιμορραγίας μεταξύ των ασθενών θεραπευομένων με αυτά τα αντιπηκτικά^9,12. Με τα αντιπηκτικά μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, η δαβιγατράνη 150mg δις ημερησίως, ριβαροξαβάνη και ενδοξαβάνη 60mg άπαξ ημερησίως, σημαντικώς αυξάνονται οι συχνότητες της γαστρεντερικής αιμορραγίας (»1,5 φορές) συγκριτικά με την βαρφαρίνη^6,8,9. Ενώ η ριβαροξαβάνη αυξάνει την ανωτέρα και κατωτέρα γαστρεντερική αιμορραγία σε παρόμοια έκταση, η δαβιγατράνη σε δόση 150mg δις ημερησίως κατ’ εξοχήν αυξάνει την κατωτέρα γαστρεντερική αιμορραγία¹³. Η απιξαβάνη συνοδεύεται με συχνότητες γαστρεντερικής αιμορραγίας συγκριτικά με αυτές με βαρφαρίνη⁷. Η ενδοξαβάνη σε δόση 30mg εφ’ άπαξ ημερησίως έχει καταδειχθεί ότι συνοδεύεται με σημαντικώς χαμηλότερες συχνότητες γαστρεντερικής αιμορραγία συγκριτικά με την βαρφαρίνη (Πίνακας 1)⁸.

Η ενδοκρανιακή αιμορραγία είναι μέγιστο πρόβλημα σε ασθενείς με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και η χρήση των αντιπηκτικών μη ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ δεικνύουν σημαντική κλινική βελτίωση (Πίνακας 1). Σε τέσσερις μελέτες η αναλογία κινδύνου ήταν μεταξύ 0,31 και 0,64, με την μετα-ανάλυση να εμφανίζει συνολική αναλογία κινδύνου 0,48¹³. Επίπλέον, το επακόλουθο της ενδοκρανιακής αιμορραγίας μπορεί να είναι ολιγώτερον σοβαρό όταν αυτή παρατηρείται κατά την διάρκεια της θεραπείας με τα νέα αντιπηκτικά¹⁴. Σε μια λεπτομερή ανασκόπηση, οι Arbit και Itsu¹⁵, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα αντιπηκτικά μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ – δαβιγατράνη, ριβαροξαβάνη, απιξαβάνη και ενδοξαβάνη – σημαντικώς ελαττώνουν τον κίνδυνο της ενδοκρανιακής αιμορραγίας συγκριτικά με την βαρφαρίνη. Οι συχνότητες της μεγάλης αιμορραγίας και ενδοκρανιακής αιμορραγίας μετά την κυκλοφορία των νεότερων αντιπηκτικών επανεκκίνησαν γενικώς το ενδιαφέρον, αν και η συχνότητα της γαστρεντερικής αιμορραγίας φαίνεται ότι είναι υψηλότερη για την δαβιγατράνη (150mg δις ημερησίως) συγκριτικά με την βαρφαρίνη¹⁶.

Αναλυτικότερα οι αιμορραγικοί κίνδυνοι από τα αντιπηκτικά μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ έχουν ως κατωτέρω:

