Αιτίες Αποτυχίας της Αντιμικροβιακής Θεραπείας

Φωτεινή Ματθαιολαμπάκη, Αναστάσιος Μαραθωνίτης, Γεώργιος Γεωργακόπουλος, Γεώργιος Μαραθωνίτης

Περίληψη

Δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τον ορισμό της αποτυχίας της θεραπείας. Συνήθως βασίζεται σε κλινικές ενδείξεις, αν και μικροβιολογικοί και άλλοι βιολογικοί δείκτες μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμοι στο μέλλον. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με την αποτυχία της θεραπείας περιλαμβάνουν ένα ανεπαρκές αντιμικροβιακό φάσμα του συνταγογραφούμενου αντιβιοτικού και έλλειψη ή ανεπαρκή έλεγχο της εστίας της λοίμωξης. Σε ορισμένους υποπληθυσμούς ασθενών μπορούν να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο πρόσθετοι ειδικοί παράγοντες. Τα αναφερόμενα ποσοστά αποτυχίας της θεραπείας είναι μη αποδεκτώς υψηλά, φθάνοντας το 64%. Η αποτυχία της θεραπείας είναι κλινικά σχετική, όπως προκύπτει από το σχετικό σταθερό εύρημα της σημαντικά αυξημένης διάρκειας της νοσηλείας, της υψηλότερης θνησιμότητας και του μεγαλύτερου κόστους υγειονομικής περίθαλψης. Οι προτεινόμενες μελλοντικές πρωτοβουλίες περιλαμβάνουν δηλώσεις συναίνεσης σχετικά με επικυρωμένες μεταβλητές και ορισμούς, τόσο για τους γενικούς πληθυσμούς ασθενών όσο και για συγκεκριμένες υποομάδες. Η διερεύνηση της σχετικής επίδρασης των τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου μπορεί να επιτρέψει την ανάπτυξη βαθμολογίας για την αποτυχία της θεραπείας για επαρκή στρωματοποίηση μεμονωμένων περιπτώσεων. Σε ασθενείς που βρίσκονται σε ομάδα υψηλού κινδύνου, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αρχικής αντιμικροβιακής κάλυψης ευρέως φάσματος και τροποποιήσεις στις δόσεις και το χρονοδιάγραμμα της δοσολογίας.

Causes of Antimicrobial Therapy Failure

Foteini Matthaiolampaki, Anastasios Marathoniti George Georgakopoulos, George Marathonitis
Α’ Department of Pathology, G.H.A. “Sismanoglio – Amalia Fleming”, Hospital Unit “Amalia Fleming”

Abstract

There is no consensus on the definition of treatment failure. It is usually based on clinical signs, although microbiological and other biological markers may prove of value in the future. The major risk factors associated with treatment failure include an inadequate antimicrobial spectrum of the prescribed antibiotic and lack of, or insufficient, control of the source of the infection. In certain patient subpopulations additional specific factors may play a role. Reported treatment failure rates are unacceptably high, reaching up to 64%. Treatment failure is highly clinically relevant, as indicated by the associated constant finding of significantly increased length of hospital stay, higher mortality and greater healthcare costs. Proposed future initiatives include consensus statements on validated variables and definitions, both for general patient populations and specific subgroups. Investigation of the relative impact of modifiable risk factors may allow for the development of a treatment failure score for adequate stratification of individual cases. In patients in the high-risk group, initial broad-spectrum antimicrobial coverage, and modifications to doses and the dosing schedule should be considered.

Εισαγωγή

Παρά την πληθώρα των διατιθέμενων σήμερα αντιμικροβιακών φαρμάκων, πολλά προβλήματα είναι δυνατό να προκύψουν κατά την εφαρμογή τούτων στη θεραπεία διαφόρων λοιμώξεων.

