Management of Pain in Patients With Chronic Liver Disease
Οι χρόνιες παθήσεις του ήπατος και ειδικότερα η κίρρωση του ήπατος που είναι ο κύριος εκπρόσωπος, αποτελεί μέγα πρόβλημα Δημόσιας Υγείας και υπολογίζεται ότι παγκοσμίως πάσχουν από κίρρωση του ήπατος 200 εκατομμύρια.1 Οι πλέον γνωστές αιτίες της κίρρωσης είναι η μακράς διάρκειας κατάχρηση οινοπνεύματος, ηπατίτις Β και C, αυτοάνοση ηπατίτιδα και λιπώδες ήπαρ. Είναι γνωστό ότι το ήπαρ έχει μείζονα ρόλο στον μεταβολισμό και φαρμακοκινητική των περισσότερων φαρμάκων. Ως εκ τούτων, η χρήση των φαρμάκων σε ασθενείς με κίρρωση εγείρει διάφορα ερωτήματα όσον αφορά την ασφάλειά των.
Οι ασθενείς με ηπατική νόσο αναπτύσσουν συχνά οξύ ή χρόνιο άλγος από διάφορες αιτίες. Το άλγος είναι συχνό, υποθεραπευόμενο σύμπτωμα σε ασθενείς με κίρρωση και συνδυάζεται με την αυξημένη χρήση των παροχών υγείας.2 Η αντιμετώπιση του άλγους σε αυτό τον πληθυσμό είναι περίπλοκη και οφείλεται σε διάφορους παράγοντες (ασθενείς, κλινικός ιατρός, φαρμακολογικά δεδομένα). Σε αντίθεση με την άποψη ότι η ανακούφιση από το άλγος είναι ουσιώδης για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής του κάθε ασθενούς, οι πάροχοι υγείας συχνά πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν ότι η χρήση των αναλγητικών σε ασθενείς με κίρρωση είναι ανασφαλής, προκαλώντας υποθεραπεία του άλγους σε αυτούς τους ασθενείς. Οι πλέον σημαντικές και αναφερόμενες επιπλοκές των συνταγογραφούμενων αναλγητικών στους κιρρωτικούς ασθενείς προέρχονται από τον κίνδυνο επιταχύνσεως ή επιδεινώσεως της νεφρικής ανεπάρκειας, πρόκληση ηπατικής εγκεφαλοπάθειας, επαγωγής πυλαίας υπέρτασης και γαστρεντερικής αιμορραγίας. Επιπλέον, επειδή διαταράσσεται ο μεταβολισμός και η φαρμακοκινητική του φαρμάκου σε αυτούς τους ασθενείς, υπάρχει επίσης κάποιος αυξημένος κίνδυνος για αυξημένη καταστολή, υπο-καταστολή και δυσκοιλιότητα με τα οπιούχα. Ως εκ τούτων, στην προσπάθεια προκειμένου να παρασχεθεί αποτελεσματική αναλγησία και ελάττωση του κινδύνου των ανεπιθύμητων εκβάσεων είναι σημαντικό να εξετάζεται πως επηρεάζεται ο μεταβολισμός και η δράση των αναλγητικών παραγόντων από την σοβαρή ηπατική νόσο.
Μεταβολισμός των Φαρμάκων στην Κίρρωση του Ήπατος: Το ήπαρ παίζει τον κύριο ρόλο στην κατανομή και απέκκριση των περισσοτέρων φαρμάκων και σε πλέον προκεχωρημένη νόσο του ήπατος τόσο μεγαλύτερη είναι η διαταραχή του μεταβολισμού του φαρμάκου. Αυτό παρατηρείται επειδή υπάρχει ελάττωση της ηπατικής αιματικής ροής, πυλαιο-συστηματική διαφυγή και ελάττωση του αριθμού και λειτουργίας των υπαρχόντων ηπατοκυττάρων. Η πρωτεϊνική σύνδεση των διαφόρων φαρμάκων είναι ελαττωμένη επειδή είναι ελαττωμένη η κυκλοφορούσα λευκωματίνη και όθεν αυξάνεται η βιοδιαθεσιμότητα. Η βαρεία ηπατική νόσος και η παρουσία κλινικών χαρακτηριστικών, όπως το οίδημα και ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια και ηπατονεφρικό σύνδρομο με μεγαλύτερη επίδραση της φαρμακοκινητικής των περισσοτέρων φαρμάκων.