1. Δαβιγατράνη: Η δαβιγατράνη αυξάνει τον κίνδυνο της αιμορραγίας και μπορεί να είναι αιτία σοβαράς, ενίοτε θανατηφόρου αιμορραγίας. Στην RE-LY μελέτη, επικίνδυνη για την ζωής αιμορραγία (π.χ. θανατηφόρος αιμορραγία, συμπτωματική ενδοκρανιακή αιμορραγία, ελάττωση της αιμοσφαιρίνης 5g/dl ή μεγαλύτερη, υπόταση απαιτούσα ενδοφλέβιο χορήγηση ινοτροπικών παραγόντων, μετάγγιση 4 ή περισσοτέρων μονάδων αίματος, ανάγκη χειρουργικής παρεμβάσεως) παρατηρήθηκε σε συχνότητα 1,5%/έτος σε ασθενείς που έλαβαν δαβιγατράνη 150mg δις ημερησίως έναντι 1,8/έτος με προσαρμοζόμενη δόση (στόχος INR 2-3) βαρφαρίνης. Μεγάλη αιμορραγία (π.χ. ελάττωση της αιμοσφαιρίνης 2g/dl, μετάγγιση 2 ή περισσοτέρων μονάδων αίματος συμπτωματική αιμορραγία εντός κριτικού οργάνου (περιοχής) παρατηρήθηκε με συχνότητα 3,3%/έτος σε ασθενείς που έλαβαν δαβιγατράνη 150mg δις ημερησίως και 3,6%/έτος σε αυτούς που έλαβαν βαρφαρίνη. Η θεραπεία με δαβιγατράνη συνοδευόταν ουσιαστικώς με χαμηλότερες συχνότητες επικίνδυνης για τη ζωή αιμορραγίας, ενδοκρανιακή αιμορραγία και συνδυασμό μεγάλης ή μικρής αιμορραγίας συγκριτικά με βαρφαρίνη στην RE-LY μελέτη. Πάντως, η συχνότητα της γαστρεντερικής αιμορραγίας, περιλαμβανομένης της μεγάλης γαστρεντερικής αιμορραγίας, ήταν ουσιαστικά υψηλοτέρη με δαβιγατράνη 150mg δις ημερησίως συγκριτικά με την βαρφαρίνη. Οι συχνότητες της μεγάλης αιμορραγίας ή κλινικώς σχετικώς αιμορραγίας με δαβιγατράνη ήταν χαμηλότερες ή παρόμοιες έναντι αυτών με βαρφαρίνη σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με οξεία εν τω βάθει θρόμβωση και/ή πνευμονική εμβολή (RE-COVER και RE-COVER II). Σε αυτές τις μελέτες, η γαστρεντερική αιμορραγία παρατηρήθηκε στο 3,1% που έλαβαν, δαβιγατράνη 150mg δις ημερησίως έναντι 2,4% σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη. Σε μελέτες μακράς διαρκείας στις οποίες οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαβιγατράνη για οξεία φλεβική θρομβοεμβολή (RE-MEDY, RE-SONATE) μεγάλη ή κλινικώς σχετική αιμορραγία παρατηρήθηκε ολιγώτερο συχνά με δαβιγατράνη έναντι αυτών με βαρφαρίνη, αλλά, περισσότερο συχνά με δαβιγατράνη έναντι αυτών με placebo¹⁷. Η συχνότητα της οποιαδήποτε γαστρεντερικής αιμορραγίας με δαβιγατράνη σε αυτές τις μελέτες ήταν 0,7-3,1%.