Πράγματι, κατά την εφαρμογή της αντιμικροβιακής θεραπείας δεν είναι ασυνήθες το φαινόμενο όπου η χρησιμοποιούμενη αγωγή να μην αποδίδει τα προσδοκώμενα αποτελέσματα με συνέπεια να προκαλείται «πανικός» στο περιβάλλον του ασθενούς. Συνέπεια δε του παράγοντα αυτού ο θεράποντας ιατρός είτε πιεζόμενος από το περιβάλλον του ασθενούς, είτε μη έχοντας τις απαραίτητες εκείνες γνώσεις με τις οποίες θα πρέπει να εξηγήσει την αποτυχία αυτής της εφαρμοζόμενης θεραπείας καταφεύγει πολλές φορές στην αλόγιστη, παράλογη, χρήση διαφόρων αντιβιοτικών, εναλλάσσοντας πολλές φορές αυτά, με την ελπίδα ότι θα πετύχει την τελική θεραπεία και ίαση του ασθενούς. Πρέπει πει όμως να τονισθεί ευθύς εξ αρχής ότι αυτό αποτελεί βαρύ ιατρικό σφάλμα διότι η προσεκτική εκτίμηση της κατάστασης του αρρώστου και η ανάλυση όλων των υφισταμένων δεδομένων θα οδηγήσει στη διευκρίνιση της αποτυχίας και στην ως εκ τούτου εφαρμογή της κατάλληλης αντιμικροβιακής θεραπείας.¹

Πολλαπλοί παράγοντες και ποικιλία λαθών είναι δυνατόν να αποτελούν το αίτιο αποτυχίας της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας.

Η θεραπεία με αντιβιοτικά για οποιαδήποτε λοίμωξη βασίζεται σε τρεις προϋποθέσεις:

1. Κατάλληλη δόση του αντιβιοτικού για την καταστροφή του υπεύθυνου μικροοργανισμού και την επίτευξη ικανής συγκέντρωσης στην περιοχή της λοίμωξης.
2. Η θεραπεία με αντιβιοτικά θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου ο ασθενής θεραπευθεί κλινικά και οι κίνδυνοι της υποτροπής και των επιπτώσεων ελαττωθούν.
3. Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται και να λαμβάνεται υπόψιν η οποιαδήποτε υποκείμενη νόσος, η διαταραχή της φαρμακοκινητικότητας, η παρουσία ξένου σώματος και άλλοι παράγοντες οι οποίοι επιδρούν στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας.²

Τον Πίνακα 1 αναφέρονται οι αιτίες οι οποίες δύνανται να προκαλέσουν αποτυχίες της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας τόσο στην καθημερινή πράξη όσο και σε νοσοκομειακό επίπεδο.

1. Εσφαλμένη Αρχική Εκτίμηση της Νόσου

Είναι γνωστό ότι στις περισσότερες περιπτώσεις μικροβιακών νόσων η έναρξη της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας γίνεται εμπειρικά, με βάση την κλινική διάγνωση και χωρίς ο ιατρός να περιμένει τα αποτελέσματα του εργαστηριακού ελέγχου. Και πράγματι, σε ένα ικανό αριθμό κλινικών καταστάσεων η έρευνα αυτή δεν είναι αναγκαία, ο δε ιατρός θα βασίσει τη χορήγηση αντιβιοτικών στη γνώση της κλινικής εικόνας της υπό θεραπεία νόσου και στο μικροβιακό πληθυσμό της προσβληθείσας περιοχής. Φαίνεται, όμως, ότι σε σημαντικό αριθμό περιπτώσεων η αιτιολογική διάγνωση, κατά τον τρόπο αυτό, της υποκείμενης λοίμωξης δεν είναι ορθή. Επί του προ κειμένου τη συχνότερη αιτία μη ορθής αναγραφής αντιβιοτικών αποτελούν οι ιογενείς λοιμώξεις. Έτσι, είναι γνωστό ότι περισσότερο του 90% των λοιμώξεων του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος και το 70% των γαστρεντερίτιδων οφείλονται σε ιούς, όπου και η χορήγηση των αντιβιοτικών είναι άσκοπη και επιζήμια. Συνεπώς, στις καταστάσεις αυτές η χορήγηση των αντιβιοτικών είναι ανεπιτυχής διότι τα νοσήματα αυτά μετά την κλινική τους πορεία αυτοϊώνται.^2,3 Γενικότερα, πράγμα το οποίο ισχύει περισσότερο σε εξωτερικούς ασθενείς, και όταν ο ασθενής δεν απαντά στην αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία, πρέπει να γίνεται αναθεώρηση της αρχικής διάγνωσης και να επανεξετάζεται το ενδεχόμενο της ιογενούς αιτιολογίας της λοίμωξης.

