Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις των Φαρμάκων: Προδιαθεσικοί Παράγοντες

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Adverse Drug Reactions: Predisposing Factors

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων (ΑΕΦ) σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμού Υγείας είναι η «οποιαδήποτε αντίδραση στο φάρμακο η οποία μπορεί να είναι βλαπτική και η οποία παρατηρείται σε δόσεις που χρησιμοποιούνται φυσιολογικώς στον άνθρωπο για προφύλαξη, διάγνωση ή θεραπεία της νόσου ή για την τροποποίηση της φυσιολογικής λειτουργίας». Έτσι, οι ΑΕΦ περικλείουν της ανεπιθύμητες επιδράσεις οι οποίες «σχετίζονται με την δόση και την προβλέψιμη αντίδραση στο φάρμακο» και φαρμακευτικές αλλεργίες. Οι ΑΕΦ παρατηρούνται σε όλους τους τομείς παροχής φροντίδα υγείας. Οι περισσότερες σύγχρονες αποδείξεις προέρχονται από τα νοσοκομεία επειδή είναι υψηλότεροι οι κίνδυνοι που συνδυάζονται με την θεραπεία.

Οι ΑΕΦ είναι μια από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας στον τομέα παροχής φροντίδας υγείας. Στις ΗΠΑ έχει αναφερθεί ότι οι θάνατοι από ιατρικά λάθη είναι μεταξύ 44.000 και 98.000 ετησίως, από το σύνολο δε αυτό, εκτιμάται ότι 7.000 των παρατηρούμενων θανάτων οφείλονται στις ΑΕΦ. Η ανάλυση 39 μελετών του Αμερικάνικου Φαρμακευτικού συστήματος για διάστημα πέραν των τεσσάρων δεκαετιών το 1994 έδειξαν ότι 106.000 απέθαναν ως αποτέλεσμα των ΑΕΦ. Πλέον των 2 εκατομμυρίων πάσχουν από σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις. Αυτό μπορεί να σημαίνει ότι οι ΑΕΦ είναι η τέταρτη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ μετά την καρδιακή νόσο, καρκίνο και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Οι ΑΕΦ είναι σημαντικό πρόβλημα δημόσια υγείας παγκοσμίως. Όχι μόνον διότι οι ΑΕΦ προκαλούν θάνατο και βλάβη αλλά αυτές επίσης επηρεάζουν την διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο και ελαττώνουν την παραγωγικότητα του ασθενούς.

Οι παράγοντες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση των ΑΕΦ είναι εξαιρετικής σημασίας. Οι περισσότερες ΑΕΦ παρατηρούνται ως αποτέλεσμα της εκτάσεως των σχεδιασθεισών επιδράσεων του φαρμάκου, συνήθως οφειλόμενες στην ουσιώδη μεταβλητότητα στην φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική που παρατηρούνται μεταξύ των ασθενών. Στην παθογένεση των ΑΕΦ συμπεριλαμβάνονται φαρμακολογικοί, ανοσολογικοί και γενετικοί παράγοντες. Παράγοντες οι οποίοι προδιαθέτουν για τις φαρμακολογικές ΑΕΦ περιλαμβάνου την δόση, μορφή του φαρμάκου, φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές ανωμαλίες και φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Οι μεταβολίτες του φαρμάκου θεωρούνται ότι είναι απαραίτητοι για ορισμένες φαρμακευτικές αντιδράσεις ιδιοσυγκρασίας. Οι επίκτητοι και γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ρόλο στην αντίδραση του οργανισμού έναντι του φαρμάκου. Οι υψηλού κινδύνου παράγοντες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (φύλο, ηλικία, σωματικό βάρος, κάθαρση κρεατινίνης και συνυπάρχουσες παθήσεις) και χορήγηση του φαρμάκου (δόση, οδός χορηγήσεως, αριθμός ταυτοχρόνων φαρμάκων). Παράγοντες οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν την πιθανότητα για εμφάνιση των ΑΕΦ περιλαμβάνουν: ακραίες ηλικίες, φύλο, πολλαπλά φάρμακα, ιστορικό νόσων, προηγούμενο ιστορικό ΑΕΦ ή αλλεργίες, γενετικούς παράγοντες, μεγάλες δόσεις και ορισμένοι άλλοι παράγοντες. Στην συνέχεια γίνεται ανάλυση των προδιαθετικών παραγόντων των ΑΕΦ.    