Το FDA το 2010 δημοσίευσε τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες συνοδές τις θεραπείας με δαβιγατράνη και ανέφερε 542 θανάτους και 2.367 αιμορραγικά συμβάματα με το φάρμακο. Έχοντας υπ’ όψιν ότι η βαρφαρίνη είναι πλέον ευρέως χρησιμοποιηθείσα έναντι της δαβιγατράνης, η συχνότητα της αιμορραγίας σε ασθενείς λαμβάνοντες δαβιγατράνη στην κλινική είναι ουσιαστικώς υψηλοτέρη συγκρίνοντας με τις αναφερθείσες στην RE-LY μελέτη. Σε μια μετα-ανάλυση βασιζομένη στα αναφερθέντα δεδομένα από την RE-LY μελέτη και άλλες τρεις μελέτες που συγκρίθηκαν η δαβιγατράνη και βαρφαρίνη για ασθενείς με καταστάσεις άλλες της κολπικής μαρμαρυγής, η γαστρεντερική αιμορραγία ήταν περίπου 40% πλέον συχνή στην ομάδα που έλαβε δαβιγατράνη RR=1,41 (95% CL, 1,28-1,55)¹⁸. Μετά από αυτές τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις, το FDA τον Δεκέμβριο 2011 ανεσκόπησε όλα αυτά τα δεδομένα που αφορούσαν τον μεγάλο αριθμό των σοβαρών, ενίοτε θανατηφόρων, αιμορραγικών συμβαμάτων με το φάρμακο κατά την διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία αυτού. Σε ένα τμήμα αυτής της ανασκοπήσεως, το FDA πραγματοποίησε μια παρατηρητική κοχόρτη μελέτη με πλέον των 134.000 MEDICARE ασθενών ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερων με κολπική μαρμαρυγή, όπου συγκρίθηκαν οι συχνότητες της ενδοκρανιακής αιμορραγίας, μεγάλης γαστρεντερικής αιμορραγίας και άλλων ανεπιθύμητων εκβάσεων (π.χ. ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θάνατος) με νέους χρήστες δαβιγατράνης έναντι νέων χρηστών βαρφαρίνης. Η δαβιγατράνη συνοδευόταν με υψηλότερο κίνδυνο μεγάλης γαστρεντερικής αιμορραγίας, αλλά χαμηλότερο κίνδυνο ενδοκρανιακής αιμορραγίας, ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και θάνατο^. η συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Αυτά τα ευρήματα γενικώς είναι συνεπή με αυτά της RE-LY μελέτης. Πάντως, σε σχέση με την μεγάλη γαστρεντερική αιμορραγία, διαφορετικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε άλλες μελέτες, περιλαμβανομένης προηγουμένης FDA μελέτης όπου βρέθηκε χαμηλότερη συχνότητα της γαστρεντερικής αιμορραγίας με την δαβιγατράνη έναντι της βαρφαρίνης, χρησιμοποιώντας δεδομένα από το Mini-Sentinel Program. Αν και αυτή η μεταβλητή μπορεί να οφείλεται στο μελετηθέντα πληθυσμό των ασθενών (π.χ. γεροντικός έναντι νεανικού πληθυσμού) ή άλλους πιθανούς συγχεομένους παράγοντες, το FDA συνέχιζε να διερευνά τους λόγους για αυτή την ανομοιότητα. Το FDA προσφάτως πιστεύει ότι τα οφέλη της δαβιγατράνης συνεχίζουν να ζυγίζουν περισσότερο των πιθανών κινδύνων όταν χρησιμοποιείται κατά τον κατάλληλο τρόπο¹⁹.

Παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία περιλαμβάνουν την ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων τα οποία γενικώς αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (π.χ. αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες, ηπαρίνη, θρομβολυτική θεραπεία, χρονία χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων) και νεφρική ανεπάρκεια¹⁹.

Με βάση τα δεδομένα του MEDICARE, μια άλλη μελέτη παρέσχε την δυνατότητα εξαγωγής συμπεράσματος ότι η δαβιγατράνη αυξάνει τον κίνδυνο της αιμορραγίας συγκριτικά προς την βαρφαρίνη HR=1,30 ή άλλες αιτίες αιμορραγίας, HR=1,58 για την μεγάλη αιμορραγία και 1,85 για την γαστρεντερική αιμορραγία. Αντιθέτως ο κίνδυνος της ενδοκρανιακής αιμορραγίας ήταν υψηλότερος με την βαρφαρίνη, HR=0,32²⁰. Όθεν, η χρήση της δαβιγατράνης συνοδεύεται με υψηλότερη συχνότητα της μεγάλης αιμορραγίας (ασχέτως της περιοχής), υψηλό κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας και χαμηλότερο κίνδυνο ενδοκρανιακής αιμορραγίας. Ως εκ τούτου, η δαβιγατράνη θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή, ειδικότερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Σε μια ανάλυση δεδομένων τριών παρατηρητικών μελετών από την Δανία²¹, στην πρώτη μελέτη δεν βρέθηκαν διαφορές στη συχνότητα της θρομβοεμβολής και αιμορραγίας μεταξύ των ασθενών που άρχισαν την θεραπεία με δαβιγατράνη ή με βαρφαρίνη. Αντιστρόφως, η συχνότητα της θρομβοεμβολής και αιμορραγίας αυξήθηκε σε ασθενείς που αλλάζουν από την μακράς διαρκείας θεραπεία με βαρφαρίνη σε δαβιγατράνη, κατόπιν συγκρίσεως με την βαρφαρίνη. Οι ίδιοι συγγραφείς δημοσίευσαν μελέτη μόνον ασθενών που άρχισαν αντιπηκτική θεραπεία και τα ληφθέντα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με την προηγούμενη μελέτη²², ήτοι δεν βρέθηκαν διαφορές σχετιζόμενες με την συχνότητα των θρομβοεμβολικών ή αιμορραγικών συμβαμάτων μεταξύ της ομάδας με βαρφαρίνη και ομάδας με δαβιγατράνη σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως θεραπευτεί με αντιπηκτικά από το στόμα.