Πέρα όμως από τους ασθενείς με εμπύρετες ιογενείς λοιμώξεις, όπου η αποτυχία της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας είναι δεδομένη, υπάρχουν και οξείες εμπύρετες καταστάσεις μη μικροβιακής αιτιολογίας, όπως είναι το υπερνέφρωμα, ηπάτωμα, λευχαιμίες, λεμφώματα κ.α.⁴ Στις περιπτώσεις αυτές η καλύτερη μελέτη τούτων δείχνει ότι δεν είναι απαραίτητη η χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων.⁴ Εδώ όμως το πρόβλημα μπορεί να περιπλακεί από το γεγονός ότι είναι δυνατό να υπάρχει η βαρειά υποκείμενη νόσος, αλλά να συνυπάρχει και κάποια μικροβιακή λοίμωξη, όπου είναι απόλυτα απαραίτητη η χρήση αντιβιοτικών. Το πρόβλημα είναι πολύ δυσχερές και πολλές προσπάθειες έχουν γίνει για τη διαφορική διάγνωση του πυρετού μικροβιακής ή μη αιτιολογίας στις καταστάσεις αυτές.⁵ Φαίνεται ότι στην περίπτωση αυτή και πριν ακόμα αρχίσει η αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία (αφού έχουν ληφθεί όλες οι καλλιέργειες), η χορήγηση του μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου ναπροξένη, έχει βρεθεί ότι προκαλεί ελάττωση του πυρετού αν είναι νεοπλασματικής αιτιολογίας και ουδεμία επίδραση έχει σε πυρετό σχετιζόμενο με λοίμωξη.⁶

2. Λάθος Εκλογή Αντιβιοτικού

Η εκλογή του αντιβιοτικού αποτελεί τη συνηθέστερη αιτία λάθους και κατ’ επέκταση αιτία αποτυχίας της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας. Άπαξ και ο ιατρός αποφασίσει ότι ο ασθενής έχει λοίμωξη ευαίσθητη στα αντιμικροβιακά φάρμακα, πρέπει να επιλέξει το κατάλληλο φάρμακο. Καλλιέργεια των κατάλληλων δειγμάτων και προσδιορισμός της ευαισθησίας του διαπιστωθέντος μικροοργανισμού είναι επιθυμητή και συνήθως αναγκαία, επειδή τα αποτελέσματα δύνανται να αποτελέσουν τον αναγκαίο οδηγό για την αρχική εκλογή και την εν συνεχεία δυναμένη να προκύψει εναλλαγή της φαρμακευτικής θεραπείας.⁷ Η επιλογή του ενδεικνυόμενου εκάστοτε αντιβιοτικού πρέπει να γίνεται, όπως είναι προφανές, με βάση τα εργαστηριακά κριτήρια και εφόσον αυτά δεν είναι εφικτά, τότε επιτελείται με βάση τα κλινικά κριτήρια, η χρησιμότητα των οποίων δεν μπορεί να αμφισβητηθεί.⁷ Αυτό μπορεί να συμβεί κατά την αρχική εφαρμογή της αντιμικροβιακής θεραπείας σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις, όπου υπάρχει συνήθως μια περίοδος 48 περίπου ωρών κατά την οποία δεν υπάρχουν στοιχεία με τα οποία να πιθανολογείται ο υπεύθυνος μικροοργανισμός. Κατά τη διάρκεια της κριτικής αυτής περιόδου, η εφαρμογή της αντιμικροβιακής θεραπείας θα βασισθεί στις κλινικές πληροφορίες οι οποίες προέρχονται από το ιστορικό και την κλινική εξέταση του ασθενούς, ως και σε απλές εργαστηριακές εξετάσεις. Συνήθως η κύρια εστία της λοίμωξης είναι γνωστή (π.χ. πνευμονία, οξεία χολοκυστίτιδα, οξεία πυελονεφρίτιδα, ενδοκαρδίτιδα κ.λπ.). Στις περιπτώσεις αυτές όπου η πρωτοπαθής εστία της λοίμωξης και οι συνθήκες υπό τις οποίες αναπτύσσεται είναι γνωστές (π.χ. νοσοκομειακή πνευμονία) τότε είναι δυνατό να αρχίσει η θεραπεία, διότι μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα δεδομένα ο/οι υπεύθυνος(-οι) μικροβιακός(-οι) παράγοντας(-ες). Στις περιπτώσεις όμως αυτές είναι επιβεβλημένη η λήψη όλων εκείνων των καλλιεργειών προ της έναρξης της θεραπείας. Κλασικό παράδειγμα των περιπτώσεων αυτών αποτελεί η ύπαρξη ενδοκοιλιακής λοίμωξης με πιθανή διαγνωσθείσα σηψαιμία, όπου τα αντιβιοτικά τα οποία μπορεί να χορηγηθούν πρέπει να καλύπτουν το μεγαλύτερο μέρος των υπευθύνων μικροοργανισμών, ήτοι τα εντεροβακτηριοειδή (κολοβακτηρίδιο, κλεμπσιέλλα της πνευμονίας, πρωτείς κ.λπ.), αναερόβια μικρόβια και την ομάδα του στρεπτόκοκκου D.⁸ Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται η χορήγηση του συνδυασμού μιας αμινογλυκοσίδης με κλινδαμυκίνη ή μετρονιδαζόλη, ενώ φαίνεται ότι έχουν θέση και οι κεφαλοσπορίνες της τρίτης γενεάς.^9,10

