Ακατάλληλη Χρήση και Κατάχρηση των Αντιβιοτικών

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Inappropriate Use and Misuse of Antibiotics

Τα αντιμικροβιακά φάρμακα θεωρούνται ως η μεγαλύτερη ανακάλυψη του εικοστού αιώνα. Στην προ-αντιβιοτική εποχή, οι λοιμώξεις ευθύνονταν για σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα και οι παρεμβατικές ιατρικές διαδικασίες ήταν φορτωμένες με τον κίνδυνο της λοιμώξεως. Όλα αυτά άλλαξαν με την χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων. Αλλά αυτό το θαύμα φαίνεται ότι ήταν βραχείας διαρκείας. Η ακατάλληλη και λανθασμένη χρήση αυτών των παραγόντων είχε ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη σε ορισμένους μικροοργανισμούς και σε θανάτους οφειλόμενους σε νοσοκομειακές λοιμώξεις που αυξήθηκαν σημαντικά¹.

Τα πρώτα αντιμικροβιακά φάρμακα ανακαλύφθηκαν περίπου κατά το μέσο του 20^ου αιώνα και ορισμένα νέα μόρια ανακαλύφθηκαν μεταξύ 1960 και 1980. Αυτή «η χρυσή εποχή των αντιβιοτικών» προκάλεσε την δραματική πτώση της θνησιμότητας από τις λοιμώξεις. Από το τέλος του 1980, δεν έχουν ανακαλυφθεί κάποιες νεότερες ομάδες μορίων και τώρα οι θάνατοι οφειλόμενοι σε ανθεκτικές λοιμώξεις που άρχισαν βραδέως να αυξάνοντια^1,2.

Τα αντιβιοτικά είναι σημαντικά φάρμακα. Τα οφέλη από την ορθολογική χρήση των αντιβιοτικών είναι σημαντικά στην θεραπεία των βακτηριακών λοιμώξεων, πρόληψη της διασποράς της νόσου και ελαττώσεως των σοβαρών επιπλοκών της νόσου. Αλλά ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία των βακτηριακών λοιμώξεων τώρα είναι ολιγότερο ή καθόλου αποτελεσματικά, συνέπεια της αναπτυχθείσης αντιστάσεως των βακτηρίων. Η υπερβολική χρήση και κατάχρηση των αντιβιοτικών είναι τα κλειδιά κινδύνου που συμβάλλουν στην αντίσταση στα αντιβιοτικά^1-3.

Το 70-80% των συνταγών για αντιβιοτικά πιθανώς δεν είναι απαραίτητα. Η υπερβολική χρήση των αντιβιοτικών, ειδικότερα η λήψη αντιβιοτικών ακόμη όταν δεν είναι η κατάλληλη θεραπεία, προάγει την αντίσταση των βακτηρίων. Σύμφωνα με Centers for Disease Control and Prevention, πλέον του ενός τρίτου έως το ήμισυ των χρησιμοποιούμενων αντιβιοτικών στους ανθρώπους είναι μη απαραίτητα ή ακατάλληλα⁴.

Τα αντιβιοτικά θεραπεύουν τις βακτηριακές λοιμώξεις αλλά όχι τις ιογενείς λοιμώξεις. Για παράδειγμα το αντιβιοτικό είναι κατάλληλη θεραπεία για την αμυγδαλίτιδα, που προκαλείται από το βακτήριο Streptococcus pyogenes, αλλά δεν είναι η ορθή θεραπεία για τις περισσότερες περιπτώσεις αμυγδαλίτιδας, οι οποίες μπορεί να προκαλούνται από ιούς. Άλλες συχνές ιογενείς λοιμώξεις οι οποίες δεν ωφελούνται από την θεραπεία με αντιβιοτικό συμπεριλαμβάνουν τις ακόλουθες: κοινό κρυολόγημα, γρίππη, οξεία βρογχίτιδα, περισσότερες προπτώσεις βηχός, ορισμένες ωτογενείς λοιμώξεις και ορισμένες λοιμώξεις των κόλπων προσώπου. Εάν λαμβάνονται αντιβιοτικά όταν ο ασθενής έχει ενεργό ιογενή λοίμωξη, τα αντιβιοτικά επιδρούν επί της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας και αυτή η θεραπεία μπορεί να προάγει ιδιότητες αντιστάσεως των επωφελών βακτηρίων τα οποία μπορεί να την μοιράζονται με άλλα βακτήρια ή να παράσχουν την ευκαιρία για πιθανώς επιβλαβή βακτήρια προς αντικατάσταση των επωφελών⁵.