Ασθενείς με μηχανικές καρδιακές βαλβίδες: Τα ευρήματα από την μελέτη RE-ALIGN (τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη) όπου αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα της δαβιγατράνης σε ασθενείς με μηχανικές καρδιακές βαλβίδες, έδειξαν την ύπαρξη αυξημένου κινδύνου θρομβοεμβολικών συμβαμάτων (θρόμβωση της βαλβίδας, αγγειακό εγκεφαλικός επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου) και μεγάλης αιμορραγίας (κυρίως μετεγχειρητικό περικαρδιακό υγρό) με την δαβιγατράνη συγκριτικά με την βαρφαρινη²³. Λόγω αυτών των συμβαμάτων η μελέτη διεκόπη και το FDA και η Εταιρεία αποφάσισαν ότι η δαβιγατράνη αντενδεικνύονται σε ασθενείς με μηχανικές καρδιακές βαλβίδες.

Δαβιγατράνη και έμφραγμα του μυοκαρδίου: Τα αποτελέσματα της RE-LY μελέτης ανέφεραν ότι η συχνότητα εμφανίσεως του εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν υψηλότερη στην ομάδα με δαβιγατράνη έναντι της ομάδας με βαρφαρίνη και οι διαφορές έφτασαν να είναι στατιστικώς σημαντικές στην ομάδα που έλαβε δαβιγατράνη 150mg δις ημερησίως. Τα γεννώμενα ερωτήματα είναι αρκετά. Προς τούτο, ο Tomyos και συνεργάτες²⁴ ανέλυσαν τον κίνδυνο του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε μακράς διαρκείας θεραπευομένους ασθενείς με αυτά τα νεώτερα αντιπηκτικά. Ανέλυσαν δώδεκα μελέτες που περιλάμβαναν 100.524 τυχαιοποιημένους ασθενείς και βρέθηκε ότι η διαφορά για έμφραγμα του μυοκαρδίου επιδεινώθηκε με την δαβιγατράνη όταν συγκρίθηκε με την βαρφαρίνη, ριβαροξαβάνη, απιξαβάνη και ενδοξαβάνη και συνεπέραναν ότι υπήρχε αξιοσημείωτη ανομοιογένεια σε σχέση με την καρδιαγγειακή ασφάλεια μεταξύ των από του στόματος αντιπηκτικών. Οι διαφορές στον κίνδυνο του εμφράγματος του μυοκαρδίου μπορεί να επηρεάζει την εκλογή της θεραπείας. Πάντως, πολλαπλή ανάλυση βρήκε 29-44% υψηλότερη διαφορά του εμφράγματος του μυοκαρδίου με την δαβιγατράνη. Πάντως, οριστικό συμπέρασμα δεν μπορεί να εξαχθεί (ειδικότερα αναφορικά με την δαβιγατράνη) και χρειάζονται επιπλέον δεδομένα όσον αφορά τους καρδιακού κινδύνους, κυρίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου²⁵. Όπως με οποιοδήποτε θεραπευτική παρέμβαση, οι πιθανές επιπλοκές θα πρέπει να ισοζυγίζονται έναντι των πιθανών ωφελημάτων σε κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Συμπεράσματα για την χρήση της δαβιγατράνη: H δαβιγατράνη εισήχθη στην θεραπευτική με το αξίωμα ότι δεν χρειάζεται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα, αν και επ’ αυτού δεν υπάρχει ισχυρά ένδειξη που να υποστηρίζει αυτό το αξίωμα και η παρακολούθηση μπορεί να είναι απαραίτητη. Επί του παρόντος, υπάρχει αυξημένη συχνότητα αιμορραγίας που μπορεί να αυξηθεί μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν δαβιγατράνη έναντι βαρφαρίνης²⁶. Η χρήση σταθεράς δόσεως της δαβιγατράνης μπορεί να προκαλέσει την χορήγηση υποθεραπευτικών ή υπερθεραπευτικών δόσεων, ειδικότερα στους υπερήλικες ασθενείς με ασταθή νεφρική λειτουργία²⁷. Επιπρόσθετα, η αύξηση του κινδύνου του εμφράγματος του μυοκαρδίου με την χρήση της δαβιγατράνης παραμένει μια διακριτική πιθανότητα²⁵.