Σημασία επίσης για την εκλογή του κατάλληλου αντιβιοτικού έχει η γνώση του (ή των) υπεύθυνου μικροοργανισμού, ο οποίος προκαλεί τη συγκεκριμένη λοίμωξη. Και τούτο γιατί η έλλειψη της συγκεκριμένης αυτής γνώσης θα έχει ως συνέπεια την εκλογή μη κατάλληλου αντιβιοτικού. Παράδειγμα του είδους αυτού αποτελεί η χορήγηση της οξακιλλίνης ή άλλης αντισταφυλοκκοκικής πενικιλλίνης σε ασθενείς με παρόξυνση χρόνιας βρογχίτιδας και τούτο διότι ο σταφυλόκοκκος δεν διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην κατάσταση αυτή, επειδή ο πνευμονιόκοκκκος και ο αιμόφιλος της ινφλουέντζας είναι οι συνηθέστερα  ενοχοποιούμενοι παράγοντες, η δε θεραπεία της κατάστασης μπορεί να καλυφθεί με την αμοξυκιλλίνη, κεφακλόρη, δοξυκυκλίνη ή την τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη.^1,3 Άλλο παράδειγμα, σημαντικό στην καθημερινή πράξη, αποτελεί η στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα η οποία καθιστά μη αναγκαία πάντοτε την εκτέλεση εργαστηριακών εξετάσεων. Εδώ δεν έχει θέση η χορήγηση των τετρακυκλινών.^1,3 Πρέπει όμως να τονιστεί και το γεγονός ότι η εκλογή του αντιβιοτικού με βάση τα δεδομένα της υπεύθυνης μικροβιακής χλωρίδας μπορεί να αποτελέσει αιτία αποτυχίας της θεραπείας. Για παράδειγμα αναφέρουμε την πνευμονία από το μυκόπλασμα της πνευμονίας, όπου η χορήγηση της πενικιλλίνης θα έχει ως αποτέλεσμα την αποτυχία της θεραπείας.

Όλα αυτά συνηγορούν υπέρ της άποψης ότι η πρώιμη αναγνώριση και η αναθεώρηση της θεραπείας με βάση τις εργαστηριακές πληροφορίες θα μειώσει την κλινική αποτυχία

3. Ακατάλληλη Οδός Χορήγησης

Σήμερα είναι καλά γνωστό ότι μόνο η παρεντερική χορήγηση των αντιβιοτικών έχει πλήρη θεραπευτική επίδραση. Η χορήγηση αυτή εξασφαλίζει πιθανότατα θεραπευτικά επίπεδα στο αίμα και κατ’ επέκταση υψηλά επίπεδα στους ιστούς.¹² Η απορρόφηση των από του στόματος χορηγούμενων αντιμικροβιακών φαρμάκων κυμαίνεται ευρέως από ασθενή σε ασθενή. Εξαίρεση του κανόνα αυτού αποτελεί η χλωραμφενικόλη η οποία απορροφάται πλήρως όταν χορηγείται από το στόμα.¹² Οι αμινογλυκοσίδες δεν απορροφώνται από τον γαστρεντερικό σωλήνα, όπως η μεθικιλλίνη, οι περισσότερες των κεφαλοσπορινών και η βανκομυκίνη και για τούτο πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά.

Γενικότερα και προς αποφυγή αυτού του φαινομένου ως αίτια αποτυχίας της θεραπείας αποτελεί η γνώση του τρόπου απορρόφησης των διαφόρων αντιβιοτικών.