Δόση, Οδός και Διάρκεια της Θεραπείας: Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν σχετίζονται με την δόση. Πάντως, η φαρμακευτική δόση θα πρέπει φυσιολογικώς να προσαρμόζεται σύμφωνα με το σωματικό μέγεθος και σωματικό βάρος στους ενήλικες. Ανοχή μπορεί να αναπτυχθεί κατά την διάρκεια συνεχούς χορηγήσεως και ο κίνδυνος της τοξικότητας μπορεί ενίοτε να εμφανιστεί ακόμη εάν η θεραπεία άρχισε με χαμηλές δόσεις και η οποία ακολούθως αυξήθηκε κατά διαστήματα. Η τοξικότητα μπορεί επίσης να εξαρτάται από την οδό χορηγήσεως. Όθεν, τοπική τοξικότητα μπορεί να παρατηρηθεί με την ενδομυϊκή ή τοπική χορήγηση. Καρδιαγγειακές αντιδράσεις πλέον πιθανώς να παρατηρηθούν μετά ενδοφλέβιο χορήγηση (ειδικότερα εάν είναι ταχεία) και θανατηφόρες αναφυλακτικές αντιδράσεις στην πενικιλίνη είναι πλέον συχνές όταν χορηγηθεί παρεντερικώς έναντι από του στόματος. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρούνται κατά την πρώτη ημέρα της θεραπείας και τα δύο τρίτα αναπτύσσονται εντός τεσσάρων ημερών. Αυτές οι πρώιμες αντιδράσεις συχνά οφείλονται στις φαρμακολογικές επιδράσεις, ενώ οι αλλεργικές αντιδράσεις τείνουν να παρατηρηθούν αργότερα. Με άλλες λέξεις, η τοξικότητα μπορεί να καταστεί εμφανής για εβδομάδες, μήνες ή έτη. Ορισμένα φάρμακα και ενεργείς μεταβολίτες συσσωρεύονται βραδέως (π.χ. φλουραζεπάμη): αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία προκαλείται από την μεθυλντόπα καθυστερημένα για μήνες ή έτη και προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να αναπτυχθεί υπούλως για αρκετά χρόνια μετά κατάχρηση αναλγητικών.

Ιστορικό προηγουμένων φαρμακευτικών αντιδράσεων: Ασθενείς που έχουν εμπειρία μιας φαρμακευτικής αντιδράσεως είναι αυξημένου κινδύνου επιπλέον αντιδράσεων σε άλλα φάρμακα, γεγονός που υποδεικνύει την ατομική προδιάθεση, πιθανώς βασιζόμενη σε γενετικούς ή ανοσολογικούς παράγοντες.          

Ηλικία και Φύλον: Η συχνότητα των ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αντιδράσεων είναι μεγαλύτερη στα πολύ νεαρά και πολύ ηλικιωμένα άτομα.

Στα νεογνά επηρεάζεται η νεφρική κάθαρση και ο ηπατικός μεταβολισμός είτε επειδή η ικανότητα για απέκκριση είναι ελαττωμένη ή επειδή οι ιστοί είναι πλέον ευαίσθητοι.

Τα παιδιά είναι πλέον ευαίσθητα στις τοξικές επιδράσεις των φαρμάκων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Πλέον συχνές ΑΕΦ είναι η αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως προκαλουμένη από τα κορτικοστεροειδή, τετρακυκλίνες και ναλιδιξικό οξύ και δυστονικές αντιδράσεις.

Οι υπερήλικες ασθενείς είναι πλέον επιρρεπείς σε ΑΕΦ για διαφόρους λόγους: Η νεφρική λειτουργία ελαττώνεται με την ηλικία και η νεφρική απέκκριση των φαρμάκων είναι ελαττωμένη^. ο μεταβολισμός των φαρμάκων από το ήπαρ είναι επίσης ελαττωμένος στους υπερήλικες αλλά λίγα είναι γνωστά όσον αφορά την κλινική σημασία αυτού.

Οι επιδράσεις της ηλικίας επί του εγκεφάλου και του κεντρικού νευρικού συστήματος μπορεί επίσης να ελαττώσουν την φαρμακευτική ανοχή. Όθεν, συγχυτικές καταστάσεις είναι συχνά το αποτέλεσμα από υπνωτικά, αντιχολινεργικά φάρμακα, όπως είναι η υοσκίνη, λεβοντόπα και διγοξίνη και ορθοστατική υπόταση είναι συχνή ανεπιθύμητη επίδραση με τα υποτασικά φάρμακα και ορισμένα άλλα φάρμακα περιλαμβανομένων των κατασταλτικών, ηρεμιστικών, και αντικαταθλιπτικών.