2. Απιξαβάνη: Η απιξαβάνη είναι ένας από του στόματος αναστρεπτός αναστολέας του άμεσου ενεργοποιητικού παράγοντος (παράγων Χα). Η απιξαβάνη αυξάνει τον κίνδυνο της αιμορραγίας και μπορεί να προκαλέσει σοβαρές, πιθανώς θανατηφόρες αιμορραγίες. Το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθεί παθολογική αιμορραγία. Στην κυρία αποτελεσματική μελέτη της απιξαβάνης σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ARISTOTLE)⁷, μεγάλη αιμορραγία παρατηρήθηκε σε ετήσια συχνότητα 2,13% (327 από τους 9.088 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν το φάρμακο, αν και η συχνότητα ήταν ουσιαστικώς χαμηλοτέρη με την απιξαβάνη παρά με θεραπεία με την βαρφαρίνη (συχνότητα 2,13% έναντι 3,09%). Σε αυτή την μελέτη, η αιμορραγία αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια της International Society on Thrombosis and Haemostasis, όπου η μεγάλη αιμορραγία κλινικώς ορίζεται ως η αιμορραγία η οποία συνοδεύεται με ένα ή περισσότερα μείζονα εκ των ακολούθων συμβαμάτων: ελάττωση της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον 2g/dl, μετάγγιση τουλάχιστον 2 μονάδων ερυθρών αιμοσφαιρίων, αιμορραγία σε κριτική περιοχή (π.χ. ενδοκρανιακή, ενδομυελική, ενδοφθαλμική, περικαρδιακή, ενδοαρθρική, ενδομυϊκή με σύνδρομο διαμερίσματος ή οπισθοπεριτοναϊκή) ή τελικώς θάνατο²⁸.

Ο κίνδυνος της αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και σε αυτούς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα που επιδρούν επί της αιμοστάσεως (π.χ. ασπιρίνη ή άλλα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, ινωδολυτικά, ηπαρίνη ή άλλα αντιπηκτικά, χρονία χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων κ.α.)²⁸.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ARISTOTLE οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή η απιξαβάνη ήταν ανωτέρα της βαρφαρίνης στην πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή της συστηματικής εμβολής προκαλώντας ελάσσονα αιμορραγία και έχουσα ως αποτέλεσμα χαμηλότερη θνησιμότητα²⁸.

Συμπεράσματα για την απιξαβάνη: Η απιξαβάνη φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή.

3. Ριβαροξαβάνη: Η ριβαροξαβάνη είναι ένας από του στόματος άμεσος αναστολέας του παράγοντος Χ (παράγων Χα).

Η ριβαροξαβάνη εισήχθη στην θεραπευτική της κολπικής μαρμαρυγής με βάση τα δεδομένα της μελέτης ROCKET-AF⁹. Η ROCKET-AF μελέτη ήταν τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή συγκριτική μελέτη κατά την οποία συγκρίθηκε η ριβαροξαβάνη 20mg ημερησίως (15mg ημερησίως με ρυθμό σπειραματικής διηθήσεως από 30 έως 49ml/λεπτό) και βαρφαρίνη σε επαρκείς δόσεις για να φτάσει το INR μεταξύ 2 και 3. Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν 14.264 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή ηλικίας μεταξύ 65 και 78 ετών (μέση ηλικία 73 έτη). Οι συγγραφείς συνεπέραναν ότι η ριβαροξαβάνη δεν ήταν ανωτέρα της βαρφαρίνης για την πρόληψη της συστηματικής εμβολής ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στον κίνδυνο της μεγάλης αιμορραγίας.

