Home » Αντιμετώπιση του Σακχαρώδους Διαβήτη σε Ασθενείς με Χρόνια Ηπατική Νόσο
ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ

Αντιμετώπιση του Σακχαρώδους Διαβήτη σε Ασθενείς με Χρόνια Ηπατική Νόσο

PDF Button

Yingying Zhao, Huichun Xing, Xiaomei Wang, Weini Ou, Hong Zhao, Ben Li, Yue Li, Ying Duan, Liwei Zhuang, Wei Li, Danying Cheng, Min Quan, Yu Zhang, and Shibo Ji

Department of Hepatology, Division 3, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University and Teaching Hospital of Peking University, 8 Jingshundong Street, Beijing 100015, China

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) είναι μια χρόνια νόσος η οποία επηρεάζει τον άνθρωπο σε παγκόσμιο επίπεδο. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών η συχνότητα εμφανίσεως του διαβήτη έχει αυξηθεί και λαμβάνει περισσότερη προσοχή. Εκτός από τον αυξανόμενο ΣΔ πληθυσμό, οι επιπλοκές του ΣΔ περιλαμβάνουν καρδιαγγειακές και αγγειακές εγκεφαλικές βλάβες. Οι επιπλοκές του ΣΔ μπορούν να επηρεάσουν την ποιότητα ζωής, να βραχύνουν το προσδόκιμο επιβίωσης και τελικά να παρεμποδίσουν την κοινωνική και οικονομική ανάπτυξη. Επομένως, τα αποτελεσματικά μέτρα για τον περιορισμό της εμφάνισης και της ανάπτυξης του διαβήτη βοηθούν στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών, καθυστερούν την εξέλιξη του ΣΔ στον πληθυσμό και διευκολύνουν την κοινωνική επιβάρυνση. Το ήπαρ θεωρείται ως ένας σημαντικός κρίκος στη διαχείριση και στον έλεγχο του ΣΔ, συμπεριλαμβανομένης της περιορισμού του μεταβολισμού της γλυκόζης και του μεταβολισμού των λιπιδίων μέσω της αποθήκευσης γλυκόζης και της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης από το γλυκογόνο που αποθηκεύεται στο ήπαρ. Η κίρρωση του ήπατος είναι μια πολύ συχνή χρόνια νόσος, η οποία συχνά επηρεάζει την ποιότητα ζωής και μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης. Σύμφωνα με έρευνες σε ένα διαρκώς αυξανόμενο πληθυσμό, ο διαβήτης παρουσιάζει στενή συσχέτιση με την ηπατίτιδα, την κίρρωση του ήπατος και τον καρκίνο του ήπατος. Επιπλέον, η συνύπαρξη ηπατικών επιπλοκών θα επιταχύνει την επιδείνωση των ασθενών με διαβήτη. Η κίρρωση του ήπατος και ο διαβήτης αλληλοεπηρεάζονται. Έτσι, εκτός από τις φαρμακολογικές θεραπείες και τις παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής, ο αποτελεσματικός έλεγχος της κιρρώσεως μπορεί να βοηθήσει στην καλύτερη αντιμετώπιση του διαβήτη. Όταν πρόκειται για διαφορετικές αιτίες κιρρώσεως του ήπατος, διαφορετικές θεραπευτικές μέθοδοι, όπως η αντιϊκή θεραπεία, μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικές. Ο αποτελεσματικός έλεγχος της κιρρώσεως μπορεί να αποτελέσει μια στρατηγική για την καλύτερη αντιμετώπιση του διαβήτη.

1. Εισαγωγή

Το 2015 υπήρχαν περίπου 415 εκατομμύρια ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) ηλικίας 20 έως 79 ετών και οι ερευνητές υπολογίζουν περίπου 642 εκατομμύρια νέους ασθενείς εντός των επόμενων 2 δεκαετιών.1 Μεταξύ των πολλαπλών αιτιολογιών του ΣΔ, οι σημαντικότερες είναι η έλλειψη ινσουλίνης και / ή η αντίσταση στην ινσουλίνη (ΑΙ). Οι μακροχρόνιες μεταβολικές διαταραχές περιλαμβάνουν μακροαγγειακές και μικροαγγειακές επιπλοκές, οι οποίες στη συνέχεια προκαλούν βλάβη σε πολλαπλά συστήματα, όπως περιπτώσεις δυσλειτουργίας του κυκλοφορικού συστήματος και νεφρικής ανεπάρκειας. Καρδιαγγειακές επιπλοκές συμβαίνουν στους περισσότερους διαβητικούς πληθυσμούς, ενώ οι νεφρικές επιπλοκές συμβαίνουν συχνότερα σε Ασιάτες ασθενείς με ΣΔ.2 Εκτός από τις συνηθισμένες χρόνιες επιπλοκές του ΣΔ, σοβαρές οξείες επιπλοκές όπως η διαβητική κετοξέωση (ΔΚΟ) ή η διαβητική υπεργλυκαιμική υπερσμωτική κατάσταση, επηρεάζουν σοβαρά τις κλινικές εκβάσεις και μερικές φορές γίνονται ακόμη και απειλητικές για τη ζωή.3 Το 2017, η θνησιμότητα του ΣΔ ήταν 1,37 εκατομμύρια.3

Το ήπαρ συμβάλλει στις μεταβολικές διεργασίες του σώματος και έχει ζωτική λειτουργία, ειδικά στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Το γλυκαγόνο στο ήπαρ προάγει τη διάσπαση του γλυκογόνου μέσω μιας σειράς αντιδράσεων. Η σύνθεση του γλυκογόνου ρυθμίζεται κυρίως από την ινσουλίνη.4 Πρόσφατα, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν αναφέρει τη συσχέτιση του διαβήτη με χρόνιες παθήσεις του ήπατος, κίρρωση, καρκίνο του ήπατος, ακόμη και καρκίνο του παχέος εντέρου, του παγκρέατος και των νεφρών.5,6 Η κίρρωση είναι η 11η πιο συνηθισμένη αιτία θνησιμότητας, η οποία οδηγεί σε 1,16 εκατομμύρια θανάτους πολιτών ανά έτος σε όλο τον κόσμο.7 Οι κοινοί αιτιολογικοί παράγοντες της κιρρώσεως περιλαμβάνουν τη συσσώρευση μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD), ιούς και υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος. Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ κίρρωσης και υπεργλυκαιμίας.8

Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές στρατηγικές για την αντιμετώπιση του διαβήτη, όπως η μέτριας έντασης σωματική άσκηση και η διαχείριση του τρόπου ζωής όπως η διακοπή του καπνίσματος, οι φαρμακολογικές παρεμβάσεις2 και η καθυστέρηση της εξέλιξης της ηπατικής νόσου φαίνεται να είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη των δυσμενών συνεπειών που προκαλούνται από τον ΣΔ5. Αυτή η ανασκόπηση ερευνά τους πιθανούς μηχανισμούς μεταξύ ΣΔ νόσων και ηπατικών νόσων, καθώς και τη διακριτή αντιμετώπιση του διαβήτου σε ασθενείς με ηπατικές νόσους.

2. Αλληλεξάρτηση Μεταξύ ΣΔ και Μη Αλκοολικής ή Αλκοολικής Λιπώδους Νόσου του Ήπατος και των Δυνητικών Μηχανισμών Μεταξύ Αυτών

2.1. Επιδημιολογικά Χαρακτηριστικά της NAFLD ή της Αλκοολικής Νόσου του Ήπατος (ALD). Η NAFLD μπορεί να είναι ένας από τους συνήθεις λόγους μεταμόσχευσης ήπατος μέχρι το 2030 στις δυτικές χώρες.9 Όπως και οι ιογενείς νόσοι του ήπατος, υπάρχουν πολλά διαφορετικά πρότυπα NAFLD με βάση τα παθολογικά χαρακτηριστικά τους, όπως η στεάτωση, η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH) και η κίρρωση συνοδευόμενη ακόμη και από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC). Σύμφωνα με τα παθολογικά χαρακτηριστικά, η ALD μπορεί να χωριστεί σε τρία στάδια: απλή στεάτωση, στεατοηπατίτιδα και ηπατική ίνωση ή κίρρωση. Η πλειοψηφία των ασθενών με ALD έχουν στεάτωση, ενώ μόνο ένα μικρό ποσοστό αυτών των ασθενών προχωρεί σε ηπατική ίνωση.10 Η επίπτωση της NAFLD αυξάνεται κάθε χρόνο και πιθανότατα να φθάσει τα 101 εκατομμύρια μέχρι το 2030.7 Η NAFLD επηρεάζει όχι μόνο την επιβάρυνση της ηπατικής λειτουργίας και τη θνησιμότητα, όπως η σοβαρή βλάβη της ηπατικής δομής και λειτουργίας, με την κυκλοφοριακή ηπατική ανεπάρκεια και την HCC, αλλά και εξωηπατικές επιπλοκές όπως ο ΣΔ.11

2.2. Αλληλεπίδραση Μεταξύ ΣΔ και NAFLD ή ALD

2.2.1. Επίδραση του ΣΔ σε NAFLD / ή ALD. Οι ασθενείς με ΣΔ είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν προχωρημένη ίνωση και NAFLD.11 Για τους ασθενείς που πάσχουν από NAFLD, εκτός από τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ίνωσης ή κίρρωσης, η πιθανότητα εμφάνισης κακοήθων όγκων, νοσηλείας και θανάτου λόγω ηπατικής νόσου παρουσιάζει ανοδική τάση.11,12 Σύμφωνα με μια αναδρομική μελέτη που έγινε από τους McPherson και συνεργάτες το 2016 σε 108 ασθενείς με NAFLD, ο ΣΔ ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της εξέλιξης της ίνωσης και οι ασθενείς με ΝΑFLD εμφάνισαν επίσης σοβαρότερο βαθμό ίνωσης ή κίρρωσης (P <0: 001).13