Η πλήρης θεραπεία με αντιβιοτικό είναι απαραίτητη για την καταπολέμηση του  προκαλέσαντος την νόσο βακτηρίου. Η ανεπαρκής λήψη του χορηγηθέντος αντιβιοτικού μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την ανάγκη για επανάληψη της θεραπείας και μπορεί να προάγει την διασπορά των ανθεκτικών στο αντιβιοτικό βακτήριο⁵.

Οι συνέπειες της αντιστάσεως στα αντιβιοτικά συμπεριλαμβάνουν:

• Περισσότερο σοβαρές λοιμώξεις
• Αύξηση του αριθμού των θανάτων
• Μακρότερος χώρος ανανήψεως
• Πλέον συχνή ή μακρύτερα νοσηλεία σε νοσοκομείο
• Πλέον δαπανηρότερες θεραπείες

Συνήθεις αιτίες καταχρήσεως των αντιβιοτικών: Σε ορισμένες περιπτώσεις, η χρήση των αντιβιοτικών, είναι σαφώς ακατάλληλη. Υπάρχουν διάφοροι λόγοι, μη ιατρική και ιατρικοί.

Στους μη ιατρικούς λόγους συμπεριλαμβάνονται:

1. Έλλειψη της εμπιστοσύνης: Ενώ είναι πολύ εύκολο να γραφτού απροσέκτως μια συνταγή είναι καλό να ληφθεί η κατάλληλη ποσότητα για την θεραπεία προς αποφυγή μη απαραίτητων συνταγών. Η αδυναμία για την επίτευξη αρκούντως ακριβούς κλινικής διαγνώσεως είναι μια από τις πλέον συχνές αιτίες για την υπερβολική συνταγογράφηση. Η αδυναμία πειθούς του ασθενούς όσον αφορά την φύση και απλότητα της νόσο και περίπου ότι δεν χρειάζονται αντιβιοτικά είναι ένα άλλος λόγος.
2. Φαινομενική πίεση: Ορισμένοι ιατροί μπορεί να έχουν το φόβο ότι εάν αυτοί δεν συνταγογραφήσουν κάποιο αντιβιοτικό, ο ιατρός της «επόμενης πόρτας» μπορεί να συνταγογραφήσει αυτά τα «ισχυρά» φάρμακα και να αποκτήσει την εμπιστοσύνη για την «θεραπεία» του ασθενούς. Προκειμένου να αποφευχθεί αυτή «η απώλεια στην πράξη» αυτοί τείνουν να συνταγογραφούν αυτά τα «ισχυρά» φάρμακα. Αυτή είναι μια άλλη όψη της «αμυντικής» πρακτικής.
3. Πίεση του Ασθενούς: Σπανίως, πάντως, ένας άλλος λόγος από την πλευρά των ασθενών ορισμένοι των οποίων με χαρακτηριστική ημιμάθεια, επιμένουν στην συνταγογράφηση για αντιβιοτικά ούτως ώστε να «αισθάνονται καλύτερα όσον το δυνατό νωρίτερα» (επειδή αυτοί είναι «πολύ απασχολημένοι και δεν έχουν χρόνο ώστε να παραμείνουν κλινήρεις») ή για να «αποφύγουν ταλαιπωρία», ιδιαιτέρως στις περιπτώσεις των παιδιών και των υπερήλικων. Αν και σε αυτές τις καταστάσεις είναι καθήκον του ιατρού να ανθίσταται σε οποιασδήποτε των εν λόγω πιέσεων, ορισμένοι ιατροί μπορεί να υποχωρούν σε αυτή την πίεση, συχνά προκειμένου να καθησυχάζει τους ασθενείς και ότι «σώζονται» με αυτή την πρακτική.
4. Πίεση των εταιρειών: Είναι γνωστή η «πίεση» που εξασκείται για τη συνταγογράφηση των αντιβιοτικών.

