Σακχαρώδης Διαβήτης Προκαλούμενος από Στατίνες και Κλινική Σημασία

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Statin Induced Diabetes Mellitus and Clinical Significance

Οι στατίνες είναι μία κατηγορία των πλέον συνταγογραφούμενων φαρμάκων παγκοσμίως. Οι στατίνες αποτελούν τη σημαντικότερη κατηγορία υπολιπιδαιμικών φαρμάκων. Αυτά τα φάρμακα είναι ικανά να μειώσουν την ενδοκυτταρική συγκέντρωση της χοληστερόλης στο ήπαρ μέσω της αναστολής του ενζύμου HMG-CoA αναγωγάση. Μολονότι η χοληστερόλη είναι απαραίτητη για το φυσιολογικό κύτταρο και λειτουργία του οργανισμού, τα υψηλά επίπεδα της χοληστερόλης μπορεί να οδηγήσουν στη δημιουργία της αθηροσκλήρωσης, μια κατάσταση όπου οι δημιουργούμενες πλάκες της χοληστερόλης σκληραίνουν τις αρτηρίες και αποκλείουν την αιματική ροή. Με την επιτυγχανόμενη ελάττωση των επιπέδων της χοληστερόλης του όρου, οι στατίνες ελαττώνουν τον κίνδυνο στηθάγχης, καρδιακής προσβολής και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Υπάρχουν διάφορες στατίνες λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη , ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, σεριβαστατίνη, μεβαστατίνη, πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη.^1,2

Αν και οι στατίνες έχει βρεθεί ότι είναι επωφελείς στην πρωτοπαθή και δευτεροπαθή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου, σε σημαντικό αριθμό μελετών υπάρχουν αναφορές για τον αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 με τη χρήση στατίνης. Το 2012 το FDA επέστησε την προσοχή όσον αφορά τον κίνδυνο της νεωστί ανάπτυξης σακχαρώδους διαβήτη σε ηλικιωμένα άτομα, όπως αναγράφουν στο ελβαλάγιο των πληροφοριών τις γλυκαιμικές επιδράσεις της στατίνης συμπεριλαμβανομένων του διαβήτη και αύξησης της γλυκοζυλιωμένης Α1c ή το σάκχαρο αίματος νηστείας του ασθενούς.

Ωστόσο, επειδή ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) κάθ’ εαυτός συχνά συνοδεύεται με δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, παχυσαρκία και αυξημένα επίπεδα σακχάρου αίματος, παραμένει αμφιλεγόμενο κατά πόσον μόνον ασθενείς που ήδη είναι υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔ είναι ευαίσθητοι στην πρόκληση ΣΔ από στατίνη ή ασθενείς που είναι χαμηλού κινδύνου για ΣΔ τύπου 2 επίσης έχουν κίνδυνο πρόκλησης ΣΔ από στατίνη.^1,2

Αν και υπήρχαν αναφορές ανοχής της γλυκόζης και αυξημένου κινδύνου ΣΔ με τη χρήση στατινών, δεν είχε δοθεί ιδιαίτερη προσοχή μέχρι το 2008 οπότε δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της Justification for Use of Statins for Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) , η οποία ήταν μία μεγάλη, τυχαιοποιημένη, placebo ελεγχόμενη, πρωτοπαθής προοπτική μελέτη³. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε 17.802 άρρενες και θήλεις (μέση ηλικία 66 έτη) που τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: ροσουβαστατίνη 20mg ημερησίως ή ανενεργό placebo φάρμακο. Αυτή η μελέτη διακόπηκε πρόωρα σε 1,9 έτη όταν η ενδιάμεση ανάλυση βρήκε 44% χαμηλότερη επίπτωση των ανεπιθύμητων αγγειακών συμβαμάτων στην ομάδα της ροσουβαστατίνης. Υπήρχε, όμως, 26% υψηλότερη επίπτωση ΣΔ στην ομάδα της ροσουβαστατίνης. Τα αποτελέσματα της JUPITER έδωσαν το έναυσμα της συζήτησης σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους και οφέλη της θεραπείας με στατίνη. Πριν ανακοινωθούν τα αποτελέσματα της  JUPITER West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOP) το 2001 είχε αναφερθεί ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔ με τη χρήση πραβαστατίνης 40mg ημερησίως ήταν κατά 30% ελαττωμένος.^4,5 Επιπλέον, η πραβαστατίνη 40mg ημερησίως δεν ελάττωσε τον κίνδυνο της επιπτώσεως του διαβήτη στην μακράς διαρκείας παρέμβαση με πραβαστατίνη στη μελέτη ασθενών με ισχαιμική νόσο.⁶