Μια αναδρομική μελέτη διεξήχθη στις Ηνωμένες Πολιτείες με 480 ασθενείς με λιπώδες ήπαρ, ανεξάρτητα από την ηπατική βλάβη που είχε προκληθεί από το οινόπνευμα (2004-2011). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι διαβητικοί ασθενείς είχαν τριπλάσια πιθανότητα εμφάνισης κίρρωσης ή ηπατικών κακοήθων όγκων, ενώ δεν υπήρχε προφανής διαφορά στην πιθανότητα επιβίωσης. Για τους διαβητικούς ασθενείς με NAFLD, ο αριθμός των ασθενών με κίρρωση ή νοσηρότητα που σχετίζεται με κίρρωση στην αρχή της μελέτης (51 από 160 έναντι 24 από 155, P = 0: 009) ήταν μεγαλύτερος από αυτόν των μη διαβητικών. Μεταξύ των ασθενών με διαβήτη ALD ή NAFLD, η παθογένεση της κιρρώσεως, της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και του καρκίνου του ήπατος ήταν ταχύτερη από αυτή των μη διαβητικών ενώ οι άλλες δύο ομάδες δεν εμφάνισαν στατιστικές διαφορές στα ποσοστά επιβίωσης στο τέλος της περιόδου παρακολουθήσεως.12

2.2.2. Επίδραση της NAFLD / ALD στον ΣΔ. Τα τελευταία χρόνια, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η NAFLD συνήθως προκαλεί μια σειρά εξωηπατικών επιπλοκών, όπως ο ΣΔ, αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του κόλου6, καρδιοαγγειακή νόσο, χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) και νόσων του ενδοκρινικού συστήματος.9,14

Μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 19 μελέτες πρότεινε ότι η NAFLD αύξησε τον κίνδυνο του ΣΔ (αντίληψη κινδύνου τυχαίων επιπτώσεων (HR) 2,22) σε αντίθεση με εκείνους με μη-NAFLD και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI) ήταν 1,84-2,60. Ειδικότερα, οι ασθενείς με κίρρωση ήταν πιο επιρρεπείς στην εξέλιξη του ΣΔ (τυχαία αποτελέσματα HR 4.74, 95% CI 3.54-5.94).15 Μια άλλη μελέτη που περιελάμβανε 70.303 ασθενείς με NAFLD χωρίς διαβήτη ή παχυσαρκία με διάρκεια παρακολούθησης ≥7.9 ετών υπέδειξε ότι η NAFLD ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τον ΣΔ ακόμη και εντός της κανονικής κλίμακας βάρους.16 Με τη συνέχιση της παρακολούθησης, 852 άτομα εμφάνισαν ΣΔ (διάμεση περιοχή (IQR) 3,71 (2,03) χρόνια).16 Η αναλογία των προχωρημένων ινωτικών και των κιρρωτικών ασθενών με NAFLD που ανέπτυξαν T2ΣΔ ήταν μεγαλύτερη από εκείνη των ασθενών χωρίς ίνωση ή κίρρωση (89% έναντι 47%, P <0: 001).13 Οι επιδράσεις της κίρρωσης που σχετίζεται με η NAFLD στο διαβήτη αυξάνουν τον κίνδυνο ΣΔ και επίσης προάγουν την επιδείνωση των διαβητικών επιπλοκών.6,14 Όλο και περισσότερο, οι μελέτες δείχνουν ότι η NAFLD μπορεί να είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου που έχει επιπτώσεις στην καρδιαγγειακή νόσο.9

Οι NAFLD-επιπλοκές που προκαλούνται από τον ΣΔ εμφανίζονται επίσης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (T1ΣΔ).17,18 Μια αναδρομική μελέτη 286 ατόμων με T1ΣΔ έδειξε ότι ο πληθυσμός NAFLD παρουσίασε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (CVD) από αυτούς χωρίς NAFLD (17,3% έναντι 1,5%, P <0: 001). Η NAFLD αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων (HR 8.16, 95% CI 1,9-35,1, Ρ <0: 005).17 Επιπλέον, η επίπτωση της ΧΝΝ σε ασθενείς με T1ΣΔ ήταν υψηλότερη από εκείνη των ασθενών χωρίς NAFLD (HR 2,85, 95% CI 1,59-5,1, Ρ <0: 001). Η NAFLD θεωρήθηκε παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση ΧΝΝ σε ασθενείς με T1ΣΔ.18

Σε μια UK προοπτική μελέτη 134.368 διαβητικών ατόμων με πολλαπλή λιπώδη ηπατική νόσο που προκλήθηκε από ALD (n = 1707) ή NAFLD (n = 1452) παρατηρήθηκς σε διαφορετικές χρονικές περιόδους όσον αφορά τα καρδιαγγειακά συμβάντα (4,3 έτη) και θνησιμότητα (4,7 έτη). Το αποτέλεσμα αυτό έδειξε ότι οι ασθενείς με ΣΔ που είχαν νοσηλευθεί με ALD ή NAFLD είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν καρδιαγγειακά νοσήματα, καρκίνο και θνητότητα από όλα τα αίτια από όσους δεν είχαν ηπατική νόσο.6 Αυτή η συσχέτιση υποδεικνύει μια σχέση μεταξύ της επίπτωσης καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ALD και NAFLD. Η αναστροφή της ALD και της NAFLD στο αρχικό στάδιο μπορεί να επιτευχθεί με αλλαγές στον τρόπο ζωής, απώλεια βάρους και άσκηση.6,8,19

2.3. Πιθανοί Μηχανισμοί για NAFLD / ALD. Η ALD προκαλείται κυρίως από την υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος. Οι ασθενείς με ALD χαρακτηρίζονται κυρίως από στεάτωση, αλλά μόνο ένα μικρό ποσοστό αυτών των ασθενών μεταπίπτει σε ηπατική ίνωση. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP) 2E110 και άλλων ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της αιθανόλης ενδέχεται να επηρεάσουν τη σοβαρότητα της αλκοολικής στεατοηπατίτιδας. Η αδιπονεκτίνη, μια πρωτεΐνη που συνδέεται με την ευαισθησία στην ινσουλίνη, είναι ένας ενδογενής παραγωγός λιποκυττάρων, ενώ η υποαδιπονεκτίνη σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη.10

Περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών με κίρρωση που σχετίζονται με ALD σχετίζεται με υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος. Οι μεταβολίτες και τα υποπροϊόντα της αιθανόλης μεταβολίζονται απευθείας στο πάγκρεας, γεγονός που μπορεί να βλάψει τα λοβώδη κύτταρα.20,21 Μέσω της ενεργοποίησης των φλεγμονωδών αποκρίσεων και της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας παράγεται περαιτέρω και εναποτίθεται εξωκυττάρια ουσία (ECM), ακεταλδεϋδη και επανεργοποιημένα είδη οξυγόνου (ROS), ενεργοποιώντας περαιτέρω τους παράγοντες μεταγραφής που περιλαμβάνουν τον πυρηνικό παράγοντα κΒ (NF-κB), καθώς επίσης και την πρωτεΐνη ενεργοποιίησεως-1 (ΑΡ-1).21,22

Όλες αυτές οι αλλαγές μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στα αγγειακά κύτταρα και αγγειογένεση. Επιπρόσθετα με αυτές τις αλλαγές, νέκρωση ή απόπτωση των λοβωδών κυττάρων, παραγωγικοί και προϊνωτικοί αυξητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων (PDGF), του TGF-α21 και του συνδετικού αυξητικού παράγοντα (CTGF)23, όλοι συμμετέχουν στην αγγειογέννεση. Αυτή η οδός προκαλεί χρόνια παγκρεατίτιδα που χαρακτηρίζεται από ατροφία και ίνωση των κυττάρων acinar, οδηγώντας σε εξωκρινή και ενδοκρινική αδενική δυσλειτουργία.20,21

Η υπερβολική εναπόθεση λίπους στο ήπαρ των ασθενών με NAFLD εξασθενεί την σηματοδότηση της ινσουλίνης, οδηγώντας σε αντίσταση στην ινσουλίνη και μη φυσιολογικό ηπατικό μεταβολισμό. Αυτός ο μηχανισμός σχεδόν διπλασίασε την επίπτωση του ΣΔ.9 Εκτός από την αντίσταση στην ινσουλίνη, οι χρόνιες διαβητικές αγγειακές επιπλοκές οι οποίες περιλαμβάνουν την αθηροσκλήρωση, τον κακό έλεγχο της γλυκόζης αίματος και την ανισορροπία των αντιπηκτικών και προπηκτικών φλεγμονωδών διεργασιών συνεκδοχικά αυξάνουν την εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων, ιδιαίτερα μεταξύ ασθενών με ίνωση ή κίρρωση.11 Επιπλέον, ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος αυξάνεται μέσω φλεγμονωδών αντιδράσεων.9 Το οξειδωτικό στρες (OS) που προκαλείται από τα επανεργοποιημένα είδη οξυγόνου (ROS)  και η φλεγμονή παίζουν σημαντικό ρόλο προκαλώντας τον θάνατο των κυττάρων του ήπατος και τη βλάβη του ιστού.19,22