Ο μεταβολισμός του φαρμάκου γίνεται από τα οξειδωτικά ένζυμα, όπως το κυττόχρωμα Ρ450 (CYP450) και χρειάζεται οξυγόνο για τη λειτουργία και είναι ελαττωμένο στην πυλαιο-συστηματική παράκαμψη και είναι γενικά ελαττωμένη σε περιπτώσεις ελαττωμένης ηπατικής λειτουργίας. Ορισμένα CYP450 ισοένζυμα μπορεί να είναι σχετικώς διατηρητέα εφόσον ελαττώνεται η ηπατική λειτουργία, όπως το CYP2E1, ενώ άλλα, όπως το CYP2C19, είναι σχετικά ευαίσθητα στην ηπατική δυσλειτουργία. Η πυλαιο-συστηματική διαφυγή, αμφότερη ενδογενής και ιατρογενής, στην κίρρωση μπορεί να αυξήσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα επειδή είναι ελαττωμένη η πρώτη φάση του μεταβολισμού. Ο μεταβολισμός μέσω γλυκουρονιδίωση επηρεάζεται ολιγότερο έναντι των CYP450 ισοενζύμων πιθανώς οφειλόμενη στην εξω-ηπατική γλυκουρονιδίωση ή upregulation της ουριδινικής διφωσφονικής γλυκουρονιλτρανσφεράσης που παραμένει σε βιώσιμα ηπατοκύτταρα. Τελικά, η χοληφόρος απέκκριση των φαρμάκων και μεταβολιτών είναι ελαττωμένη από την χοληφόρο απόφραξη, κακοήθεια και χολοστατικές νόσους του ήπατος και ηπατοκυτταρική βλάβη που παρατηρούνται με την χοληφόρο απόφραξη μπορεί να ελαττώσουν την CYP450 ισοενζυμική δραστηριότητα.
Η νεφρική ανεπάρκεια οφειλόμενη στο ηπατονεφρικό σύνδρομο επιπλέκει τον μεταβολισμό του φαρμάκου ιδιαιτέρως με φάρμακα όπως η παρακεταμόλη, κωδεϊνη, οξυκοδόνη και μορφίνη, τα οποία απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών. Η ελαττωμένη νεφρική κάθαρση του φαρμάκου μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε ασθενείς με νόσους του ήπατος με φυσιολογική κρεατινίνη του ορού καθώς με χαμηλή κρεατινίνη μπορεί να αντανακλά την ελαττωμένη μυική μάζα και ελαττωμένο μεταβολισμί της κρεατινίνης σε κρεατινιδίνη. Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των αναλγητικών μπορεί επίσης να διαταραχθούν στην κίρρωση με τις αυξημένες επιδράσεις επί του επί του κεντρικού νευρικού συστήματος με τα οπιούχα κατασταλτικά και αγχολυτικά, τα οποία μπορεί να επισπεύσουν την εγκεφαλοπάθεια. Η ακριβής αιτιολογία αυτού του φαινομένου είναι άγνωστη.
Σε αντίθεση με τη νεφρική νόσο, στην οποία ο ρυθμός της σπειραματικής διήθησης χρησιμοποιείται για την προσαρμογή της δόσης, δεν υπάρχει ακριβής δείκτης για την εκτίμηση της βαρύτητας της ηπατικής νόσου και ηπατικής καθάρσεως που μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως οδηγός για τη δόση του φαρμάκου.
Ένας γενικός κανόνας είναι ότι σε ασθενείς με καλώς αντιρροπούμενη κίρρωση και σχεδόν φυσιολογική νεφρική (φυσιολογική συνθετική ηπατική λειτουργία, φυσιολογική λευκωματίνη ορού, παράγοντες πήξεως και χολερυθρίνη), η φαρμακοκινητική των φαρμάκων είναι αμετάβλητη ή τροποποιείται μόνο σε μικρή έκταση συγκριτικά προς τους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση με πυλαία υπέρταση και σημαντική συνθετική δυσλειτουργία.
Χρήση των Αναλγητικών στην Κίρρωση του Ήπατος: Η αντιμετώπιση του άλγους σε ασθενείς με ηπατική νόσο τοποθετεί τον κλινικό ιατρό ενώπιον μοναδικών προκλήσεων. Ορισμένοι των συνήθως χρησιμοποιούμενων αναλγητικών όπως η παρακεταμόλη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) και οπιούχα, μεταβολίζονται μέσω του ήπατος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τα αναλγητικά είναι συχνές, πιθανώς θανατηφόρες, αλλά συχνά αποφεύγονται σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο, ειδικότερα σε αυτούς με κίρρωση. Η συνταγογράφηση των αναλγητικών σε αυτούς τους ασθενείς αυξάνει τον φόβο της επισπεύσεως ή επιδεινώσεως της νεφρικής ανεπάρκειας, προαγωγής της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας, συμπεριλαμβανομένων της πυλαίας υπέρτασης και γαστρεντερικής αιμορραγίας, παροξύνσεων της ηπατικής αντιρροπήσεως ή πρόκλησης ερεθισμού, ειδικότερα σε ασθενείς με ιστορικό αλκοολισμού ή άλλες καταστάσεις εθισμού. Επειδή δεν υπάρχουν οδηγίες βασιζόμενες σε ενδείξεις για τη χρήση των αναλγητικών σε αυτούς τους ασθενείς, η αντιμετώπιση του άλγους είναι πρόκληση.