4. Εσφαλμένη Δοσολογία

Είναι γνωστό ότι δυο βασικές αρχές διέπουν την εκλογή της δόσης των περισσότερων αντιμικροβιακών φαρμάκων. Η ανεπαρκής δε γνώση των αρχών αυτών συνεπάγεται αφ’ ενός μεν την εφαρμογή υπερθεραπείας, αφ’ ετέρου δε την ανεπαρκή θεραπεία σε άλλες. Συνήθως δε η χορήγηση των αντιβιοτικών γίνεται σε μη επαρκείς δόσεις, γεγονός το οποίο αποτελεί ένα αρκετά συχνό αίτιο αποτυχίας της χημειοθεραπείας. Μεγάλες δόσεις των αντιβιοτικών είναι δυνατό να προκαλέσουν την εμφάνιση σημαντικού αριθμού ανεπιθύμητων ενεργειών, ενώ η μη κατάλληλη δόση δυνατό να καταστείλει μεν τις εκδηλώσεις τις λοίμωξης, αλλά να αποτελέσει την αίτια υποτροπής της αρχικής νόσου. Πρέπει ο ιατρός να έχει υπόψη του ότι η δόση των περισσότερων αντιβιοτικών δεν είναι πάντοτε καθορισμένη, αλλά εξαρτάται από αρκετούς παράγοντες.

Έτσι για φάρμακα τα οποία απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, αμινογλυκοσίδες) αναλλοίωτα (σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση), η δοσολογία τους δεν μπορεί να γίνει με βάση το σωματικό βάρος ή την επιφάνεια του σώματος. Κλασσικά παραδείγματα τούτων είναι τα εξής: Είναι γνωστό ότι τα νεογνά έχουν πτωχή νεφρική σωληναριακή εκκριτική λειτουργία, η ωριμότητα της οποίας δεν συμπληρώνεται τουλάχιστον μέχρι το πρώτο έτος. Για τούτο η χορήγηση στην πολύ πρώιμη αυτή ηλικία καθορισμένης δόσης πενικιλλίνης, π.χ. 100.000U/Kg, είναι δυνατό να έχει ως αποτέλεσμα την κυκλοφορία εκτεταμένων επιπέδων του φαρμάκου στο αίμα και τη δυνατή, σε ορισμένες περιπτώσεις, πρόκληση ερεθισμού του φλοιού του εγκεφάλου και την ανάπτυξη σπασμών.¹³ Αντίθετα, η χορήγηση παρόμοιας δόσης πενικιλλίνης σε παιδιά ηλικίας 5-10 ετών, όπου η σωληναριακή εκκριτική λειτουργία είναι ανεπτυγμένη στο μεγαλύτερο δυνατό βαθμό θα προκαλέσει την επίτευξη όχι ικανοποιητικών επιπέδων του φαρμάκου στο αίμα, με συνέπεια τη θεραπευτική αποτυχία. Από τη σύγκριση του σωματικού βάρους ή της σωματικής επιφάνειας στους νεότερους στην ηλικία ασθενείς είναι δυνατό να χορηγηθούν δόσεις πενικιλλίνης οι οποίες απέχουν πολύ από την υπολογισθείσα δόση με βάση τους δύο αυτούς παράγοντες. Σε ηλικιωμένα άτομα η παρατηρούμενη ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας είναι τέτοιου βαθμού ώστε δεν μπορεί να προσδιορισθεί μόνο από τη μέτρηση της ουρίας του αίματος ή της κρεατινίνης του ορού, οι οποίες μπορεί να είναι φυσιολογικές. Έτσι, ενώ η ενδομυϊκή χορήγηση της δόσης εκείνης της πενικιλλίνης G η οποία προκαλεί επίπεδα μη αντιμικροβιακής δραστικότητας στον ορό σε νεαρά παιδιά δύο ώρες μετά τη χορήγηση, εν τούτοις σε άτομα ηλικίας 60-70 ετών προσδιορίζονται ανάλογα επίπεδα αντιμικροβιακής δραστικότητας και μετά πάροδο οκτώ ωρών από την αρχική ένεση.¹³