Τα αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα (ΕΛΟ) στην κυκλοφορία μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη φλεγμονή, την παχυσαρκία, τον T2ΣΔ και την υπέρταση (ΑΥ).22,24 Η μεσολαβούμενη από την ΕΛΟ απενεργοποίηση της 3-κινάσης φωσφοϊνοσιτίνης (PI3K)22 σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη επηρεάζοντας τη σηματοδότηση της ηπατικής ινσουλίνης στον λιπώδη ιστό και στο μυοσκελετικό σύστημα.24,25 Εκτός από την εναλλαγή της σηματοδότησης της ινσουλίνης και των ΕΛΟ, μερικές συγκεκριμένες πρωτεΐνες που προέρχονται από το ήπαρ, οι οποίες ονομάζονται επίσης ηπατοκίνες, συνδέονται με την επαγωγή της μεταβολικής δυσλειτουργίας.26 Μεταξύ αυτών, η δεσμευόμενη από την ρετινόλη πρωτεΐνη -4 (RBP4)26 συσχετίζεται θετικώς με υψηλότερη συγκέντρωση αντίστασης στην ινσουλίνη. Επιπρόσθετα, η απελευθέρωση των φαιτουϊνη-A, φαιτουϊνη-B και της σελινιοπρωτεΐνης Ρ (SeP) στο αίμα έχει αυτοκρινείς, παρακρινείς και ενδοκρινείς δραστηριότητες, οι οποίες προάγουν την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης ρυθμίζοντας την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και διηθόντας τα φλεγμονώδη κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, προκαλώντας πολλαπλές μεταβολικές διαταραχές.26,27 Ως αποτέλεσμα της συνεχώς αυξημένης έκκρισης των ηπατοκινών, αυξάνονται και οι διαταραχές που σχετίζονται με τη γένεση και την αποδόμηση του γλυκογόνου μαζί με την επίπτωση του ΣΔ, καρδιαγγειακών συμβαμάτων και NAFLD.9,26,27

2.4. Αντιμετώπιση του ΣΔ και NAFLD / ALD. Ο επιπολασμός της NAFLD αυξάνεται περίπου 70-75% μεταξύ των διαβητικών ασθενών.14 Η NAFLD και ο T2ΣΔ αυξάνουν την εμφάνιση καρκίνου του ήπατος και καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ενώ η ρύθμιση της NAFLD μειώνει τον κίνδυνο ΣΔ και άλλων εξωηπατικών επιπλοκών.9

Η υπερπαραγωγή του ενεργοποιημένου υπεροξειδίου του υποδοχέα-γ (ΡΡΑΚ-γ) ή η ελαττωμένη έκφραση της απόπτωσης των ηπατοκυττάρων συμμετέχουν στην αύξηση της ευαισθησίας της ινσουλίνης19, η οποία θα μπορούσε να επιτευχθεί με μεθοδική βελτίωση της NAFLD μέσω μειωμένης περιεκτικότητας σε λιπίδια στο ήπαρ και αυξημένης αλειφατικής οξικής β-οξείδωσης.19,25 Η σωματική άσκηση για απώλεια βάρους και ο καλός έλεγχος της γλυκόζης του αίματος θα μπορούσε να βελτιώσει τα επίπεδα ορισμένων αντιοξειδωτικών ενζύμων και μεσολαβητών της αντιφλεγμονής. Αυτές οι παρεμβάσεις παρεμποδίζουν περαιτέρω την υπερέκφραση των ROS και OS μεταξύ ασθενών με NAFLD19 και προάγουν την επίτευξη του μέγιστου ελέγχου της εξέλιξης της νόσου. Η θεραπεία για τη ρύθμιση της εντερικής χλωρίδας μειώνει την ευαισθησία της NAFLD και των χρόνιων αγγειακών επιπλοκών του ΣΔ.11

3. Αλληλεξάρτηση Μεταξύ του ΣΔ και Ηπατικής Νόσου από τον Ιό της Ηπατίτιδας C (HCV-)

3.1. Επιδημιολογικά Χαρακτηριστικά των Νόσων που Σχετίζονται με τον HCV. Ο HCV είναι ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας που επηρεάζει τους ανθρώπους παγκοσμίως και έχει γενετικά υψηλή ποικιλία επτά γονότυπων και περισσότερων από 80 υποτύπων. Ο συνολικός ρυθμός των γονότυπων 1-6 είναι 45%, 13%, 22%, 13%, 1% και 2% αντίστοιχα, ενώ η αναλογία του γονότυπου 7 είναι ασαφής.28 Περίπου 1,5 εκατομμύρια άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο εξαιτίας της ιογενούς ηπατίτιδας που προκαλείται από τον HCV και η ποιότητα ζωής των ασθενών είναι περιορισμένη.28 Υπάρχει κίνδυνος 1% – 5% μεταξύ του πληθυσμού πάσχοντος από χρόνια ηπατίτιδα C (CHC) για την ανάπτυξη ηπατικών νόσων και 1% – 5% αυτών των ασθενών μπορεί να ξελιχθεί σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο με ιστορικό μόλυνσης που διαρκεί πάνω από 20-30 χρόνια.29 Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ CHC και ΣΔ. Τα στοιχεία έδειξαν ότι η χρόνια λοίμωξη με HCV μπορεί να προκαλέσει μια σειρά εξωηπατικών αντιδράσεων, όπως ενδοκρινικές διαταραχές, ανώμαλη αυτοανοσία και μεταβολικές διαταραχές, προκαλώντας έτσι υπο-βήτα-λιποπρωτεϊναιμία, στεάτωση, αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, θυρεοειδική νόσο, γοναδική δυσλειτουργία, μεικτή κρυοσφαιριναιμία και NHL των Β-κυττάρων.30 Μεταξύ αυτών των επιπλοκών, ο ΣΔ και η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι οι γενικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με την ανάπτυξη ίνωσης και επίσης με ηπατοκυτταρικό καρκίνο με HCV μόλυνση, οι οποίες επηρεάζουν περαιτέρω τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των ασθενών.30-32

3.2. Αλληλεπίδραση Μεταξύ ΣΔ και HCV-Προκαλούμενων Νόσων

3.2.1. Επίδραση του ΣΔ στις HCV-Προκληθείσες Νόσους. Ο ΣΔ επιταχύνει την εξέλιξη της κιρρώσεως του ήπατος με λοίμωξη από τον HCV και ελαττώνει την αντιϊκή δράση. Η συχνότητα εμφανίσεως όλων των επιπλοκών της κιρρώσεως είναι υψηλότερη στους ασθενείς με διαβήτη τύπου χρόνιας ηπατίτιδας  οι οποίες περιλάμβαναν αιμορραγία του οισοφάγου, ασκίτη, ηπατικό κώμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνο, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (ΑΒΠ) και νεφρική ανεπάρκεια βασισμένη σε σοβαρό ηπατονεφρικό σύνδρομο τύπου ηπατικής νόσου (HRS) και θνησιμότητα που σχετίζεται με την κίρρωση.33 Όταν συνυπάρχουν ΣΔ, μεταβολικό σύνδρομο και NAFLD με HCV λοίμωξη, είναι πολύ ευκολότερο να τείνει σε επιδείνωση της ίνωσης, κίρρωσης και ηπατοκυτταρικού καρκίνου.34 Μια μελέτη ανέφερε το διαβήτη ως ανεξάρτητο παράγοντα πρόβλεψης για την κίρρωση (ρυθμιζόμενο HR 1,9, 95% CI: 1,05-3,43, P = 0:03).35

Μεταξύ των ασθενών με διαβήτη που σχετίζονται με την HCV, σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς, οι ασθενείς με διαβητική κίρρωση είχαν πιο σοβαρή ηπατική εγκεφαλοπάθεια (HE) (35% ήπια, 60% σοβαρή έναντι 58% ήπια και 20% σοβαρή) (P = 0: 007) και είχαν επίσης σχετικά σοβαρές νόσους του ήπατος.36 Μια αναδρομική μελέτη που διεξήχθη στις Η.Π.Α. έδειξε ότι μεταξύ των ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση και διαβήτη, η ΗΕ και η οξεία νεφρική ανεπάρκεια ήταν οι πιο συχνές επιπλοκές και είχαν υψηλότερες HRs για μη αντιρροπούμενες κλινικές εκδηλώσεις (ασκιτικό υγρό: HR 1,67, 95% CI 1,45-1,91, αιμορραγία: HR 1,72, 95% CI 1,58-1,87 και οξεία νεφρική ανεπάρκεια: HR 1,54, 95% CI 1,44-1,65) και ανάπτυξη ΣΑΠ και καρκίνου του ήπατος σε σύγκριση με εκείνων με κίρρωση μόνον.37 Μια προοπτική μελέτη συγκέντρωσε 250 ασθενείς με κίρρωση από HCV και τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς με ΣΔ σχετίζονται με υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας ή ηπατική μεταμόσχευση με αναλογία υποστρώματος (sHR) 2.2 (95% CI: 1.04-4.6) και μη αντιρροπούμενες εκδηλώσεις του ήπατος με sHR 1,9 (95% CI: 1,05-3,3) (P = 0:03) μετά από προσαρμογές.38 Ο ΣΔ σε ασθενείς με κίρρωση με βαθμολογία ίνωσης Ishak 6 (n = 303) έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ηπατοκυτταρικό καρκίνο με HR 3.28 (95% CI, 1.35-7.97, P = 0: 0087).39 Ο σταθερός έλεγχος της γλυκόζης (HbA1c <7: 0%) σε διαβητικούς ασθενείς με χρόνια κίρρωση ήπατος μείωσε την εμφάνιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου.40

3.2.2. Επίδραση των Επαγόμενων από HCV Νόσων στον ΣΔ. Η χρόνια HCV λοίμωξη προκαλεί μια σειρά εξωηπατικών εκδηλώσεων, συμπεριλαμβανομένης της ενδοκρινικής δυσκρασίας η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ή θνησιμότητας, επηρεάζοντας την εξέλιξη του διαβήτη.41