Η ριβαροξαβάνη αυξάνει τον κίνδυνο της αιμορραγίας η οποία μπορεί να είναι σοβαρή ή θανατηφόρος αιμορραγία. Οι αιμορραγικές επιπλοκές είναι οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της ριβαροξαβάνης που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες. Στην μελέτη ROCKET-AF σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, αιμορραγία που χρειάστηκε την μόνιμη διακοπή του φαρμάκου παρατηρήθηκε στο 4,3% των ασθενών που έλαβαν ριβαροξαβάνη και 3,1% των ασθενών που έλαβαν βαρφαρίνη. Η συχνότητα της μεγάλης αιμορραγίας (οριζόμενη ως κλινικώς φανερή αιμορραγία αποτέλεσμα της οποίας είναι θάνατος, συμπεριλαμβανομένης κριτικής περιοχής [π.χ. ενδοκρανιακή, ενδομυελική, ενδοφθάλμια, περικαρδιακή, ενδοαρθρική, ενδομυϊκή με σύνδρομο διαμερίσματος ή οπισθοπεριτοναϊκή] που συνοδευόταν με πτώση της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον 2g/dl ή χρειαζόταν μετάγγιση τουλάχιστον 2 μονάδες ολικού αίματος ή ερυθρά αιμοσφαίρια ή είχε ως αποτέλεσμα την μόνιμη ανικανότητα) ήταν παρόμοια μεταξύ ριβαροξαβάνης και βαρφαρίνης θεραπευθέντων ομάδων (5,6% και 5,4% αντιστοίχως). Πάντως, ελαττώσεις στις συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον 2g/dl, αιμορραγία χρειαζομένη μετάγγιση και μεγάλη αιμορραγία από γαστρεντερική περιοχή ήταν πλέον συχνή σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαβάνη. Στις μελέτες RECORD σε ασθενείς υποβληθέντες σε ορθοπεδική εγχείρηση, μεγάλη αιμορραγία (ορισμένη ως θανατηφόρος αιμορραγία, αιμορραγία εντός κριτικού οργάνου, αιμορραγία χρειαζομένη επανεγχείρηση ή κλινικώς φανερά εξωχειρουργικής περιοχής αιμορραγία και συνοδευόμενη με πτώση της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον 2g/dl ή αναγκαία μετάγγιση τουλάχιστον 2 μονάδων ολικού αίματος ή ερυθρών αιμοσφαιρίων) αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν ριβαροξαβάνη 10mg άπαξ ημερησίως και 0,2% σε αυτούς που έλαβαν ενοξαπαρίνη. Στις μελέτες EINSTEIN DVT και EINSTEIN PE εκτιμήθηκε η ριβαροξαβάνη για την θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής και βρέθηκε ότι οι συχνότητες της μεγάλης αιμορραγίας και κλινικώς σχετικής μη-μεγάλης αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ριβαροξαβάνη και αυτών που έλαβαν ενοξαπαρίνη συν ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ. Στην EINSTEIN EXT μελέτη κατά την οποία η ριβαροξαβάνη συγκρίθηκε με placebo, υπήρξε ελαφρά αύξηση στην μεγάλη και κλινικώς σχετική μη-μεγάλη αιμορραγία με την ριβαξαβάνη²⁹.

Ο κίνδυνος της αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και σε αυτούς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα επιδρώντα επί της αιμοστάσεως (π.χ. ασπιρίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ινωδολυτικά και αντιθρομβωτικοί παράγοντες ή φάρμακα που αναστέλλουν αμφότερα την Ρ γλυκοπρωτεΐνη και το κυτόχρωμα P-450 (CYP) ισοένζυμο 3Α4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη).

Συμπεράσματα για την ριβαροξαβάνη: Η ριβαροξαβάνη έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή. Ο κίνδυνος της αιμορραγίας με την χρήση της ριβαροξαβάνης έναντι της βαρφαρίνης είναι πιθανώς υψηλότερος έναντι του αναφερθέντος από την μελέτη ROCKET-AF²⁶. Όταν αποφασιστεί η χρήση της ριβαροξαβάνης σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (π.χ. συγγενείς ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές, ενεργός ελκωτική νόσος, αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, μη ελεγχόμενη υπέρταση, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, πρόσφατη εγχείρηση στον εγκέφαλο, σπονδυλική στήλη ή οφθαλμό) οι κλινικοί θα πρέπει να ζυγίζουν τον κίνδυνο της αιμορραγίας έναντι του κινδύνου των θρομβωτικών συμβαμάτων. Οι ασθενείς με οποιαδήποτε απώλεια αίματος κατά την διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαβάνη θα πρέπει αμέσως να υποβάλλονται σε εκτίμηση. Η ριβαροξαβάνη θε πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθεί παθολογική αιμορραγία.