Σήμερα έχει γίνει πλέον καλά γνωστό ότι η επιλογή της κατάλληλης δόσης αντιβιοτικού, η οποία εν πολλοίς εξατομικεύεται, βασίζεται στα αποτελέσματα της εξέτασης των παραγόντων εκείνων οι οποίοι συμμετέχουν στην πρόκληση των υψηλοτέρων επιπέδων δραστικότητας του αντιβιοτικού στη θέση της λοίμωξης. Ο πλέον σημαντικός (κριτικός) παράγοντας είναι το ύψος της μέγιστης συγκέντρωσης του αντιμικροβιακού φαρμάκου στον ορό.¹⁴ Τούτο όμως δε σημαίνει ότι είναι πάντοτε απαραίτητη η συνεχής παρουσία αντιμικροβιακής δραστικότητας στον ορό προκειμένου να επιτευχθούν καλές θεραπευτικές επιδράσεις.^14,15 Άλλοι δε παράγοντες οι οποίοι επηρεάζουν τη δόση του αντιβιοτικού και οι οποίοι πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν είναι ο πυρετός, το είδος του μικροβίου, η εντόπιση και η βαρύτητα της λοίμωξης και τέλος η ιδιαίτερη φαρμακοκινητική συμπεριφορά του αντιβιοτικού (Ιδέ κατωτέρω). Ο πυρετός αυξάνει, ως γνωστόν, την αιματική ροή διά των νεφρών και του ήπατος, με συνέπεια να αναμένεται σε ορισμένες περιπτώσεις η μεγαλύτερη κάθαρση ορισμένων αντιβιοτικών. Σημασία έχει επίσης και το χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων.

5. Εσφαλμένη Διάρκεια της Θεραπείας

Η χρονική διάρκεια της αντιμικροβιακής θεραπείας κυμαίνεται ανάλογα με το είδος της λοιμώδους νόσου, με συνέπεια να γίνονται σημαντικά λάθη ως προς το σκέλος αυτό. Και αυτό διότι η διακοπή της θεραπείας πρόωρα αμέσως μετά την ύφεση των συμπτωμάτων αποτελεί αιτία αποτυχίας της θεραπείας. Πράγματι, η ύφεση των κλινικών εκδηλώσεων δεν σημαίνει οπωσδήποτε και την οριστική εξάλειψη του υπεύθυνου μικροβιακού παράγοντα. Όμως, η πρόωρη διακοπή της θεραπείας παρέχει τη δυνατότητα στα εναπομείναντα μικρόβια να πολλαπλασιαστούν ανενόχλητα, γεγονός το οποίο έχει ως συνέπεια την υποτροπή της νόσου. Έτσι, σήμερα είναι καλά γνωστό ότι η υποχώρηση των οξέων συμπτωμάτων μιας λοίμωξης μπορεί να επισυμβεί εντός τεσσάρων περίπου ημερών από της έναρξης της θεραπείας.

Το χρονικό διάστημα θεραπείας μιας λοίμωξης είναι συνήθως καθορισμένο, χωρίς όμως τούτο να είναι και απόλυτο.³ Επιγραμματικά η διάρκεια της θεραπείας ανάλογα με την εντόπιση της λοίμωξης κυμαίνεται μεταξύ των κατωτέρω αναφερόμενων χρονικών ορίων:

1. Επτά έως δέκα ημέρες: Στρεπτοκοκκική φαρυγγίτις, μέση ωτίτις, μικροβιακή μηνιγγίτις, λοιμώξεις των ουροφόρων οδών με ή χωρίς μικροβιουρία και λοιμώξεις της πυέλου.
2. Δύο εβδομάδες ή περισσότερο: Πυελονεφρίτις, λοιμώξεις του προστάτη, πυογενής αρθρίτις και τυφοειδής πυρετός.
3. Τρεις εβδομάδες ή μεγαλύτερο χρονικό διάστημα: Απόστημα του εγκεφάλου, οστεομυελίτις, μικροβιακή ενδοκαρδίτις, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις των ουροφόρων και βρουκέλλωση.

6. Ανεπαρκής Απορρόφηση

Η ανεπαρκής απορρόφηση των χορηγουμένων αντιβιοτικών αποτελεί ένα ακόμη σημαντικό λόγο αποτυχίας της θεραπείας. Το γεγονός δε αυτό έχει ως συνέπεια την πλημμελή συγκέντρωση του χορηγηθέντος φαρμάκου τόσο στο αίμα όσο και στους φλεγμαίνοντες ιστούς. Ο ιατρός πρέπει να έχει υπόψιν του ότι η απορρόφηση των αντιβιοτικών επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες. Έτσι, υπάρχουν διάφοροι παράγοντες του πεπτικού συστήματος που επηρεάζουν την απορρόφηση των αντιβιοτικών.¹⁵ Πράγματι, η απορρόφηση των αντιβιοτικών είναι καλύτερη με κενό στομάχι. Η απορρόφηση της αμοξυκιλλίνης, κεφαλεξίνης και κλινδαμυκίνης δεν ελαττώνεται από την τροφή, αλλά τα περισσότερα των αντιβιοτικών πρέπει να χορηγούνται μια ώρα, τουλάχιστον, προ του φαγητού προκειμένου να επιτευχθούν υψηλά επίπεδα στον ορό. Η παρουσία τροφών στον γαστρεντερικό σωλήνα επηρεάζει σε σημαντικό βαθμό την απορρόφηση των αντιθιοτικών.¹⁶