Η επαγόμενη από HCV κίρρωση δρα ως ένας ανεξάρτητος κίνδυνος για την αυξανόμενη εμφάνιση του T2ΣΔ.42 Ο κίνδυνος για T2ΣΔ για ασθενείς με HCV είναι υψηλότερος από αυτόν των ασθενών χωρίς κίρρωση. Οι ασθενείς με κίρρωση του ήπατος είναι 1,5 φορές πιο πιθανό να αναπτύξουν T2ΣΔ από αυτούς χωρίς κίρρωση (aHR = 1:47).42

Η αυξανόμενη συχνότητα του T2ΣΔ και της γλυκόζης νηστείας αίματος (ΓΝΑ) σχετίζεται με το βαθμό των ηπατικών θρομβώσεων από HCV λοίμωξη. Η μόλυνση με HCV είναι ο κύριος προγνωστικός παράγοντας του T2ΣΔ, μαζί με την κατηγορία της ίνωσης-4 (FIB4), την μεγάλη ηλικία και τον μεγαλύτερο ΔΜΣ.32

3.2.3. Επίδραση της Παρατεταμένης Ιολογικής Ανταποκρίσεως (ΠΙΑ) στον ΣΔ. Η εξάλειψη της λοίμωξης από HCV βελτιώνει την πρόγνωση των νόσων που προκαλούνται από HCV, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης του καρκίνου του ήπατος και της μειωμένης θνητότητας από νόσους που σχετίζονται με το ήπαρ.43 Η αποτελεσματικότητα της αντιϊικής αγωγής μπορεί να βελτιώσει το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου.44

Προς το παρόν, τα αμέσως δρώντα αντιϊκά (DAA) βελτιώνουν την FBG και την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1C) σε διαβητικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα και μειώνουν τον ρυθμό του T2ΣΔ και του καρδιαγγειακού κινδύνου μεταξύ των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα.45 Μετά από μια προσαρμογή της μεταβλητής, η ΠΙΑ μπορεί να είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας για τη μείωση του κινδύνου εμφράγματος στον ΣΔ στο μέλλον. Μια αναδρομική μελέτη που διεξήχθη για τη θεραπεία ασθενών με ΣΔ με αγωγή με DAA έδειξε μειωμένο ρυθμό εμφάνισης ΣΔ σε ασθενείς με ΠΙΑ (231/3748, 6,2%, aHR = 0:79, 95% CI: 0,65-0,96).42

Οι ασθενείς με ΠΙΑ έχουν ελαττωμένο κίνδυνο διαβητικών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ισχαιμικής καρδιακής νόσου (sHR: 0,36, P <0: 001), ΧΝΝ τελικού σταδίου (sHR: 0,36 Ρ <0: 001)), εγκεφαλικό έμφρακτο (sHR: 0,34, Ρ <0: 001) και παθήσεις του αμφιβληστροειδούς (sHR: 0,24) 0,46,) συγκριτικά με αυτούς που δεν θεραπεύθηκαν με θεραπεία με ιντερφερόνη ή με αμέσως δρώντα αντιϊκά (DAAs).46

3.2.4. Αλληλεπίδραση Μεταξύ Αντιϊκής Θεραπείας και Αντίστασης στην Ινσουλίνη. Η χρόνια λοίμωξη από HCV και οι μεταβολικές νόσοι που προκαλούνται από αυτή αλληλεπιδρούν μεταξύ τους καθώς οι συνυπάρχουσες μεταβολικές διαταραχές της HCV λοιμώξεως αυξάνουν τον κίνδυνο για ηπατοκυτταρικό καρκίνο εξελισσόμενες σε προκεχωρημένη ίνωση.47

Η εξάλειψη της HCV μπορεί να μεταβάλλει την αντίσταση στην ινσουλίνη και να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, παρεμποδίζοντας τα συμπτώματα και τις επιπλοκές που προκαλούνται από την αντίσταση στην ινσουλίνη.31 Μια προοπτική ελεγχόμενη μελέτη ελέγχου περιλάμβανε 68 ασθενείς με ίνωση (F3-F4) οι οποίοι είχαν μολυνθεί από HCV-γονότυπο 1 και έλαβαν θεραπεία με DAA και 65 οι οποίοι δεν υποβλήθηκαν σε αγωγή. Η πλειοψηφία των ασθενών με ΠΙΑ είχε βελτιωμένη υπέρταση, ενώ ορισμένοι επέτυχαν φυσιολογικά επίπεδα αντίστασης στην ινσουλίνη. Η βελτίωση και η μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη στο HOMA-IR συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με την κάθαρση του HCV (P <0: 001). Ωστόσο, τα ινωτικά άτομα παρουσίαζαν ακόμη αντίσταση στην ινσουλίνη.31

3.3. Πιθανοί Μηχανισμοί. Η υπεργλυκαιμία και η υπερινσουλιναιμία δημιουργούν πρωτεΐνες matrix και πρόσθετους ινωτικούς προδρόμους από ηπατικά αστεροειδή κύτταρα (HSCs), τα οποία επιταχύνουν στη συνέχεια την εξέλιξη της νόσου.48 Επιπλέον, υπάρχει μια σειρά από φυσιολογικές ή παθολογικές δραστηριότητες στον ΣΔ, όπως η ενεργοποίηση των HSCs, οι φλεγμονώδεις μεταβολές, η αποπτωτική διαδικασία, ο σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων και οι τριχοειδείς μεταβολές στον ηπατικό κόλπο οι οποίες επηρεάζουν την ινωτική και κιρρωτική εξέλιξη.49 Η ίδια η HCV-λοίμωξη  συμμετέχει επίσης στην ανάπτυξη του διαβήτη. Η HCV λοίμωξη προσβάλλει κυρίως τα ηπατικά κύτταρα για τη δημιουργία ουσιών για ενδοκρινική ρύθμιση.50,51 Μπορεί να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των HCV πρωτεϊνών και του καταρράκτη σηματοδότησης της ινσουλίνης.51 Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που προκαλούνται από τη διάχυση της HCV, όπως η ιντερλευκίνη 6 (IL-6), αναφέρονται επίσης στην αντίσταση στην ινσουλίνη.52

Οι πρωτεΐνες που εκκρίνονται από τον λιπώδη ιστό, όπως η λεπτίνη και η αδιπονεκτίνη, βοηθούν στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης και του ενεργειακού μεταβολισμού.30,53 Επίσης, η συγκεκριμένη αδιπονεκτίνη θα μπορούσε να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η ανεπεξέργαστη έκκριση του παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-α) και ο ενισχυτικός καταστολέας της σηματοδότησης κυτοκίνης 3 (SOCS3)53 οδηγούν σε αυξημένη έκφραση ROS και άλλων προφλεγμονωδών κυτοκινών, επηρεάζοντας τη σηματοδότηση της ινσουλίνης και την κυτταρική δυσλειτουργία.

Επιπλέον, η HCV λοίμωξη προκαλεί επίσης δυσλιπιδαιμία. Η μειωμένη αναστολή της ινσουλίνης στην παραγωγή ηπατικής γλυκόζης (HGP) και η επιτάχυνση της αποσυνθέσεως του ιστού έχουν σαν αποτέλεσμα ενισχυτικές FFA προκαλώντας έτσι περαιτέρω υπεργλυκαιμία και υπερτριγλυκεριδαιμία. Αυτή η εξέλιξη συμμετέχει στην ανάπτυξη του ΣΔ και επίσης στην αξιοσημείωτη συστηματική καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.55

3.4. Αντιμετώπιση του ΣΔ σε Νόσους που Σχετίζονται με HCV Λοίμωξη. Επί του παρόντος, τα DAAs είναι η πρώτη επιλογή για τη θεραπεία της HCV λοιμώξεως. Ο καλύτερος έλεγχος της κίρρωσης που προκαλείται από την HCV λοίμωξη μπορεί να ελαχιστοποιήσει αποτελεσματικά τις δυσμενείς συνέπειες του ΣΔ και τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον ΣΔ, βελτιώνοντας τα διαβητικά κλινικά αποτελέσματα. Τα ισχυρά και ασφαλή DAA βοηθούν στην ιογενή κάθαρση σε ποσοστό άνω του 95% και με βάση αυτά τα αποτελέσματα η κάθαρση της HCV λοιμώξεως μπορεί να πραγματοποιηθεί στο μέλλον.51 Με την εξάλειψη της HCV λοιμώξεως ελέγχονται όχι μόνο η αντιγραφή της HCV αλλά και η ύφεση της ηπατικής βλάβης, οι μεταβολικές διαταραχές και η ανοσολογική διαταραχή.43,44 Επίσης, ο καρκίνος του ήπατος και η θνησιμότητα που σχετίζεται με το ήπαρ μειώνονται.43 Οι δείκτες μειώνουν τη συχνότητα του T2ΣΔ καθώς και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, βελτιώνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη β-λειτουργία και μειώνοντας το FBG, το C-πεπτίδιο, το HOMA-IR και την HbA1C.45,51 Σε όλη την πορεία της θεραπείας με DAA ή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης των 12 εβδομάδων, ο έλεγχος της γλυκόζης σε ασθενείς με T2ΣΔ με φαρμακευτική αγωγή από το στόμα δεν μείωσε τη δοσολογία των φαρμάκων, αλλά παρατηρήθηκε μείωση της χρήσης ινσουλίνης σε αυτούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ινσουλίνη.32