Όπως είναι γνωστό, η σχέση κινδύνου-οφέλους για καρδιαγγειακή νόσο είναι καλώς κατοχυρωμένη με θεραπεία με στατίνη σε διάφορες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης JUPITER στην πρωτοπαθή πρόληψη³, διάφορες μελέτες δευτεροπαθούς προλήψεως^7,8 και στην μετα-ανάλυση του price και συνεργατών.⁹ Όθεν, ασχέτως του κατά πόσον ο ΣΔ διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή όχι της θεραπείας με στατίνη, οι καρδιαγγειακές εκβάσεις ήταν ελαττωμένες με θεραπεία με στατίνη συγκριτικά με τις παρατηρηθείσεις στις ομάδες με placebo. Μία άλλη μετα-ανάλυση από τον Navarese και συνεργάτες¹⁰, η οποία ήταν αρκετά μεγάλη και συμπεριελάμβανε 17 τυχαιοποιημένες μελέτες με περισσότερους από 113.000 ασθενείς. Αυτή συνέκρινε τον νεοεμφανισθέντα ΣΔ σε ασθενείς που ελάμβαναν στατίνη έναντι placebo ή υψηλή δόση έναντι μέτριας δόσης στατίνης. Ο χαμηλότερος κίνδυνος παρατηρήθηκε με την πραβαστατίνη 40mg ημερησίως συγκριτικά με placebo, ενώ αντιθέτως η ροσουβαστατίνη 20mg ημερησίως συνδυαζόταν με υψηλό κίνδυνο και η ατροβαστατίνη 80mg ημερησίως με ενδιάμεσο κίνδυνο, αν και καμιά από αυτές τις διαφορές δεν επέτυχε στατιστικά σημαντική διαφορά. Η σιμβαστατίνη επίσης φαίνεται ότι συνοδευόταν με υψηλότερο κίνδυνο συγκριτικά με την πραβαστατίνη. Αυτές οι διαφορές μεταξύ των διαφόρων στατινών παρέμεναν μετά την προσαρμογή της δόσης για ελάττωση της χοληστερόλης. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν τις πιθανές μοριακές επιδράσεις επί της διαβητογέννεσης, αν και τα δεδομένα δεν είναι τόσο πειστικά.

Στην μετα-ανάλυση του Sattar και συνεργατών, η οποία συμπεριλάμβανε 13 τυχαιοποιημένες, placebo ελεγχόμενες και κανονικής φροντίδας μελέτες με 91.140 ασθενείς, βρέθηκε ότι υπήρχε 9% αύξηση του κινδύνου επεισοδίων ΣΔ με μικρή ετερογονικότητα μεταξύ των μελετών.¹¹ Επίσης βρέθηκε ότι ο κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος στα ηλικιωμένα άτομα.

Επίσης, ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔ είναι μεγαλύτερος στις γυναίκες. Σε μία πρόσφατη μελέτη βρέθηκε ότι υπήρχε αυξημένος κίνδυνος ΣΔ τύπου 2. Αυτή η Αυστραλιανή μελέτη περιελάμβανε 8.372 γυναίκες ηλικίας μεταξύ 76 έως 82 ετών και οι οποίες έλαβαν διάφορες στατίνες για χρονικό διάστημα 10 ετών συνεχούς παρακολούθησης, αλλά το μεγαλύτερο ποσοστό έλαβε ατορβαστατίνη ακολουθούμενη από σιμβαστατίνη. Επίσης, υπήρξε η τάση να αυξάνεται η δόση της στατίνης σε υψηλότερη δόση. Το μέσο χρονικό διάστημα λήψεως στατίνης ήταν 6,5έτη. Αυτή η μελέτη βρήκε για διάστημα 10 ετών παρακολουθήσεως ότι υπήρχε (σε ποσοστό περίπου 50%) αύξηση στο ΣΔ τύπου 2 κίνδυνο στις γυναίκες κατά το τέλος της έβδομης και όγδοης δεκαετίας και οι οποίες ελάμβαναν υψηλότερες δόσεις στατινών και 5% στις οποίες διαγνώστηκε νεοεμφανιζόμενος ΣΔ. Η θεραπεία με στατίνη αυξάνει τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου διαβήτη στις υπερήλικες γυναίκες κατά 17% όταν λαμβάνουν χαμηλότερες δόσεις και ο κίνδυνος αυξάνεται με υψηλότερες δώσεις κατά 51%. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης ο κίνδυνος ΣΔ είναι αυξημένος σε θεραπεία με στατίνη και οι υπερήλικες γυναίκες δεν πρέπει να εκτίθενται  στη λήψη υψηλών δόσεων στατίνης.¹¹