Ιατρικοί Λόγοι Καταχρήσεως των Αντιβιοτικών: Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται οι κατωτέρω αναφερόμενοι.

1. Παρατεταμένη εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία χωρίς σαφή ένδειξη της λοιμώξεως: Ένα από τα πλέον συχνά λάθη στην χρήση των αντιβιοτικών είναι η συνέχιση μέχρι την προσθήκη ή μεταβάσεως σε άλλα αντιβιοτικά όταν οι ασθενής δεν φαίνεται να απαντά στην θεραπεία, ακόμη δεν είναι δεν υπάρχει σαφής ένδειξη κάποιας λοιμώξεως. Ορισμένα μη λοιμώδη, φλεγμονώδη ή νεοπλασμαστικά σύνδρομα μπορεί να παρουσιάζονται με συμπτώματα και σημεία τα οποία μιμούνται λοιμώξεις. Τέτοια παραδείγματα είναι η νόσος Still των ενηλίκων και άλλες νόσοι του συνδετικού ιστού που μπορεί να εκδηλώνονται με υψηλό πυρετό, ο φαρμακευτικός πυρετός, ο πυρετός που συνδυάζεται με πνευμονική εμβολή, λέμφωμα κ.α.
2. Θεραπεία Ασθενούς με θετική κλινικώς καλλιέργεια επί απουσίας νόσου: Σε ορισμένους ασθενείς παρατηρείται αποικισμός με πιθανώς παθογόνους μικροοργανισμούς χωρίς να συνοδεύονται με οποιαδήποτε εκδήλωση της νόσου και τέτοιες συχνές καταστάσεις είναι αποικισμός της ουροφόρου οδού των γυναικών προχωρημένης ηλικίας ή επί παρουσίας ενσωματωμένου καθετήρος, αποικισμός των ενδοτραχειακών σωλήνων σε ασθενείς υπο μηχανική αναπνοή και αποικισμός των χρονίων τραυμάτων. Η κατάλληλη αντιμετώπιση σε αυτές τις καταστάσεις συμπεριλαμβάνουν τη λήψη καλλιεργειών από αυτές μόνο όταν ενδείκνυται και αποφυγή θεραπείας του «θετικού» αποτελέσματος της καλλιέργειας όταν απουσιάζουν τα συμπτώματα και σημεία της ενεργό λοιμώξεως, π.χ. ασυμπτωματική μικροβιουρία.
3. Αποτυχία με την περιορισμένη αντιμικροβιακή θεραπεία όταν είναι ταυτοποιημένος ο αιτιολογικός μικροοργανισμός: Όπως ήδη αναφέρθηκε, η αρχική θεραπεία είναι συχνά εμπειρική και περιλαμβάνει ευρέος φάσματος αντιβιοτικό μέχρι όταν η καλλιέργεια ή άλλες εξετάσεις βοηθήσουν στον καθορισμό της μικροβιολογικής αιτιολογίας. Όταν είναι διαθέσιμα τα αποτελέσματα της καλλιέργειας και ευαισθησίας, εκλέγεται το κατάλληλο αντιβιοτικό για την συνέχιση της θεραπείας. Συχνά, πάντως αυτό δεν παρατηρείται, ιδιαιτέρως εάν ο ασθενής έχει βελτιωθεί ενώ λαμβάνει την εμπειρική θεραπεία και ο ιατρός δεν αισθάνεται όσον αφορά την αλλαγή της θεραπείας βάσει της εμφανιζόμενης κλινικής βελτιώσεως.
4. Παρατεταμένη προφυλακτική θεραπεία: Όπως είναι γνωστό, η λοίμωξη μπορεί να προληφθεί σε ορισμένες περιπτώσεις δια της προφυλακτικής χρήσεως των αντιβιοτικών, π.χ. προχειρουργική προφύλαξη. Όμως, στις περισσότερες περιπτώσεις, οι υπάρχουσες οδηγίες υποστηρίζουν την χρήση μίας απλής, προ εγχειρητικής δόσεως του αντιβιοτικού.