4. Αλληλεπίδραση Μεταξύ ΣΔ και Ηπατικής Νόσου από τον Ιό της Ηπατίτιδας Β (HBV-)

4.1. Επιδημιολογικά Χαρακτηριστικά των Νόσων που Σχετίζονται με την HBV. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η κίρρωση είναι μια πολύ κοινή αιτία θνησιμότητας παγκοσμίως. Σε αντίθεση με τα δυτικά και βιομηχανοποιημένα έθνη, η πλειοψηφία των ασθενών με κίρρωση που έχει HBV στις ασιατικές χώρες, ειδικά στην Κίνα, δεν έχει ούτε ALD ούτε NAFLD.7 Η προκεχωρημένη ίνωση και ο πρόδρομος της κίρρωσης μπορούν να εμφανισθούν πριν από την αντιϊκή θεραπεία σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β (CHB).56 Το 2015, περίπου 900.000 θάνατοι ήταν από νόσους ασθενών που είχαν μολυνθεί από HBV, συμπεριλαμβανομένης 450.000 κίρρωσης και των επιπλοκών της, 350.000 από ηπατοκυτταρικό καρκίνο και 100.000 από οξεία λοίμωξη με HBV.7 Με τη χρήση εμβολίων, ο επιπολασμός της νόσου από HBV μειώθηκε σταδιακά.57 Η χρόνια HBV και ο ΣΔ αυξάνουν τον κίνδυνο κίρρωσης. Μια Κινεζική μελέτη πρότεινε ότι ο διαβήτης είναι ένας από τους επικίνδυνους παράγοντες καρκίνου του ήπατος μεταξύ των χρόνιων ασθενών με ΗΒV, μαζί με παράγοντες κινδύνου όπως το κάπνισμα τσιγάρων και οι υψηλές τιμές της HBV.58 Η HBV, ο διαβήτης και η αντίσταση στην ινσουλίνη αλληλεπιδρούν μεταξύ τους. Η αντίσταση στην ινσουλίνη παίζει ζωτικό ρόλο στον ΣΔ και στο μεταβολικό σύνδρομο. Η λοίμωξη με HBV μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό των λιπιδίων. Οι μελέτες έδειξαν ότι ο διαβήτης μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη των ηπατικών νόσων.59

4.2.1. Επίδραση του ΣΔ σε HBV-Προκληθείσες Νόσους. Ο ΣΔ αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης κίρρωσης, ειδικά στους άνδρες.60 Η εμφάνιση του διαβήτη, καθώς και η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο σε συνδυασμό με τη λοίμωξη από τον ιό HBV, δεν επιδεινώνει μόνο την ηπατική βλάβη που χαρακτηρίζεται από αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, αλλά και από την ταχεία ανάπτυξη ηπατοπάθειας, όπως η εμφάνιση και εξέλιξη της κίρρωσης ή ακόμη και του καρκίνου του ήπατος.58,61 Μια προοπτική μελέτη που διεξήχθη στην Κίνα έδειξε ότι ο ΣΔ και η υπεργλυκαιμία συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ήπατος και σχετιζόμενων με τον HBV ηπατικών νόσων ακόμη και σε ασθενείς πάσχοντες από χρόνια ηπατίτιδα Β με φυσιολογικό μεταβολισμό γλυκόζης αίματος. Μαζί με τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα ανά 1 mmol / L, η κίρρωση ή ο κίνδυνος ηπατοκυτταρικού καρκίνου σε πληθυσμό με διαβήτη HBV θα ήταν αυξημένος (αναπροσαρμοσμένες αναλογίες κινδύνων 1,04 και 1,07 αντίστοιχα).61 Η επίδραση της υπογλυκαιμικής θεραπείας μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα της κίρρωσης από HBV. Μια κοχόρτη μελέτη μεταξύ 1997 και 2009 στην Ταϊβάν σε ασθενείς με χρόνια ΗΒV έδειξε ότι η κακή ανταπόκριση στην ινσουλίνη και / ή τη σουλφονυλουρία (HbA1C ≥ 7: 0%) έχει προγνογνωστική σημασία για την εμφάνιση καρκίνου ή επιπλοκών της κιρρώσεως (P <0.05).62

Για να διερευνηθούν οι επιδράσεις του T2ΣΔ σε κίρρωση σχετιζόμενη με HBV με τη νοσηρότητα και θνησιμότητα, ο Hsiang και συν. έδειξαν ότι ο κίνδυνος καρκίνου του ήπατος αυξήθηκε (P = 0: 006) μεταξύ των ατόμων με ΣΔ και κίρρωση σχετιζόμενη με τον HBV. Ο ΣΔ επηρεάζει τις κλινικές εκβάσεις των ασθενών με HBV και δρα ως προγνωστικός παράγοντας για σοβαρές ηπατικές νόσους όπως ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος (HR 2.36, 95% CI 1.14-4.85, P = 0:02), αποσυμπιετικές επιπλοκές (HR 2.04, 95% CI 1.16-3.59 , Ρ = 0: 01) και ποσοστό θνησιμότητας ή ορθοτοπική μεταμόσχευση ήπατος (OLT).62 Ο πρωτοεμφανιζόμενος διαβήτης δρα ως ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της κίρρωσης που σχετίζεται με τον HBV σε πολυπαραγοντική ανάλυση με αναγωγή COX (HR: 2,01, 95% CI: 1,39, 2,91).60

4.2.2. Επίδραση των Σχετιζόμενων με HBV Νόσων στον ΣΔ. Ο βαθμός φλεγμονής και ίνωσης σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ. Ο κίνδυνος T2ΣΔ για άτομα που αναπτύσσουν HBV κίρρωση ήταν υψηλότερος από εκείνον για τα άτομα χωρίς κίρρωση (λόγος πιθανότητας (OR) = 1:74, 95% CI 1,43-2,13).​63 Από την περίοδο 1998-2003, μια ανασκόπηση μελετών περιπτώσεων ασθενών με HBV έδειξε μια θετική συσχέτιση μεταξύ του διαβήτη και του ινωτικού βαθμού για το αρνητικό αντιγόνο της ηπατίτιδας Β (HBeAg) μεταξύ Ελλήνων ασθενών.64 Μια άλλη προοπτική μελέτη από τη Γαλλία κατέγραψε χρόνια άτομα με HBV μεταξύ του 2008 και 2013 και τα αποτελέσματα πολλαπλών παραγοντικών αναλύσεων έδειξε ότι ο διαβήτης θεωρήθηκε παράγοντας κινδύνου προκεχωρημένης ηπατοπάθειας (aHR 1,40, 95% CI: 1,32-1,48).59

Η περίοδος του ιστορικού της λοίμωξης με χρόνια ηπατίτιδα Β συνδέεται με τη συχνότητα εμφάνισης ΣΔ. Ο Shen και συν. έχουν βρει μια θετική σχέση μεταξύ κίρρωσης και κινδύνου διαβήτη σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β μακρού ιστορικό (δηλ.,> 5 έτη), τετραπλασιάζοντας τον κίνδυνο για διαβήτη. Η μεταβολή των επιπέδων γ-γλουταμιλικής τρανσπεπτιδάσης (GGT) που υπερέβησαν το 4πλάσιο ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN) και όχι η ALT, επηρέασαν τον διαβητικό κίνδυνο μετά τη ρύθμιση για διάφορους μεταβλητούς παράγοντες.65 Επιπλέον, υπήρχαν υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, FBG, HbA1c και εκκρίσεων ινσουλίνης και μειωμένη χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL) μεταξύ των διαβητικών ασθενών.65

Οι παράγοντες όπως η οικογενειακή συσσωμάτωση της χρόνιας ηπατίτιδας Β, η εμφάνιση της κίρρωσης, το θετικό HBeAg καθώς και το υψηλότερο DNA HBV (πάνω από 106 αντίγραφα / mL) καταπράϋναν την εξέλιξη του T2ΣΔ με ανάλυση λογικής παλινδρόμησης, με τιμές OR 2,36 (95% CI 1,18 (95% CI 1,21-2,70 · Ρ <0: 01) και 2,84 (95% CI 1,73- 4.66 · Ρ <0: 001).65

4.2.3. Επίδραση της Αντιϊικής Θεραπείας στον ΣΔ. Μαζί με τον ΣΔ, ο υψηλότερος ΔΜΣ, ο χαμηλότερος FGF-21 (P = 0: 055) και ο υψηλότερος AFABP μαζί με τα επίπεδα HOMA-IR (P <0: 001) έδειξαν συσχετισμό με πιο σοβαρή ίνωση / κίρρωση κατά τη διάρκεια της  αντιιϊκής θεραπείας για χρόνια ηπατίτιδα Β και 3,7 φορές υψηλότερο κίνδυνο σοβαρότερης ίνωσης και κίρρωσης.66 Μέσω της αντιϊκής θεραπείας της HBV μπορεί να βρούμε έναν νέο τρόπο ρύθμισης του μεταβολισμού της γλυκόζης και του μεταβολισμού των λιπιδίων.67

Ο εμβολιασμός είναι το πιο βασικό μέτρο για την πρόληψη της λοίμωξης από τον ιό HBV.57 Η συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου ήταν προφανώς μειωμένη μεταξύ παιδιών ηλικίας 6-19 ετών που είχαν εμβολιασθεί κατά του HBV από ό, τι για εκείνους που δεν είχαν εμβολιασθεί στη νεογνική περίοδο. Επίσης, η μη τυπική διαδικασία εμβολιασμού σχετίζεται με την εμφάνιση καρκίνου του ήπατος.68