Επίσης, η κινητικότητα του πεπτικού σωλήνα είναι ένας άλλος αρκετά ενδιαφέρον παράγοντας, καθόσον η χορήγηση ουσιών οι οποίες αναστέλλουν την κινητικότητα, όπως η ατροπίνη, είναι δυνατόν να προκαλέσουν μετατροπή της απορρόφησης του αντιβιοτικού. Η ύπαρξη διάρροιας ή συνδρόμου δυσαπορροφήσεως επιδρά σημαντικά στην απορρόφηση των φαρμάκων. Η ύπαρξη αποφρακτικού ίκτερου μειώνει σημαντικά την απορρόφηση της αμπικιλλίνης.¹⁷ Όταν χορηγείται ο συνδυασμός τριμεθοπρίμης – σουλφαμεθοξαζόλης σε ασθενείς με εκκολπωματίτιδα και σε κοιλιακή πάθηση, γίνεται δυσανάλογη απορρόφηση των συστατικών, αλλάζει η αναλογία τους στο αίμα και μειώνεται έτσι το συνεργητικό αντιμικροβιακό αποτέλεσμα.¹² Γενικά, τα αντιβιοτικά που προκαλούν τις περισσότερες μεταβολές στην εντερική χλωρίδα είναι αυτά που παρουσιάζουν τη μεγαλύτερη συχνότητα διάρροιας και που έχουν μερική μόνο απορρόφηση.

Εδώ πρέπει να αναφέρουμε ότι οι αμινογλυκοσίδες δεν απορροφώνται χορηγούμενες από το στόμα, αλλά μόνον παρεντερικά.¹ Παρομοίως, η μεθυκιλλίνη δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και αποτελεί σφάλμα η από του στόματος χορήγησή της.² Η απορρόφηση των τετρακυκλινών ελαττώνεται σημαντικά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα γάλα, αντιόξινα και σίδηρος.¹⁷ Πρέπει να σημειώσουμε εδώ ότι η χλωραμφενικόλη απορροφάται καλύτερα από όλα τα αντιβιοτικά, παρέχει δε πολύ ικανοποιητικά επίπεδα στο αίμα χορηγούμενη τόσο από το στόμα όσο και παρεντερικά, ενώ πολλοί πιστεύουν ότι υψηλότερα επίπεδα επιτυγχάνονται από το στόμα.

Ο ιατρός πρέπει να γνωρίζει ότι σε ασθενείς πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη και επειδή αυτοί έχουν μειωμένη αιματική ροή και πενιχρή διάχυση στους ιστούς, για τούτο δεν συνιστάται η ενδομυϊκή χορήγηση των αντιβιοτικών λόγω του ότι η απορρόφηση αυτών είναι πλημμελής.

7. Ανεπαρκής Συγκέντρωση του Αντιβιοτικού στην Περιοχή της Λοίμωξης

Ένα αντιβιοτικό προκειμένου να ασκήσει την αντιμικροβιακή του δράση, πρέπει να βρίσκεται στην περιοχή της φλεγμονής σε ικανές συγκεντρώσεις και για ορισμένο χρονικό διάστη-μα.¹⁸ Το ύψος των απαιτούμενων επιπέδων και η απαραίτητη χρονική διάρκεια είναι δυνατό να διαφέρουν ανάλογα με το μικροβιακό στέλεχος και το αντίστοιχο αντιβιοτικό.^11,12