Φύλο: Οι βιολογικές διαφορές στους άρρενες και θήλεις επιδρούν στην δράση ορισμένων φαρμάκων. Οι ανατομικές και φυσιολογικές διαφορές είναι το σωματικό βάρος, σωματική σύσταση, παράγοντες της γαστρεντερική οδού, ηπατικός μεταβολισμός και νεφρική λειτουργία. Οι γυναίκες συγκριτικά προς τους άνδρες έχουν χαμηλότερο σωματικό βάρος και οργανικό μέγεθος, περισσότερο σωματικό λίπος, διαφορετική γαστρική κινητικότητα και χαμηλότερη συχνότητα σπειραματικής διηθήσεως. Αυτές οι διαφορές μπορεί να επιδράσουν στην ροή των φαρμάκων δια διαταραχής των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων του φαρμάκου περιλαμβανομένων της απορροφήσεως, κατανομής, μεταβολισμού και απεκκρίσεως του φαρμάκου. Το φύλο παίζει ρόλο στην επίδραση επί των ΑΕΦ, με τις γυναίκες να είναι πλέον ευαίσθητες.

Ανοσολογικοί παράγοντες: Ασθενείς με ιστορικό ατοπίας ή προηγουμένων φαρμακευτικών αντιδράσεων είναι αυξημένου κινδύνου αλλεργικών φαρμάκευτικών αντιδράσεων. Τα παιδιά είναι μικρότερου κινδύνου έναντι των ενηλίκων. Η ύπαρξη γνωστής ευαισθησίας στα φάρμακα, όπως η πενικιλλίνη, είναι απόλυτη αντένδειξη για επόμενη χρήση καθόσον ακόμη και μικρές δόσεις μπορεί να προκαλέσουν αντιδράσεις. Ακόμη, μπορεί να υπάρχει διασταυρούμενη ευαισθησία μεταξύ σχετιζόμενων φαρμάκων (π.χ. μεταξύ πενικιλλινών και κεφαλοσπορινών και μεταξύ ασπιρίνης και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων).

Παθήσεις διαφόρων οργάνων: Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι πολύ συχνές σε ασθενείς με νεφρική νόσο και στους συμβάλλοντες παράγοντες περιλαμβάνονται η ελαττωμένη νεφρική κάθαρση των φαρμάκων και των μεταβολιτών, η αυξημένη απεκκριτικότητα του υποδοχέως, ελαττωμένη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, μεταβολές στην κατανομή του φαρμάκου, διαταραχή του μεταβολισμού του φαρμάκου και οι επιδράσεις των οξεοβασικών και ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Ορισμένα φάρμακα απεκκρίνονται στα ούρα αμετάβλητα σε μεγάλο βαθμό και ο χρόνος ημισείας ζωής αυξάνεται δυσανάλογα όσον η κάθαρση της κρεατινίνης ελαττώνεται κάτω των 20-30ml/λεπτόν. Οι φαρμακευτικοί μεταβολίτες οι οποίοι φυσιολογικώς έχουν μικρή ή καθόλου δραστικότητα μπορεί να συσσωρευτούν σε αξιοσημείωτο βαθμό και προκαλούν τοξικότητα.        

Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο μπορεί να αναπτύξουν ΑΕΦ είτε επειδή ο μεταβολισμός του φαρμάκου είναι ελαττωμένος ή επειδή ορισμένοι ιστοί είναι πλέον ευαίσθητοι. Ασθενείς με ιστορικόν ηπατικής εγκεφαλοπάθειας ή προ-κώματος είναι εξαιρετικώς ευαίσθητοι στα ναρκωτικά αναλγητικά, βαρβιτουρικά, κατασταλτικά και ηρεμιστικά, τα οποία μπορεί όλα να επισπεύσουν το κώμα, κυρίως μέσω αυξημένης ευαισθησίας του εγκεφάλου αν και μπορεί να συμβάλλει ο ελαττωμένος μεταβολισμός. Η ελαττωμένη παραγωγή των παραγόντων της πήξεως που σχετίζονται με την βιταμίνη Κ προκαλεί εκσεσημασμένη υποπροθρομβιναιμία και ακραία ευαισθησία στα από του στόματος κουμαρινικά αντιπηκτικά.  