Η μείωση των επιπλοκών της κιρρώσεως μπορεί να γίνει με την αποτελεσματική καταστολή του πολλαπλασιασμού του ιού μέσω μακροχρόνιας εφαρμογής αναλόγου θεραπείας με νουκλεοσίδιο μέσω των προτύπων ταυτοποίησης ανάλογα με την ηλικία, φύλο, λιπιδική θεραπεία, παρουσία δυσλιπιδαιμίας και σακχαρώδη διαβήτη, σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ETV, οι ασθενείς που έλαβαν tenofovir disoproxil fumarate- (TDF-) επωφελήθηκαν με κατά 20% μείωση του λιπιδαιμικού προφίλ, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης εμφάνισης ταυτόχρονης διαταραχής του μεταβολισμού των λιπιδίων του σακχαρώδους διαβήτη. Το TDF οφέλησε τους ασθενείς μειώνοντας τα επίπεδα των λιπιδίων σε διαφορετικούς βαθμούς, συμπεριλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης (ΟΧ) και της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας. Αυτές οι αντιϊικές επιδράσεις μείωσαν τη σοβαρότητα του μεταβολισμού των λιπιδίων, βελτιώνοντας την πρόγνωση της αρτηριοσκλήρυνσης και των καρδιαγγειακών νοσημάτων που σχετίζονται με τα αποτελέσματα του ΣΔ.69

4.3. Πιθανοί Μηχανισμοί. Η πρόοδος της φλεγμονής και της ίνωσης που προκαλείται από τον HBV οδηγεί σε γλυκαιμία και μπορεί με τη σειρά της να συμμετέχει στην εξέλιξη του ΣΔ, καθώς και στη δυσλειτουργία του ήπατος, η οποία αντίθετα προάγει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον, η αναδίπλωση του HBV σε διάφορα όργανα και ιστούς συμμετέχει στην ανάπτυξη του διαβήτη. Εκτός από τον HCV, ο ΗΒV μπορεί να αναπαράγεται σε άλλα όργανα ή ιστούς όπως το πάγκρεας και η χολή. Μετά από αναδιπλασιασμό στο πάγκρεας, η λειτουργία των β-κυττάρων έχει καταστραφεί από τον HBV, οδηγώντας σε περαιτέρω διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης στον ορό.5 Μειωμένη μάζα ηπατοκυττάρων ή πυλαιοσυστηματική διαφυγή προκαλούν υπερινσουλιναιμία και αντοχή στην ινσουλίνη μέσω της μειωμένης έκφρασης του υποδοχέα ινσουλίνης. Περαιτέρω αυξημένες απαιτήσεις της έκκρισης παγκρεατικής ινσουλίνης τελικά οδηγούν σε διαβήτη.70

Ο αναβολισμός και ο καταβολισμός είναι οι δύο κύριες κατηγορίες του μεταβολισμού της ενδοηπατικής κυτταρικής γλυκόζης, οι οποίες αποτελούνται από τη γλυκονεογονική οδό, την αερόβια γλυκόλυση και την οδό της φωσφορικής πεντόζης.67 Το βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα από την υπεργλυκαιμία μπορεί να αποτελεί μια υπόθεση που σχετίζεται με τη σοβαρότητα της ηπατικής νόσου που προκαλείται από την CHB.67 Οποιοσδήποτε παράγοντας σε μοριακό επίπεδο που επηρεάζει την παραπάνω μεταβολική διαδικασία σχετίζεται με την εμφάνιση ΣΔ.

Ως ρυθμιστής της γλυκονεογένεσης, η πρωτεΐνη HBVX (HBx)71 παίζει ζωτικό ρόλο στην προαγωγή της γλυκονεογένεσης. Προφανώς, η ρύθμιση του γονιδίου HBx για τα βασικά ένζυμα συμμετέχει στη γλυκενογονική οδό, για παράδειγμα, η φωσφοενελοπυρουβική καρβοξυκινάση (PEPCK) μαζί με τη γλυκόζη-6-φωσφατάση (G6Pase).67,72 Εν τω μεταξύ, η αύξηση της παραγωγής γλυκόζης συνοδεύεται από αυξημένη έκφραση HBx, η οποία θεωρείται ότι ρυθμίζεται μέσω της οδού σηματοδότησης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) / JNK.67 Η πρωτεΐνη PreS2 αναστέλλει την έκφραση του γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης προκαλώντας αντίσταση στην ινσουλίνη μετά την αύξηση της έκκρισης των διαλυτών υποδοχέων του παράγοντα νεκρώσεως του όγκου οι οποίοι βοηθούν στον έλεγχο και τη ρύθμιση της γλυκονεογονικής εξέλιξης.5 Αρκετοί ρυθμιστές της έκφρασης του HBV συνδέονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων και το μεταβολισμό της γλυκόζης, όπως οι πυρηνικοί υποδοχείς των ηπατοκυττάρων (HNFs) και άλλοι.73 Τα χολικά οξέα συντίθενται στο ήπαρ κυρίως από χοληστερόλη, επηρεάζοντας κυριολεκτικά την πρόοδο της πέψης και την απορρόφηση των λιπιδίων, μαζί με την ενεργοποίηση του υποδοχέα Χ (FXR).67,73 Αυτή η διαδικασία ουσιαστικά αποτελεί σύνδεσμο μεταξύ μόλυνσης από ΗΒV και μεταβολικού συνδρόμου. Μερικές αδιποκινίνες που σχετίζονται με τη στεάτωση συνδέονται με την ίνωση / κίρρωση από HBV, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεΐνης δέσμευσης λιποκυττάρων (AFABP), η οποία παράγει όχι μόνο τα λιποκύτταρα και τους μακροφάγους αλλά και τα κύτταρα Kupffer.66

4.4. Αντιμετώπιση Νόσων που σχετίζονται με ΣΔ και HBV. Με τη χρήση εμβολίων ο επιπολασμός της HBV νόσου μειώθηκε σταδιακά.74 Εκτός από την αντιϊκή θεραπεία, ο εμβολιασμός για HBV βελτίωσε τις ηπατικές νόσους και τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο60 και η ανοσοποίηση έγινε πιο επιτυχής, μειώνοντας τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη.5 Σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, ο ρυθμός εξέλιξης του ΣΔ μεταξύ των φορέων HBsAg είναι σχεδόν τριπλάσιος (32,9%) σε σύγκριση με εκείνους με αρνητικό HBsAg.75 Καθώς οι διαβητικοί είναι πιο επιρρεπείς σε λοίμωξη με HBV, οι ενήλικες ηλικίας 19 έως 59 ετών χωρίς εμβολιασμό πρέπει να υποβληθούν σε εμβολιασμό για την ηπατίτιδα Β για να αποφευχθεί η λοίμωξη από τον ιό HBV και περαιτέρω επιδείνωση της νόσου.76

Η αναστολή της αντιγραφής του ιού και η ορολογική μετατροπή του HBeAg μέσω αποτελεσματικής αντιιϊκής θεραπείας μειώνουν την εμφάνιση του ΣΔ και μειώνουν τον έλεγχο των σοβαρών επιπλοκών που σχετίζονται με τον διαβήτη βελτιώνοντας την κατάσταση της κίρρωσης. Εκτός από την καταστολή της αντιγραφής του ιού, η από του στόματος αντιϊική θεραπεία ωφελεί στην κάθαρση της νεκρωτικής φλεγμονώδους δραστηριότητας που προκαλείται από τη χρόνια λοίμωξη από τον ιό HBV, μειώνει την κατακόρυφη μετάδοση από τη μητέρα στο βρέφος, διακόπτει ή καθυστερεί την εξέλιξη της επαγόμενης από τη χρόνια ηπατίτιδα Β ίνωσης / κίρρωσης και μειώνει την εμφάνιση καρκίνου του ήπατος, βελτιώνοντας περαιτέρω τις συνθήκες διαβίωσης των ασθενών και την ποιότητα ζωής.57

5. Συμπέρασμα

Τις τελευταίες δεκαετίες, ο αριθμός των ασθενών με διαβήτη σε όλο τον κόσμο έχει αυξηθεί. Μέχρι το 2030, ο παγκόσμιος ρυθμός νοσηρότητας για τους ενήλικες ασθενείς με διαβήτη θα μπορούσε να αυξηθεί από 6,4% σε 7,7%.77 Ο ΣΔ και οι σχετιζόμενες επιπλοκές του επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών, μειώνουν το προσδόκιμο επιβίωσης, αυξάνουν τη θνησιμότητα και επιδεινώνουν την οικονομική επιβάρυνση.78 Το ήπαρ θεωρείται ως το κύριο όργανο για τη διατήρηση του μεταβολισμού της γλυκόζης.9,70

Ο ΣΔ επηρεάζει την κλινική έκβαση των κιρρωτικών ασθενών. Η κίρρωση και ο διαβήτης αλληλοεπιδρούν και επιδεινώνουν τις μεταξύ τους συνθήκες. Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών της κίρρωσης και των ηπατικών νόσων, οι οποίες επηρεάζουν το ποσοστό θνησιμότητας.6,62 Εν τω μεταξύ, η ηπατική δυσλειτουργία αυξάνει την εμφάνιση ΣΔ και διαβητικών επιπλοκών, οι οποίες επηρεάζουν αντίστροφα την πρόγνωση του ΣΔ.