4. Εδοξαβάνη: Η εδοξαβάνη είναι ένα άλλο αντιπηκτικό μη ανταγωνιστικό της βιταμίνης Κ που έχει λάβει ένδειξη για χρήση σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Η έγκριση της κυκλοφορίας της εδοξαβάνης βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης ENGAGE AF – TIMI η οποία περιελάμβανε συνολικά 21.105 ασθενείς που ευρίσκοντο σε συνεχή παρακολούθηση 2,8 έτη. Το αντικείμενο αυτής της μελέτης ήταν η σύγκριση των επιδράσεων των δύο δόσεων της εδοβαξάνης (30 και 60mg ημερησίως) έναντι της βαρφαρίνης. Το πρωταρχικό τελικό σημείο συνίστατο στην αποτελεσματικότητα ως προς το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (είτε ισχαιμικό ή αιμορραγικό) ή συστηματική εμβολή. Οι ασθενείς της ομάδας έλαβαν δόσεις 30mg και 60mg άπαξ ημερησίως. Αμφότερα τα σχήματα της εδοξαβάνης ήταν όχι κατώτεραμε εκτίμηση στην πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικό επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής και είχαν σημαντικώς χαμηλότερες συχνότητες αιμορραγίας και θανάτους από καρδιαγγειακές αιτίες. Μεγάλη αιμορραγία παρατηρήθηκε σε 2,75% με υψηλή δόση εδοξαβάνης και 1,61% με χαμηλή δόση εδοξαβάνης έναντι 3,43% με την βαρφαρίνη³⁰. Απλή εξαίρεση ήταν η γαστρεντερική αιμορραγία η οποία παρατηρήθηκε πλέον συχνά με υψηλή δόση εδοξαβάνης έναντι της βαρφαρίνης³⁰. Γενικότερα, με την εδοξαβάνη παρατηρήθηκαν ολιγότεροι συνολικά καρδιαγγειακοί θάνατοι συγκριτικά με την βαρφαρίνη και αυτό είναι πρωταρχικά το αποτέλεσμα από την σημαντικώς χαμηλότερη συχνότητα της μεγάλης αιμορραγίας με την εδοξαβάνη. Η εδοξαβάνη ελαττώνει την θνησιμότητα άμεσα (μικρότερη θανατηφόρος αιμορραγία) και προκαλεί εμμέσως μικρότερη αιμορραγία σχετιζόμενη με επιπλοκές και διακοπή της θεραπείας μετά μη θανατηφόρο αιμορραγία³¹.

Συμπεράσματα για την εδοξαβάνη: Η εδοξαβάνη φαίνεται ότι είναι ασφαλής, δεν έχει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και έχει ολιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έναντι της βαρφαρίνης.

Συμπέρασμα

Οι αποφάσεις για την χρήση της δαβιγατράνης, απιξαβάνης, ριβαροξαβάνης και εδοξαβάνης για την κολπική μαρμαρυγή βασίστηκε σε κεντρικές κλινικές μελέτες οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με αρκετές παρατυπίες περιλαμβανομένων των εσκεμμένων παραλείψεων και κατασκευή των δεδομένων. Δεν υπάρχουν επαρκείς διαθέσιμες πληροφορίες όσον αφορά τον κίνδυνο / όφελος της δαβιγατράνης, απιξαβάμης, ριβαροξαβάνης και εδοξαβάνης για την κολπική μαρμαρυγή έναντι της βαρφαρίνης.