Πέραν των αναφερθέντων μελετών, στη βιβλιογραφία υπάρχουν διάφορες μελέτες και μετα-αναλύσεις που αναφέρουν την ύπαρξη κινδύνου ανάπτυξης ΣΔ τύπου 2 σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με στατίνη.^12-18

Ο μηχανισμός προκλήσεως ΣΔ από στατίνη παραμένει αδιευκρίνιστος, αν και οι περισσότεροι ασθενείς που αναπτύσσουν ΣΔ έχουν προδιαβήτη ή χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου που συνηγορούν για υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ. Έχουν εκφραστεί αντικρουόμενες απόψεις κατά πόσον οι χημικές διαφορές και οι φαρμακοδυναμικές διαφορές των στατινών ή οι πλέον έντονη θεραπεία με στατίνες είναι πλέον πιθανό ότι προδιαθέτει σε ΣΔ. Στην ανάλυση των Preiss και συνεργατών, η εντατική θεραπεία με στατίνη οδηγεί στη μεγαλύτερη αύξηση του ΣΔ. ⁹ Αυτό έχει επίσης επιβεβαιωθεί σε άλλες εργασίες.^10,13 Από μηχανιστικής απόψεως, οι στατίνες μπορεί να αυξήσουν το σάκχαρο αίματος δια αυξήσεως της αντιστάσεως στην ινσουλίνη, πιθανώς επηρεαζόμενη από τις μεταβολές των κυκλοφορούντων ελεύθερων λιπαρών οξέων, διαταραχής της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων ή εναλλακτικών μηχανισμών ή συνδυασμό αυτών.^13α Επίσης, έχουν προταθεί κι άλλες θεωρίες όσον αφορά τον εν λόγω μηχανισμό.^18,21

Με βάση τα δεδομένα από τις διάφορες μελέτες προκύπτουν ορισμένα ερωτήματα για το πόσον ο τύπος της χρησιμοποιούμενης στατίνης, η ένταση της θεραπείας ή ο μελετούμενος πληθυσμός συμβάλλουν στην ανάπτυξη αυτών των διαφορών. Διάφορες μελέτες υποδεικνύουν ότι παράγοντες όπως η χρήση λιποφιλικής έναντι υδροφιλικής στατίνης, η δόση, η έκταση της ελάττωσης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) και η ηλικία ή τα κλινικά χαρακτηριστικά του υπό μελέτη πληθυσμού μπορεί να επιδράσουν σε αυτή τη σχέση.^19,20 Ενώ ορισμένες στατίνες έχει βρεθεί ότι συνοδεύονται με αύξηση της γλυκαιμικής παραμέτρου σε ασθενείς με και χωρίς ΣΔ, άλλες εμφανίζουν ουδέτερες επιδράσεις.^17-21 Η ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη και πιταβαστατίνη είναι σχετικά λιποφιλικά παράγωγα και η πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη είναι σχετικά υδροφιλικά παράγωγα. Έχει υποτεθεί ότι η λιποφιλικές στατίνες μπορεί να είναι περισσότερο διαβητογόνες, καθόσον αυτές μπορεί άμεσα να απεκκρίνονται στις μεμβράνες των εξωηπατικών κυττάρων, όπως είναι τα βήτα-κύτταρα, λιποκύτταρα και σκελετικοί μύες, ενώ οι υδροφιλικές στατίνες (π.χ. πραβαστατίνη) είναι περισσότερο ηπατοκυτταρικές ειδικότερα και ολιγότερο πιθανώς για να εισέλθουν στα βήτα-κύτταρα ή λιποκύτταρα. Αυτή η υπόθεση επίσης υποστηρίζεται από τον Baker και συνεργάτες οι οποίοι βρήκαν ότι η πραβαστατίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ η σιμβαστατίνη την επιδεινώνει.²³ Αν και αυτή η υπόθεση εξηγεί τα αποτελέσματα της WOSCOP, ο κίνδυνος νεοεμφανιζόμενου ΣΔ με την ροσουβαστατίνη, όπως στην JUPITER, δεν δύναται να την εξηγήσει. Επιπλέον, στην μετα-ανάλυση του Sattar και συνεργατών¹⁷ δεν κατέστη δυνατόν να ανευρεθεί οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ λιποφιλικών και υδροφιλικών στατινών. Από τις διάφορες στατίνες, αμφότερες η πραβαστατίνη και πιταβαστατίνη έχουν αναγνωριστεί ότι έχουν ουδέτερες επιδράσεις επί των γλυκαιμικών παραμέτρων σε ασθενείς με και χωρίς ΣΔ.¹⁸ Από τις διάφορες μετα-αναλύσεις έχει βρεθεί ότι ο κίνδυνος για την ανάπτυξη ΣΔ με στατίνες είναι υψηλότερος στους υπερήλικες ασθενής, αλλά δεν επηρεάζεται από τον δείκτη μάζας σώματος ή από την έκθεση ελαττώσεως της LDL-C