Η αντιμετώπιση του ΣΔ περιλαμβάνει την από του στόματος θεραπεία με υπογλυκαιμικούς παράγοντες και ινσουλίνης και την τροποποίηση του τρόπου ζωής, όπως κατάλληλη σωματική άσκηση, επαρκής ύπνος και διακοπή του καπνίσματος. Αυτές οι αλλαγές θα μπορούσαν να βελτιώσουν τον ΣΔ και να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης των επιπλοκών του.2 Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι ο έλεγχος της κίρρωσης του ήπατος, ανεξάρτητα από την παθογένεια, μέσω αντιϊικών θεραπειών για ηπατικές παθήσεις μειώνει τη σοβαρότητα των επιπλοκών που σχετίζονται με τον διαβήτη. Λόγω της σχέσης μεταξύ ΣΔ και ηπατικών νόσων, η κατάλληλη αντιμετώπιση του διαβήτη και των επιπλοκών που σχετίζονται με το ΣΔ είναι ύψιστης σημασίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. K. Ogurtsova, J. D. da Rocha Fernandes, Y. Huang et al., “IDF diabetes atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 128, pp. 40–50, 2017.
  2. Y. Zheng, S. H. Ley, and F. B. Hu, “Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications,” Nature Reviews. Endocrinology, vol. 14, no. 2, pp. 88–98, 2018.
  3. GBD 2017 Causes of Death Collaborators, “Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017,” The Lancet, vol. 392, no. 10159, pp. 1736–1788, 2018.
  4. M. Gjorgjieva, G. Mithieux, and F. Rajas, “Hepatic stress associated with pathologies characterized by disturbed glucose production,” Cell Stress, vol. 3, no. 3, pp. 86–99, 2019.
  5. Y. Zhao and H. Xing, “A different perspective for management of diabetes mellitus: controlling viral liver diseases,” Journal of Diabetes Research, vol. 2017, Article ID 5625371, 7 pages, 2017.
  6. S. H. Wild, J. J. Walker, J. R. Morling et al., “Cardiovascular disease, cancer, and mortality among people with type 2 diabetes and alcoholic or nonalcoholic fatty liver disease hospital admission,” Diabetes Care, vol. 41, no. 2, pp. 341–347, 2018.
  7. S. K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton, and P. S. Kamath, “Burden of liver diseases in the world,” Journal of Hepatology, vol. 70, no. 1, pp. 151–171, 2019.
  8. H. Ahmadieh and S. T. Azar, “Liver disease and diabetes: association, pathophysiology, and management,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 104, no. 1, pp. 53–62, 2014.
  9. C. D. Byrne and G. Targher, “NAFLD: A multisystem disease,” Journal of Hepatology, vol. 62, no. 1, Supplement 1, pp. S47– S64, 2015.
  10. M. G. Neuman, S. W. French, B. A. French et al., “Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis,” Experimental and Molecular Pathology, vol. 97, no. 3, pp. 492–510, 2014.
  11. G. Targher, A. Lonardo, and C. D. Byrne, “Nonalcoholic fatty liver disease and chronic vascular complications of diabetes mellitus,” Nature Reviews. Endocrinology, vol. 14, no. 2, pp. 99–114, 2018.
  12. E. J. Raff, D. Kakati, J. R. Bloomer, M. Shoreibah, K. Rasheed, and A. K. Singal, “Diabetes mellitus predicts occurrence of cirrhosis and hepatocellular cancer in alcoholic liver and nonalcoholic fatty liver diseases,” Journal of Clinical and Translational Hepatology, vol. 3, no. 1, pp. 9–16, 2015.
  13. S. McPherson, T. Hardy, E. Henderson, A. D. Burt, C. P. Day, and Q. M. Anstee, “Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management,” Journal of Hepatology, vol. 62, no. 5, pp. 1148–1155, 2015.
  14. A. Mantovani, “Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and risk of cardiac arrhythmias: a new aspect of the liver-heart axis,” Journal of Clinical and Translational Hepatology, vol. 5, no. 2, pp. 134–141, 2017.
  15. A. Mantovani, C. D. Byrne, E. Bonora, and G. Targher, “Nonalcoholic fatty liver disease and risk of incident type 2 diabetes: a meta-analysis,” Diabetes Care, vol. 41, no. 2, pp. 372–382, 2018.
  16. K. C. Sung, D. C. Seo, S. J. Lee, M. Y. Lee, S. H. Wild, and C. D. Byrne, “Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident diabetes in subjects who are not obese,” Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, vol. 29, no. 5, pp. 489–495, 2019.
  17. A. Mantovani, L. Mingolla, R. Rigolon et al., “Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular disease in adult patients with type 1 diabetes,” International Journal of Cardiology, vol. 225, pp. 387–391, 2016.
  18. G. Targher, A. Mantovani, I. Pichiri et al., “Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of chronic kidney disease in patients with type 1 diabetes,” Diabetes Care, vol. 37, no. 6, pp. 1729–1736, 2014.
  19. P. Farzanegi, A. Dana, Z. Ebrahimpoor, M. Asadi, and M. A. Azarbayjani, “Mechanisms of beneficial effects of exercise training on non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD): roles of oxidative stress and inflammation,” European Journal of Sport Science, vol. 19, no. 7, pp. 994–1003, 2019.
  20. E. González-Reimers, F. Santolaria-Fernández, M. C. MartínGonzález, C. M. Fernández- Rodríguez, and G. Quintero-Platt, “Alcoholism: a systemic proinflammatory condition,” World Journal of Gastroenterology, vol. 20, no. 40, pp. 14660–14671, 2014.
  21. A. Rocco, D. Compare, D. Angrisani, M. Sanduzzi Zamparelli, and G. Nardone, “Alcoholic disease: liver and beyond,” World Journal of Gastroenterology, vol. 20, no. 40, pp. 14652–14659, 2014.
  22. A. Ghosh, L. Gao, A. Thakur, P. M. Siu, and C. W. K. Lai, “Role of free fatty acids in endothelial dysfunction,” Journal of Biomedical Science, vol. 24, no. 1, p. 50, 2017.
  23. J. Yoshino, B. W. Patterson, and S. Klein, “Adipose Tissue CTGF Expression is Associated with Adiposity and Insulin Resistance in Humans,” Obesity, vol. 27, no. 6, pp. 957–962, 2019.
  24. S. Softic, D. E. Cohen, and C. R. Kahn, “Role of dietary fructose and hepatic de novo lipogenesis in fatty liver disease,” Digestive Diseases and Sciences, vol. 61, no. 5, pp. 1282–1293, 2016.
  25. J. M. Mato, C. Alonso, M. Noureddin, and S. C. Lu, “Biomarkers and subtypes of deranged lipid metabolism in non-alcoholic fatty liver disease,” World Journal of Gastroenterology, vol. 25, no. 24, pp. 3009–3020, 2019.
  26. R. C. R. Meex and M. J. Watt, “Hepatokines: linking nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance,” Nature Reviews. Endocrinology, vol. 13, no. 9, pp. 509–520, 2017.
  27. D. M. Lebensztejn, M. Flisiak-Jackiewicz, I. Białokoz-Kalinowska, A. Bobrus-Chociej, and I. Kowalska, “Hepatokines and non-alcoholic fatty liver disease,” Acta Biochimica Polonica, vol. 63, no. 3, pp. 459–467, 2016.
  28. S. Lanini, R. Pisapia, M. R. Capobianchi, and G. Ippolito, “Global epidemiology of viral hepatitis and national needs for complete control,” Expert Review of Anti-Infective Therapy, vol. 16, no. 8, pp. 625–639, 2018.
  29. G. Sebastiani, K. Gkouvatsos, and K. Pantopoulos, “Chronic hepatitis C and liver fibrosis,” World Journal of Gastroenterology, vol. 20, no. 32, pp. 11033–11053, 2014.
  30. D. García-Compeán, J. A. González-González, F. J. LavalleGonzález et al., “Current concepts in diabetes mellitus and chronic liver disease: clinical outcomes, hepatitis C virus association, and therapy,” Digestive Diseases and Sciences, vol. 61, no. 2, pp. 371–380, 2016.
  31. L. E. Adinolfi, R. Nevola, B. Guerrera et al., “Hepatitis C virus clearance by direct-acting antiviral treatments and impact on insulin resistance in chronic hepatitis C patients,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 33, no. 7, pp. 1379– 1382, 2018.
  32. S. Drazilova, M. Janicko, L. Skladany et al., “Glucose metabolism changes in patients with chronic hepatitis C treated with direct acting antivirals,” Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 2018, Article ID 6095097, 10 pages, 2018.
  33. M. J. Saeed, M. A. Olsen, W. G. Powderly, and R. M. Presti, “Diabetes mellitus is associated with higher risk of developing decompensated cirrhosis in chronic hepatitis C patients,”Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 51, no. 1, pp. 70–76, 2017.
  34. D. E. Banks, Y. Bogler, T. Bhuket, B. Liu, and R. J. Wong, “Significant disparities in risks of diabetes mellitus and metabolic syndrome among chronic hepatitis C virus patients in the U.S.,” Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, vol. 11, Supplement 1, pp. S153–S158, 2017.
  35. Y. H. Yen, F. Y. Kuo, K. M. Kee et al., “Diabetes is associated with advanced fibrosis and fibrosis progression in non- genotype 3 chronic hepatitis C patients,” Digestive and Liver Disease, vol. 51, no. 1, pp. 142–148, 2019.
  36. S. H. Sigal, C. M. Stanca, N. Kontorinis, C. Bodian, and E. Ryan, “Diabetes mellitus is associated with hepatic encephalopathy in patients with HCV cirrhosis,” The American Journal of Gastroenterology, vol. 101, no. 7, pp. 1490– 1496, 2006.
  37. T. L. Liu, J. Trogdon, M. Weinberger, B. Fried, and Barritt AS 4th, “Diabetes is associated with clinical decompensation events in patients with cirrhosis,” Digestive Diseases and Sciences, vol. 61, no. 11, pp. 3335–3345, 2016.
  38. L. Calzadilla-Bertot, E. Vilar-Gomez, A. Torres-Gonzalez et al., “Impaired glucose metabolism increases risk of hepatic decompensation and death in patients with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis,” Digestive and Liver Disease, vol. 48, no. 3, pp. 283–290, 2016