Επιγραμματικά πρέπει να αναφερθεί ότι στην καθ’ ημέρα πράξη υπάρχουν τρείς πλέον συχνές καταστάσεις για κατάχρηση αντιβιοτικών οι οποίες είναι ο πυρετός, φαρυγγο-αμυγδαλίτις και διάρροια. Σε όλες αυτές τις καταστάσεις, τα αντιβιοτικά πλέον συχνά συνταγογραφούνται χωρίς να είναι απαραίτητα. Αυτές οι νόσοι πλέον συχνά οφείλονται σε ιούς και τα αντιβιοτικά δεν έχουν κάποιο ρόλο στην αντιμετώπιση τους. Η χρήση των αντιβιοτικών σε μη βακτηριακές νόσους προκαλεί μόνο την καταστροφή των ευαίσθητων βακτηρίων και εκλεκτική αύξηση των ανθεκτικών βακτηριών με συνέπια την επιπρόσθετη διάδοση της βακτηριακής αντιστάσεως στο αντιβιοτικό.

1. Πυρετός: Ο πυρετός είναι εκδήλωση λοιμωδών και μη λοιμωδών νόσων. Τα αντιβιοτικά δεν έχουν οποιεσδήποτε επωφελείς επιδράσεις στον πυρετό οφειλόμενο σε μη βακτηριακές αιτίες. Οι αυτό-περιοριζόμενες ιογενείς λοιμώξεις είναι οι πλέον συχνές λοιμώδεις αιτίες για τον πυρετό και τα αντιβιοτικά, δεν έχουν ρόλο στην αντιμετώπιση των, ούτε βραχύνουν των διάρκεια της νόσου ούτε «προλαμβάνουν δευτεροπαθείς λοιμώξεις». Πρόωρη, υποθετική και άνευ διακρίσεως χρήση των αντιβιοτικών σε όλες τις περιπτώσεις του πυρετού συνεπάγεται το επιπρόσθετο κόστος της θεραπείας, ανεπιθύμητες αντιδράσεις, ανάπτυξη αντιστάσεως στο φαρμακείο και μπορεί να συγκαλύψει τα σημεία της βακτηριακής λοιμώξεως, καθιστώντας την ορθή διάγνωση πλέον δύσκολη. Όθεν, η παρόρμηση για τη συνταγογράφηση αντιβιοτικών σε όλες τις περιπτώσεις του πυρετού θα πρέπει να συγκρατείται. Οι προσπάθειες θα πρέπει να κατατείνουν στην εντόπιση της περιοχής και τύπο της λοιμώξεως. Η εμπειρική αντιβιοτική θεραπεία θα πρέπει να διαφυλάσσεται μόνο για επείγουσες καταστάσεις (βακτήριο σήψη, σηπτικό shock, εμπύρετη ουδετεροπενία, ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς κ.α.)