Κλινικές Θεωρήσεις: Οι στατίνες που τώρα χρησιμοποιούνται έχει γίνει κατανοητό ότι ελαφρώς αυξάνουν τον κίνδυνο για ΣΔ υπερβαίνουν τα οφέλη της καρδιαγγειακής νόσου. Πάντως, οι διαφορετικές μεταβολικές επιδράσεις των διαφόρων στατινών θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αποφασίζονται οι θεραπευτική σχεδιασμοί για ασθενείς υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔ. Με βάση τα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων, η πραβαστατίνη θεωρείται η στατίνη με τον μικρότερο κίνδυνο για περιπτώσεις ΣΔ, ενώ η πιταβαστατίνη έχει βρεθεί ότι έχει ουδέτερες έως επωφελείς επιδράσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων, παρόμοιες προς εκείνες της πραβαστατίνης και έχει βρεθεί ότι έχει ανώτερη υπολιπιδαιμική ικανότητα συγκριτικά με την πραβαστατίνη. Σε συγκριτικές μελέτες, η πραβαστατίνη έχει κατοχυρωθεί ότι έχει ευνοϊκή επίδραση επί των γλυκαιμικών παραμέτρων συγκριτικά με τις άλλες στατίνες και ακολουθεί η πιταβαστατίνη. Πάντως, και λόγω της απουσίας μεγάλων μελετών δεν είναι εύκολο να διατυπωθεί απόλυτη άποψη όσον αφορά τη διαβητογόνο επίδραση των εκάστοτε στατινών.

Από τη μελέτη του θέματος προκύπτουν ορισμένα συμπεράσματα:

• Σύμφωνα με τις ενδείξεις από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες και γενετικές μελέτες φαίνεται ότι θεραπεία με στατίνη είναι συνδεδεμένη με μέτρια αύξηση του κινδύνου νεοεμφανιζόμενου ΣΔ, περίπου μία περίπτωση ανά χίλιους ασθενείς ανά έτος εκθέσεως αλλά επίσης προλαμβάνει πέντε νέες περιπτώσεις καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
• Άτομα με χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου ή προδιαβήτη είναι σε σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο αυτής της ανεπιθύμητης επίδρασης, αν και η μετατροπή στο ΣΔ χωρίς στατίνη είναι υψηλή.
• Στις περισσότερες μελέτες, η διάγνωση του ΣΔ βασίστηκε στο εργαστηριακό εύρημα της HbA1C > 6,5 χωρίς συμπτώματα. Η σχέση HbA1C βασίστηκε στην μετατροπή σε ΣΔ για μακράς διαρκείας νοσηρότητα και θνησιμότητα και θα χρειαστεί μακράς διαρκείας συνεχή παρακολούθηση.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται όσον αφορά τα οφέλη των στατινών στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων για τον πιθανό κίνδυνο από την αύξηση του σακχάρου αίματος, ειδικότερα σε άτομα με αυξημένη HbA1C.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Piepoli M, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation EACPR). Eur Heart J 2016: 37; 2315-2381.
2. Catapano AL, Graham I, DeBacker G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2016: 17; 2999-3058.
3. Ridker PM, Fradham A, McFadyen JG, et al. Cardiovascular benefits and diabetes risk of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. LANCET 2012: 380; 565-571.
4. Freeman DJ, Norries J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: Evidence for a protective treatment effect in the West Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001: 103: 357-362.
5. Shepherd J, Biauw CJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly population at risk of vascular disease (PROSPER). A randomized controlled trial. Lancet 2002: 369; 1623-1630.
6. Keech A, Colpuhoun D, Best J, et al. Secondary prevention of cardiovascular events with longterm pravastatin in patients with diabetes or impairing fasting glycose. Results from the LIPID trial. Diabetes Care 2003; 27: 2713-2721.
7. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1535-1545.
8. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et al. Cardiovascular events reduction versus new-onset diabetes during storvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 148-152.
9. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305: 2556-2564.
10. Novarese EP, Buffon A, Shiraishi T, Kakei M. Inhibition by simvastatin, but not pravastatin, of glucose-induced cytosolic Ca2+ signaling and insulin secretion due to blockade of L-typ Ca2+ channels in rat islet beta-cells. Br J Pharmacol 1999; 126: 1205-1213.
11. Jones M, Tetts S, Peeters GMEE, et al. New-onset diabetes after statin exposure in elderly women.: The Australian Longitundinal Study on Women’s Health. Drug Aging 2017; 34: 203-209.
12. Macedo AF, Douglas I, Smeeth L, et al. Statins and the risk of type 2 diabetes mellitus: a cohort study using the UK clinical practice research datalink. Cardiovascul Disorders 2014 14: 85-91.
13. Dosmuthth CR, Filian KB, Paterson JM, ET AL. Higher potency statins and the risk of new diabetes: multicenter, observational study of administrative database. BMJ 2014; 368: g3244.

13a. Betteridge DJ, Carinera R. The diabetogenic effect of statins-mechanisms and clinical implication. Nat Rev Endocrinol 2016; 12: 90-110.

14. Corrao G, Compagnoni M, Rea F, et al. Clinical significance of diabetes likely induced by statins: Evidence from a large population-based cohort. Diab Res Clin Pract 2017; 33: 60-68.

15. Lee S-E, MinSung JI, Che JJ, et al. Risk of new-onset diabetes among patients treated wit statins according to hypertension and gender: Results from a nationwide health screening cohort. PLOS One 2018) 09195459.

16. Thompson SR, Chogtu B, Shetty R, Devasia T. Analysis of glycemic control in diabetes-naïve patients on statins: A hospital-based cross-sectional study. Indian J Pharmacol 2018; 50: 320-325.

17. Sattar N, Ginberg H, Ray K, et al. The use of statins in people at risk of developing diabetes mellitus: Evidence and guidance for clinical practice. Atherosclerosis Suppl 2014; 15: 1-15.

18. Mach F, Ray K, Wilkund D, et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidencefocus on glucose homeostasis cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J 2018; 39: 2526-2539.

19. Chrysant SG. New onset diabetes mellitus induced by statins: current evidence. Postgrad Med 2017; 129: 430-435.

20. Rochlani Y, Kattor AJ, Pothineni NV, et al. Balancing primary prevention and statin-induced diabetes mellitus prevention. Am J Med 2017; 120: 1122-1128.

21. Goldstein MR, Mascitelli L. Do statins cause diabetes? Curr Diab Rep 2013; 13: 381-390.

22. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamics properties of statins: An update.Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 117-129.

23. Baker WL, Talati R, White CM, Coleman CI. Differing effect of statin on insulin sensitivity in non-diabetics: A systematic review and meta-analysis. Diab Res Clin Pract 2010; 87: 98-107.

24. Kows Pharmaceutical Europe Co. LTD. Livazo Consolidated SmPC. Summary of Product Characteristics. http://www.kowapharmaceuticals.eu/de/assets/di/Livezo_Consolidated_SmPC_05- 12-16.pdf (March 2018).

25. European Medicines Authority. Pravastatin Sodium 40mg Tablets. Summary of Product Characteristics. http://www.medicines.org.ulc/emc/medicine/25732 (17 September 2017).