  39. B. J. Veldt, W. Chen, E. J. Heathcote et al., “Increased risk of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C cirrhosis and diabetes mellitus,” Hepatology, vol. 47, no. 6, pp. 1856–1862, 2008.
  40. Y. Arase, M. Kobayashi, F. Suzuki et al., “Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C,” Hepatology, vol. 57, no. 3, pp. 964–973, 2013.
  41. K. Gill, H. Ghazinian, R. Manch, and R. Gish, “Hepatitis C virus as a systemic disease: reaching beyond the liver,” Hepatology International, vol. 10, no. 3, pp. 415–423, 2016.
  42. J. Li, T. Zhang, S. C. Gordon et al., “Impact of sustained virologic response on risk of type 2 diabetes among hepatitis C patients in the United States,” Journal of Viral Hepatitis, vol. 25, no. 8, pp. 952–958, 2018.
  43. F. Carrat, H. Fontaine, C. Dorival et al., “Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C after direct-acting antiviral treatment: a prospective cohort study,” The Lancet, vol. 393, no. 10179, pp. 1453–1464, 2019.
  44. I. Nakamura, Y. Furuichi, and K. Sugimoto, “Restoration of natural killer cell activity by interferon-free direct-acting antiviral combination therapy in chronic hepatitis C patients,” Hepatology Research, vol. 48, no. 11, pp. 855– 861, 2018.
  45. S. Drazilova, J. Gazda, M. Janicko, and P. Jarcuska, “Chronic hepatitis C association with diabetes mellitus and cardiovascular risk in the era of DAA therapy,” Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 2018, Article ID 6150861, 11 pages, 2018.
  46. J. Li, S. C. Gordon, L. B. Rupp et al., “Sustained virological response to hepatitis C treatment decreases the incidence of complications associated with type 2 diabetes,” Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 49, no. 5, pp. 599–608, 2019.
  47. L. Kuna, J. Jakab, R. Smolic, G. Y. Wu, and M. Smolic, “HCV extrahepatic manifestations,” Journal of Clinical and Translational Hepatology, vol. 7, no. 2, pp. 172–182, 2019.
  48. M. Colaci, L. Malatino, A. Antonelli, P. Fallahi, D. Giuggioli, and C. Ferri, “Endocrine disorders associated with hepatitis C virus chronic infection,” Rev Endocr Metab Disord, vol. 19, no. 4, pp. 397–403, 2018.
  49. L. Elkrief, P. E. Rautou, S. Sarin, D. Valla, V. Paradis, and R. Moreau, “Diabetes mellitus in patients with cirrhosis: clinical implications and management,” Liver International, vol. 36, no. 7, pp. 936–948, 2016.
  50. R. J. Wong and R. G. Gish, “Metabolic manifestations and complications associated with chronic hepatitis C virus infection,” Gastroenterology Hepatology, vol. 12, no. 5, pp. 293–299, 2016.
  51. G. Gastaldi, D. Gomes, P. Schneiter et al., “Treatment with direct-acting antivirals improves peripheral insulin sensitivity in non-diabetic, lean chronic hepatitis C patients,” PLoS One, vol. 14, no. 6, article e0217751, 2019.
  52. F. Negro, D. Forton, A. Craxì, M. S. Sulkowski, J. J. Feld, and M. P Manns, “Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C.,” Gastroenterology, vol. 149, no. 6, pp. 1345–1360, 2015.
  53. J. Hum and J. H. Jou, “The link between hepatitis C virus and diabetes mellitus: improvement in insulin resistance after eradication of hepatitis C virus,” Clinical Liver Disease, vol. 11, no. 3, pp. 73–76, 2018.
  54. A. Singhal, A. Agrawal, and J. Ling, “Regulation of insulin resistance and type II diabetes by hepatitis C virus infection: a driver function of circulating miRNAs,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 22, no. 4, pp. 2071–2085, 2018.
  55. P. M. Titchenell, M. A. Lazar, and M. J. Birnbaum, “Unraveling the regulation of hepatic metabolism by insulin,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 28, no. 7, pp. 497–505, 2017.
  56. Y. L. Wu, C. L. Shen, and X. Y. Chen, “Antiviral treatment for chronic hepatitis B: safety, effectiveness, and prognosis,” World Journal of Clinical Cases, vol. 7, no. 14, pp. 1784–1794, 2019.
  57. European Association for the Study of the Liver, “EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection,” Journal of Hepatology, vol. 67, no. 2, pp. 370–398, 2017.
  58. X. Li, H. Xu, and P. Gao, “Diabetes mellitus is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection in China,” Medical Science Monitor, vol. 24, pp. 6729–6734, 2018.
  59. V. Mallet, K. Hamed, and M. Schwarzinger, “Prognosis of patients with chronic hepatitis B in France (2008-2013): a nationwide, observational and hospital-based study,” Journal of Hepatology, vol. 66, no. 3, pp. 514–520, 2017.
  60. Z. Younossi, K. Kochems, M. de Ridder, D. Curran, E. M. Bunge, and L. de Moerlooze, “Should adults with diabetes mellitus be vaccinated against hepatitis B virus? A systematic review of diabetes mellitus and the progression of hepatitis B disease,” Human Vaccines & Immunotherapeutics, vol. 13, no. 11, pp. 2695–2706, 2017.
  61. W. K. Seto, “Chronic hepatitis B and metabolic risk factors: a call for rigorous longitudinal studies,” World Journal of Gastroenterology, vol. 25, no. 3, pp. 282–286, 2019.
  62. J. C. Hsiang, E. J. Gane, W. W. Bai, and S. J. Gerred, “Type 2 diabetes: a risk factor for liver mortality and complications in hepatitis B cirrhosis patients,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 30, no. 3, pp. 591–599, 2015.
  63. J. Zhang, Y. Shen, H. Cai, Y. M. Liu, and G. Qin, “Hepatitis B virus infection status and risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis,” Hepatology Research, vol. 45, no. 11, pp. 1100–1109, 2015.
  64. G. V. Papatheodoridis, N. Chrysanthos, S. Savvas et al., “Diabetes mellitus in chronic hepatitis B and C: prevalence and potential association with the extent of liver fibrosis,” Journalof Viral Hepatitis, vol. 13, no. 5, pp. 303–310, 2006.
  65. Y. Shen, J. Zhang, H. Cai et al., “Identifying patients with chronic hepatitis B at high risk of type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study with pair-matched controls,” BMC Gastroenterology, vol. 15, no. 1, p. 32, 2015.
  66. L. Y. Mak, C. H. Lee, K. S. Cheung et al., “Association of adipokines with hepatic steatosis and fibrosis in chronic hepatitis B patients on long-term nucleoside analogue,” Liver International, vol. 39, no. 7, pp. 1217–1225, 2019.
  67. Y. X. Shi, C. J. Huang, and Z. G. Yang, “Impact of hepatitis B virus infection on hepatic metabolic signaling pathway,” World Journal of Gastroenterology, vol. 22, no. 36, pp. 8161–8167, 2016.
  68. M. H. Chang, S. L. You, C. J. Chen et al., “Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 101, no. 19, pp. 1348–1355, 2009.
  69. A. A. Shaheen, M. AlMattooq, S. Yazdanfar et al., “Tenofovir disoproxil fumarate significantly decreases serum lipoprotein levels compared with entecavir nucleos(t)ide analogue therapy in chronic hepatitis B carriers,” Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 46, no. 6, pp. 599–604, 2017.
  70. T. Nishida, “Diagnosis and clinical implications of diabetes in liver cirrhosis: a focus on the oral glucose tolerance test,” Journal of the Endocrine Society, vol. 1, no. 7, pp. 886–896, 2017.
  71. S. Bagga, S. Rawat, M. Ajenjo, and M. J. Bouchard, “Hepatitis B virus (HBV) X protein-mediated regulation of hepatocyte metabolic pathways affects viral replication,” Virology, vol. 498, pp. 9–22, 2016.
  72. I. Bar-Yishay, Y. Shaul, and A. Shlomai, “Hepatocyte metabolic signalling pathways and regulation of hepatitis B virus expression,” Liver International, vol. 31, no. 3, pp. 282–290, 2011.
  73. B. Razi, S. Alizadeh, A. Omidkhoda, D. Imani, and R. Rezaei, “Association of chronic hepatitis B infection with metabolic syndrome and its components: meta-analysis of observational studies,” Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, vol. 11, Supplement 2, pp. S939–S947, 2017.
  74. R. Ayoola, S. Larion, D. M. Poppers, and R. Williams, “Clinical factors associated with hepatitis B screening and vaccination in high-risk adults,” World Journal of Hepatology, vol. 11, no. 1, pp. 86–98, 2019.
  75. T. T. Lao, K. Y. Tse, L. Y. Chan, K. F. Tam, and L. F. Ho, “HBsAg carrier status and the association between gestational diabetes with increased serum ferritin concentration in Chinese women,” Diabetes Care, vol. 26, no. 11, pp. 3011–3016, 2003.
  76. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), “Use of hepatitis B vaccination for adults with diabetes mellitus: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP),” MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report, vol. 60, no. 50, pp. 1709–1711, 2011.
  77. J. E. Shaw, R. A. Sicree, and P. Z. Zimmet, “Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030,” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 87, no. 1, pp. 4–14, 2010.
  78. T. E. Silva, M. F. Ronsoni, and L. L. Schiavon, “Challenges in diagnosing and monitoring diabetes in patients with chronic liver diseases,” Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews, vol. 12, no. 3, pp. 431–440, 2018.
Ετικέτες