2. Φαρυγγο–αμυγδαλίτις: Αυτή είναι πιθανώς η πλέον συχνή νόσος που γίνεται η ακατάλληλη χρήση και κατάχρηση των αντιβιοτικών. Η στρεπτοκοκκική, φαρογγο-αμυγδαλίτις είναι σχεδόν άγνωστη σε παιδιά ηλικίας μικρότερα των 2 ετών και ασυνήθης κάτω των 4 ετών. Ποσοστό 10-20% των ατόμων που παρουσιάζονται στα ιατρεία θα έχουν λοίμωξη από στρεπτόκοκκο ομάδας Α στην καλλιέργεια δείγματος λαιμού και οι υπόλοιποι 80-90% θα έχουν αρνητική καλλιέργεια. Αλλά χρησιμοποιώντας την κλινική πρακτική μόνον περίπου 20-40% κατά μέσο όρο (ή ακόμη περισσότερο) αυτής της μεγάλης ομάδας των ασθενών θα λάβουν αντιβιοτικά. Τυχαιοποιημένες μελέτες σχεδιασμένες για να δείξουν τα οφέλη των αντιβιοτικών έναντι της ασπιρίνης ή παρακεταμόλης σε ενήλικες με φαρυγγο-αμυγδαλίτιδα έδειξαν ότι δεν υπήρξε διαφορά ή κάποιο όφελος. Στις περισσότερες περιπτώσεις, ο πυρετός διέφερε κατά ένα βαθμό κελσίου ή ολιγότερο και δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός.
3. Διάρροια: Η διάρροια είναι μια άλλη κατάσταση κατά την οποία τα αντιβιοτικά συχνά υπερ-συνταγογραφούνται. Ενώ υπάρχουν αρκετές αιτίες της διάρροιας, λοιμώδεις και μη λοιμώδεις, στην πραγματικότητα οι περισσότερες τούτων εξακολουθούν να αυτοπεριορίζονται και χρειάζονται μόνο επαρκή ενυδάτωση. Καλλιέργειες των κοπράνων μπορεί να γίνουν επί παρουσίας σοβαράς και/ή αιμοφόρου διάρροιας, πυρετού και συστηματικής τοξικότητας. Η παρουσία πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων ή Wrights ή Methylene blue χρώση συνήθως υποδηλώνουν λοίμωξη με Salmonella, Shigella, E.coli, Yersinia ή E.histolytica. ενδείξεις για αντιμικροβιακή θεραπεία σε ασθενείς με διαρροϊκές νόσους μπορεί να συμπεριλαμβάνουν ασθενείς με υψηλό πυρετό, αιμοφόρο διάρροια, συστηματική τοξικότητα, ακραίες ηλικίες, κακοήθεια, ανοσοκαταστολή, βαλβιδική καρδιακή νόσο, αγγειακή καρδιακή πρόσθεση και αιμολυτική αναιμία, ιστορικό προσφάτου χρήσεως αντιβιοτικών, πρόσφατο ταξίδι, επιδημία τροφικής δηλητηριάσεως στην κοινότητα και σε ασθενείς πάσχοντες σιγκέλλωση, διάρροια των ταξιδιωτών, παρασιτικές διάρροιες και κολίτιδα από αντιβιοτικά.

Συστάσεις: Προκειμένου να αποφεύγεται η ακατάλληλη χρήση και κατάχρηση των αντιβιοτικών συνιστώνται τα ακόλουθα^6-12: 