Με βάση την ανάλυση των υπαρχόντων δεδομένων για την κολπική μαρμαρυγή διαπιστώθηκε ότι δεν είναι κατώτερα της βαρφαρίνης και πιθανώς να υπερέχουν επίσης. Όλα αυτά τα τέσσερα φάρμακα προκάλεσαν σημαντική ελάττωση του «αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικό επεισοδίου», πιθανώς ως συνέπεια της προλήψεως των εμβολικών εμφράκτων και αιμορραγικών μετασχηματισμών. Οι ολοσχερείς κίνδυνοι για τις μεγάλες αιμορραγίες κατά την διάρκεια θεραπείας με τα νεώτερα αντιπηκτικά και την βαρφαρίνη εμφανίστηκε συγκρίσιμη και σε ορισμένες περιπτώσεις μεγαλύτερη με τα νεώτερα αντιπηκτικά. Ο κίνδυνος εμφανίσεως εμφράγματος του μυοκαρδίου με την δαβιγατράνη χρειάζεται περαιτέρω μελέτη. Τα νεώτερα αντιπηκτικά έχουν μεγάλο κόστος και δια τούτο είναι αναγκαίο να εξετάζεται η χρήση των έναντι της πιθανής μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας και ασφαλείας και της παρακολουθήσεως του INR.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15: 625-651. Prandoni P, Adherence to the novel oral anticoagulants: an unmet need. Curr Med Res Opin 2015; 12: 2175-2177.
Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, et al. Comparative effectiveness of warfarin and new iral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review. Ann Intern Med 2012; 157: 796-807.
Gómez-Outes A, Terleira-Fernóndez AI, Lecumberri R, et al. Direct oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2014; 134: 774-782.
Gallego P, Roldan V, Marin F, et al. Cessation of oral anticoagulation in relation to mortality and the risk of thrombotic events in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2013; 110: 1189-1198.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med 2010; 363: 1875-1876.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2014.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.
Niessner A, Tamargo J, Morais J, et al. Reversal strategies for non-vitamin k antagonist oral anticoagulants: a critical appraisal of available evidence and recommendations for clinical management – a joint position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy and European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J 2015.
Fang MC, Go AS, Chang V, et al. Death and disability from warfarin – associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007; 120: 700-705.
Connolly ST, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet 2014; 383: 955-962.
Chatterjee S, Sardar P, Biondi-Zoccai G, et al. New oral anticoagulants and the risk of intracranial hemorrhage: traditional and Bayesian meta-analysis and mixed treatment comparison of randomized trials of new oral anticoagulants in atrial fibrillation. JAMA Neurol 2013; 70: 1486-1490.
Arbit B, Hsu JC. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant use in patients with atrial fibrillation and associated intracranial hemorrhage: A focused review: Clin Cardiol 2015; 38: 684-691.
Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risk in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation 2015; 131: 157-164.
Kumara CR, Cheung BM, Sia DC, et al. Non-vitamin K oral anticoagulants versus warfarin for patients with atrial fibrillation: Absolute benefit and harm assessment yield novel insights. Cardiovasc Ther 2016; 34: 100-106.
Sipahi I, Celik S, Tozun N. A comparison of results of the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel program with randomized clinical trials: the case of gastrointestinal tract bleeding with datagram. JAMA Intern Mes 2014; 174: 150-151.
Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding and mortality risk in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation 2015; 131: 157-164.
Hernandez I, Baik SH, Pióera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2015; 175: 18-24.
Sórensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMC Open 2013; 3: e 002758, doi: 10.1136/bmjopen-2013-002758.
22 Larsen TB, Rasmussen LH, Gorst-Rasmussen A, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real world” patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 2264-2273.
Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. N Engl J Med 2013; 369: 1206-1214.
Tornyos A, Kehl D, D’Ascenzo F, Komócsi A. Risk of Myocardial Infarction in Patients with Long-Term Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Treatment. Progress Cardiovasc Dis 2016; 58: 483-494.
Caldeira DE, Ferreira JJ, Pinto FJ, Costa J. Safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants – coronary risks. Exp Opin Drug Safety 2016; 15: 731-740.
Erviti J. Uncertainties about new oral anticoagulants in atrial fibrillation. Deficiencies and irregularities in the authorization process. Dtbn 2016; 24: 1-12.
Chartlon B, Redberg R. The trouble with dabigatran- BMJ 2014; 349: g4681.
Seife Ch. Research misconduct identified by the US Food and Drug Administration: out of sight, out of mind, out of the peer-reviewed literature. JAMA Intern Med 2015; 175: 567-577.
Cohen D. Rivaroxaban: can we trust the evidence? BMJ 2016; 352: i575.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; 363: 2093-2014.
Giugliano RP, Ruffcut, Wiviott SD, et al. Mortality in Patients with Atrial Fibrillation Randomized to Edoxaban or Warfarin: Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Am J Med 2016; 129: 850-857.