Παρακεταμόλη: Η παρακεταμόλη είναι το πλέον συχνά χρησιμοποιούμενο αναλγητικό. Υπάρχει συχνή παρανόηση σχετικά με τη χρήση της παρακεταμόλης σε ασθενείς με κίρρωση, το δε αποτέλεσμα των συστάσεων σε αυτούς τους ασθενείς συνίσταται στο ότι ουδέποτε θα πρέπει να λαμβάνουν παρακεταμόλη. Είναι αληθές ότι όταν λαμβάνονται μεγάλες ποσότητες (δόσεις μεγαλύτερες των 10-15g) παρακεταμόλης μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή ηπατική νέκρωση και θανατηφόρο ηπατική ανεπάρκεια. Επιπλέον, περίπου το ήμισυ της ολικής υπερδοσολογίας της παρακεταμόλης είναι ακούσια. Πάντως, εάν η παρακεταμόλη λαμβάνεται στην κατάλληλη δόση, αυτή είναι ένα από τα ασφαλέστερα αναλγητικά για ασθενείς με κίρρωση. Για ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο και ήπιο έως μέτριο άλγος, η ολική ημερήσια δόση της παρακεταμόλης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 2g ημερησίως. Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω γλυκουρονιδίωσης και sulfation σε μη τοξικές μεταβολίτες, οι οποίοι είναι καλώς διατηρούμενοι στην κίρρωση με μόνον μικρή αναλογία (<10%) να μεταβολίζεται από το CYP2E1 παραγόμενων ηπατοτοξικών διαμεσολαβητών. Επειδή η παρακεταμόλη έχει αποδεδειγμένη ασφάλεια και δεν εμφανίζει καταστολή και νεφροτοξικότητα, θεωρείται ότι αποτελεί το προτιμώμενο αναλγητικό σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο.
Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (NSAIDs): Τα NSAIDs μεταβολίζονται σε μεγάλο βαθμό από τα CYP ένζυμα και τα περισσότερα συνδέονται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα, συνήθως με την λευκωματίνη. Ο κύριος μηχανισμός προκλήσεως των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με προκεχωρημένη στάδια της κιρρώσεως είναι η αναστολή παραγωγής των προσταγλανδινών και η αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα. Τα NSAIDs μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και γαστρεντερικής αιμορραγίας. Τα NSAIDs επίσης αυξάνουν τον κίνδυνο θρομβοπενίας, η οποία μπορεί να αυξήσει έτι περαιτέρω τον κίνδυνο κιρσωδών και μη κιρσωδών αιμορραγιών. Τελικά, τα NSAIDs προάγουν την κατακράτηση νατρίου, όθεν προαγόμενο τον ασκίτη και το οίδημα. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, τα NSAIDs θα πρέπει να αποφεύγονται σε όλους τους ασθενείς με κίρρωση.
Οπιούχα: Τα οπιούχα είναι τα κύρια φάρμακα στην αντιμετώπιση του άλγους στους περισσότερους ασθενείς με σοβαρό άλγος. Το ήπαρ είναι η κύρια επιτροπή της βιομεταμόρφωσης των οπιούχων για τα περισσότερα των οπιούχων και η χρήση των μπορεί να συμβάλλει σε σημαντικές επιπλοκές σε ασθενείς με κίρρωση.
- Μορφίνη: Ο μεταβολισμός της μορφίνης είναι σημαντικά ελαττωμένος σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο με ελαττωμένη κάθαρση πλάσματος, παρατεταμένος χρόνος ημισείας ζωής και αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με ταυτόχρονη νεφρική ανεπάρκεια, οι τοξικοί μεταβολίτες απεκκρίνονται σε χαμηλό βαθμό. Όταν χορηγείται μορφίνη, η θεραπεία αρχίζει με 5mg κάθε 6 ώρες. Αποφεύγεται η χρήση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
- Υδρομορφόνη: Η υδρομορφόνηείναι πέντε φορές πλέον ισχυρή έναντι της μορφίνης. Η υδρομορφόνη έχει βρεθεί ότι έχει αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα και παρατεταμένο χρόνο ζωής σε ασθενείς με κίρρωση και ολιγότερο επηρεάζεται από την ταυτόχρονη νεφρική νόσο συγκριτικά με άλλα οπιούχα. Η υδρομορφόνη είναι το οπιούχα πρώτης εκλογής σε ασθενείς με συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, η δε έναρξη της θεραπείας γίνεται με τη χορήγηση 1mg κάθε 6 ώρες.