1. Εξετάζεται εάν ο πυρετός λοιμώδους ή μη λοιμώδους αιτιολογίας.
2. Οι περισσότερες περιπτώσεις των πυρετών της καθ’ ημέραν πράξεως είναι ιογενούς αιτιολογίας και δεν χρειάζεται η χορήγηση αντιβιοτικών.
3. Η ακριβής κλινική διάγνωση βασίζεται στο ιστορικό, φυσική εξέταση και αρχικές εργαστηριακές εξετάσεις ως πρώτο βήμα προ της αποφάσεως για την εκλογή του αντιβιοτικού.
4. Λαμβάνονται οι κατάλληλες καλλιέργειες και χρησιμοποιούνται τα αποτελέσματα της ευαισθησίας ως οδηγός της αντιβιοτικής θεραπείας.
5. Η εμπειρική αντιβιοτική θεραπεία μπορεί να εφαρμοστεί και ακολούθως τροποποιείται σύμφωνα με την απάντηση του ασθενούς και τα αποτελέσματα της καλλιέργειας.
6. Τα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος θα πρέπει να αλάσσουν σε περιορισμένου φάσματος παράγοντα όταν τα αποτελέσματα της ευαισθησίας είναι διαθέσιμα.
7. Πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η ανοσολογική κατάσταση και το ιστορικό εκθέσεως.
8. Η κατάσταση και η σοβαρότητα της νόσου είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό. Η ταχέως εξελισσόμενη και σοβαρά νόσος θα πρέπει να θεραπεύονται ταχέως με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος μέχρις όταν γίνει η ειδική διάγνωση. Οι μετρίως πάσχοντες εξωτερικοί ασθενείς θα πρέπει να θεραπεύονται με περιορισμένου φάσματος αντιβιοτικά.

Συμπέρασμα: Η ακατάλληλη θεραπεία (π.χ. χρήση παράγοντος στο οποίον το παθογόνο είναι ανθεκτικό) και οι καθυστερήσεις στην αποτελεσματική θεραπεία αυξάνουν τις συχνότητες της νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η αλλαγή από την ακατάλληλη στην κατάλληλη θεραπεία άπαξ τα αποτελέσματα των καλλιεργειών καταστούν διαθέσιμα μπορεί να βελτιώσουν τις εκβάσεις αλλά δεν είναι της αυτής εκτάσεως όπως η αρχική κατάλληλη αντιβιοτική θεραπεία. Η ακατάλληλη χρήση και κατάχρηση των αντιβιοτικών σε ασθενείς που δεν πάσχουν από βακτηριακή λοίμωξη συνεπάγονται τη δημιουργία σημαντικών ανεπιθύμητων καταστάσεων (αυξημένο κόστος, ανεπιθύμητες ενέργειες, αύξηση της συχνότητας αντιστάσεως των μικροοργανισμών στα αντιβιοτικά).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Leekha S, Terrell Chl, Edson RS. General principles of antimicrobial therapy. Mayo Clin Proc 2011; 86: 156-157.
2. Allison MG, Heil E, Hayes BD. Appropriate antibiotic therapy. Emerg Clin N Am 2017; 35: 25-42.
3. Smith DRM, Dolk ChK, Powels KB, et al. Defining the appropriateness and inappropriateness of antibiotic prescribed in primary care. J Antimicrob Chemother 2018; 73: Suppl2: ii11-ii18.
4. Ulldemolins M, Nuvials X, Palornat M, et al. Appropriateness is critical. Crit Care Clin 2011; 27: 35-51.
5. Davey PG, Marwick C. Appropriate and inappropriate antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 2008; 14 (Suppl3): 15-21.
6. Roque E, Herdeiro MT, Soares S, et al. Educational interventions to improve prescriptions and dispensing of antibiotics: A systematic review. BMC Public Health 2014; 14: 36-44.
7. Babcock HM, Fraser VJ. Inappropriate antibiotic use. Case & Commentary. Medicine 2003; 75: 16-22.
8. Gaash B. Irrational use of antibiotics. Indian J Pract Doct 2008; 24: 32-39.
9. Arnold SR, Straus SE. Interventionsw to improve antibiotic prescribing practices in ambulatory care. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD003539.
10. Ho JJ. Appropriate use of antibiotics in the NICU. East J Med 2010; 15: 133-138
11. Pasquale J, DeJesus ES, Dadyrbaeva S, et al. The reduction in duration of antibiotic therapy as a key element of antibiotic stewardship program. J Antimicrob Agents 2015; 1: 1-6.
12. Urbiztondo I, Bjerrum L, Cabalero L, et al Decreasing of inappropriate use of antibiotics in pri- mary care in four countries in South America – Cluster randomized controlled trial. Antibiotic 2017; 6: 38-47.