Ορισμένες παθολογικές καταστάσεις προδιαθέτουν στην τοξικότητα επειδή αυξάνεται η ιστική ευαισθησία, διαταράσσονται οι αντισταθμιστικό μηχανισμοί ή υπάρχει ανώμαλη κατανομή και απέκκριση του φαρμάκου. Ορισμένα παραδείγματα αναφέρονται στο Πίνακα 1.

Πολυφαρμακία και Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις: Η πολυφαρμακία είναι μείζων παράγοντας προκλήσεως φαρμακευτικής τοξικότητας και πρέπει να αποφεύγεται.  

Ορισμένες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις είναι χρήσιμες και τα φάρμακα εσκεμμένως συνδυάζονται για να επιτύχουν συνεργική επίδραση ή ελάττωση των ανεπιθύμητων επιδράσεων. Πάντως, οι αλληλεπιδράσεις μπορεί επίσης να προκαλέσουν απώλεια της θεραπευτικής επιδράσεως με αποτέλεσμα την υπερδοσολογία και ασυνήθεις αντιδράσεις ή τοξικότητα οι οποίες δεν παρατηρούνται με το κάθε φάρμακο ξεχωριστά. Η κλινική σημασία των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων συχνά μεγανθύνται^. μόνον ολίγες που παρατηρούνται στον άνθρωπο είναι γνωστόν ότι επηρεάζουν το αποτέλεσμα της θεραπείας ή προκαλούν οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες ενέργειες. Ορισμένες τούτων, πάντως, πιθανώς να είναι θανατηφόρες και αυτό είναι σημαντικό για την κατανόηση των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων ούτως ώστε να δύναται να προβλεφθούν και να αποφευχθούν. Οι μηχανισμοί προκλήσεως των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων είναι οι ακόλουθοι:   

1. Αλληλεπιδράσεις επηρεάζουσες την μεταφορά των φαρμάκων
2. Αλληλεπιδράσεις επηρεάζουσες την απέκκριση των φαρμάκων
3. Αλληλεπιδράσεις διαταράσσουσες τις φαρμακευτικές επιδράσεις κατά την περιοχή της δράσεως
4. Αλληλεπιδράσεις προκαλούμενες από την ενζυμική επαγωγή
5. Αλληλεπιδράσεις προκαλούμενες από την ενζυμική αναστολή

Συμπέρασμα

Διαφορετικοί παράγοντες επιδρούν στην ανάπτυξη των ΑΕΦ σε διαφορετικούς βαθμούς και ορισμένοι αυτών των παραγόντων έχουν άμεση επίδραση επί των ΑΕΦ. Πρέπει να αποδίδεται σοβαρά προσοχή σε αυτούς τους παράγοντες διότι έτσι θα καταστεί δυνατή η πρόληψη ή η ελάττωση των ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αντιδράσεων. Τελικώς, δύναται να επισημανθεί ότι για κάθε όφελος που προκύπτει από το φάρμακο υπάρχει πάντοτε η πιθανότητα για ορισμένους κινδύνους^. Τα οφέλη θα πρέπει πάντοτε να υπερτερούν των κινδύνων για τον σκοπό της παροχής της καλύτερης θεραπείας με τον ελάχιστο αριθμό φαρμάκων και με την πλέον οικονομική τιμή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Agbabiaka TB, Sanovic J, Ernst E. Methods for causality assessment of adverse drug reactions. A systemic review. Drug Safety 2008; 31: 21-37.
2. Doherty MJ. Algorithms for assessing the probability on adverse drug reaction. Respir Med CME 2009; 2: 63-67.
3. Femer RE, Butt TF. Adverse drug reactions. Medicine 2012; 40: 366-370.
4. Schneeweiss S, Hasford J, Gottler M, et al. Admissions caused by adverse drug events to internal medicine and emergency departments in hospitals: a longitudinal population-based study. Eur J Clin Pharmacol 2001; 58: 285-291.
5. Rashed AN, Wong LCK, Cranswick N, et al. Risk factors associated with adverse drug reactions in hospitalized children: international multicentre study. Eur J Clin Pharmacol 2012; 67: 801-810.
6. Thiesen S, Conroy EJ, Bellis JR, et al. Incidence characteristics and risk factors of adverse drug reactions in hospitalized children – a prospective observational cohort study of 6.061 admissions BMJ Medicine 2013; 11: 237-242.