- Κωδεΐνη και Οξυκοδόνη: Η χρήση των σε ασθενείς με ηπατική νόσο μπορεί να έχει κυμαινόμενη αναλγησία καθόσον δεν δημιουργείται πραγματικά δραστικός μεταβολίτης και λόγω της βραδείας καθάρσεως μπορεί να προκληθεί συσσώρευση και καταστολή της αναπνοής. Η οξυκοδόνη έχει αυξημένη βιοδιαθεσμότητα από το στόμα και παρατεταμένο χρόνο ζωής οφείλεται στη σημαντική πρωτεϊνική σύνδεση, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας. Η θεραπεία αρχίζει με τη χορήγηση 5mgκάθε 6 ώρες και χρησιμοποιείται σε εκτεταμένα δοσολογικά σχήματα.
- Τραμαδόλη: Η τραμαδόλη είναι ένα κεντρικά δρών συνθετικό αναλγητικό που ομοιάζει από χημικής κατασκευής με την κωδεΐνη και μορφίνη και μεταβολίζεται μέσω αμφοτέρων των CYP3A4 και CYP2D6. Η τραμαδόλη μπορεί να προκαλέσει ολιγότερη καταστολή και αναπνευστική καταστολή έχει μικρότερη πιθανότητα για ανοχή συγκριτικά με άλλα οπιούχα. Η τραμαδόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιληψία καθόσον έχει αναφερθεί ότι συνοδεύεται με σπασμούς και μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο σεροτονίνης όταν χρησιμοποιείται με αναστολείς επαναπροσλήψεως της σεροτονίνης ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Η θεραπεία με τραμαδόλη αρχίζει με τη χορήγηση 50mg κάθε 12 ώρες και χρησιμοποιείται σε εκτεταμένα δοσολογικά σχήματα. Η χρήση της αποφεύγεται σε ασθενείς με ιστορικό σπασμών.
- Φαιντανύλη: Η φαιντανύλη υπό τη μορφή επιθέματος δεν συνιστάται.
- Μεπεριδίνη: Η μεπεριδίνη και ο ενεργός μεταβολίτης είναι τοξική με αποτέλεσμα την πρόκληση παραληρήματος, τρόμου και σπασμών.
Συμπέρασμα
Η θεραπεία του χρόνιου άλγους σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο είναι μια κλινική πρόκληση για τον ιατρό. Για την αντιμετώπιση του άλγους είναι διαθέσιμα διάφορα φάρμακα. Προ της ενάρξεως της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν ορισμένοι παράγοντες στους οπίους συμπεριλαμβάνονται η υπερδοσολογία/κατάχρηση, βαρύτητα ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Η εκλογή του αναλγητικού φαρμάκου θα πρέπει κυρίως να εξατομικεύεται και να παρακολουθείται ο ασθενής για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Bosilkovska M, Walder B, Besson M, et al. Analgesics in patients with hepatic impairment: pharmacology and clinical implications. Drugs 2012; 72: 1645-1669.
- Chandok N, Watt KDS. Pain management in the cirrhotic patient; the clinical challenge. Mayo Clin Proc 2010; 85: 451-458.
- Dwyer F, Jayasekera Ch, Nicoll A. Analgesia for the cirrhotic patient: A literature review and recommendations. J Gastrenterol Hepatol 2014; 29: 1356-1360.
- Imani F, Motavaf M, Safari S, Alavian SM. The therapeutic use of analgesics in patients with Liver cirrhosis: A literature review and evidence-based recommendations. Hepat Mon 2014; 14: e2359.
- Murphy EJ. Acute pain management pharmacology for the patient with concurrent renal or hepatic disease. Anaesth Intens Care 2005; 33: 311-322.
- Rakoski M, Goyal P, Spencer-Safier M, Mohr G. Pain management in patients with cirrhosis. Clin Liver Dis 2018; 11: 135-140.
- Rhee C, Broadbent AM. Palliation and Liver failure: palliative medications dosage guidelines. J Palliat Med 2007; 10: 677-685.
- Rogal SS, Winger D, Bielefeldt K, et al. Healthcare utilization in chronic Liver disease: the importance of pain and prescription opioid use. Liver Int 2013; 33: 1497-1503.
- Saab S, Konyn PG, Virarnontes MR, et al. Limited Knowledgw of acetaminophen in patients with Liver disease. J Clin Transk Hepatol 2016; 4: 281-287.
- Verbeek RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with heoatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 1147-1161.