Η συγκέντρωση των αντιβιοτικών στον τόπο της φλεγμονής επηρεάζεται από ορισμένους παράγοντες, οι οποίοι έχουν σχέση με το όργανο που εντοπίζεται η φλεγμονή, αλλά και από διάφορους ανατομικούς σχηματισμούς οι οποίοι έχουν δημιουργηθεί επιγενώς από αυτή την ίδια τη φλεγμονή. Έτσι, επειδή το αντιβιοτικό θα φτάσει στην περιοχή της φλεγμονής μέσω των αιμοφόρων αγγείων, έχει μεγάλη σημασία η αιμάτωση του οργάνου. Για το λόγο αυτό σε περιοχές όπου η αιμάτωση είναι μικρή ή ανύπαρκτη, και τέτοιο παράδειγμα αποτελούν οι βαλβίδες της καρδιάς, έχει σπουδαία σημασία η επίτευξη συνεχών υψηλών επιπέδων του αντιβιοτικού στο αίμα, προκειμένου να καταστεί δυνατή η θεραπεία της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.¹⁹

Σε άλλες περιπτώσεις η ίδια φλεγμονή, λόγω της ανάπτυξης αντιδραστικών ιστών, εμποδίζει την αιμάτωση των ιστών, όπως π.χ. ο σχηματισμός αποστήματος. Εκεί έχει μεγάλη σημασία η υψηλή συγκέντρωση του αντιβιοτικού στους πέριξ της φλεγμονής ιστούς, καθώς και η ικανότητα του αντιβιοτικού να τους διαπερνά. Εδώ, όπως είναι φυσικό, όταν το απόστημα έχει σχηματισθεί (πνευμονικά, ηπατικά κ.λ.π.) πέραν της εφαρμοζόμενης αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας, την οριστική λύση θα δώσει η χειρουργική διάνοιξη, αλλά όμως και το αντιβιοτικό θα περιορίσει τη φλεγμονή και θα αποστειρώσει τους πέριξ ιστούς.²⁰

8. Αμέλεια της Παρεπόμενης Θεραπείας

Η πεποίθηση ότι η χημειοθεραπεία θα θεραπεύσει μια λοίμωξη η οποία έχει ανάγκη χειρουργικής διόρθωσης ή αφαίρεσης του ξένου σώματος είναι επικίνδυνη. Κοιλιακά αποστήματα δεν θα εξαλειφθούν οριστικά μόνο με την αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία. Η χειρουργική παροχέτευση ενός αποστήματος είναι συνήθως πιο απαραίτητη της μικροβιακής θεραπείας. Η αποτυχία της θεραπείας στις περιπτώσεις αυτές των αποστημάτων, εσχάρων ή νεκρωτικών ιστών αποδίδεται στο γεγονός ότι η αιμάτωση των περιοχών τούτων είναι πτωχή, με συνέπεια τα αντιβιοτικά να μη δύνανται να φθάσουν σε ικανοποιητικά επίπεδα.²¹ Παρομοίως, τα αντιβιοτικά δεν είναι δυνατό από μόνα τους να θεραπεύσουν λοιμώξεις των ουροφόρων οδών σε ασθενείς με πρόσθετο καθετήρα της ουροδόχου κύστεως ή σηψαιμία σε ασθενείς με παρόμοιο καθετήρα.²³ Οι λοιμώξεις αυτές δεν αντιδρούν στη θεραπεία μέχρις ότου αφαιρεθεί το ξένο σώμα.²³

9. Ανάπτυξη Αντοχής

Αν και σήμερα γίνεται ευρύτατα αποδεκτό ότι οι αντιμικροβιακοί παράγοντες αποτελούν μια από τις μεγαλύτερες επιτεύξεις της σύγχρονης επιστήμης, εν τούτοις οι παράγοντες αυτοί δεν αποτελούν την πανάκεια την οποία κάποτε υπόσχονταν. Ένα από τα μειονεκτήματα τούτων είναι η εμφάνιση μικροοργανισμών ανθεκτικών στις επιδράσεις τους, πράγμα το οποίο αποτελεί πρόβλημα της σύγχρονης θεραπευτικής.^24-27 Το θέμα του μηχανισμού ανάπτυξης αντίστασης των μικροοργανισμών εναντίον των αντιβιοτικών εκφεύγει των σκοπών του παρόντος άρθρου, αναπτύσσεται δε λεπτομερώς αλλού. ^24-27

Κατά τη διάρκεια της αντιμικροβιακής θεραπείας, είναι πιθανό οι μικροοργανισμοί να αναπτύξουν αντοχή. Σήμερα, πρόβλημα στη θεραπεία των λοιμώξεων και ως εκ τούτου αιτία αποτυχίας της θεραπείας αποτελούν οι διάφοροι μικροοργανισμοί οι οποίοι έχουν εμφανίσει το φαινόμενο αντοχής στα συνήθως χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά. Τέτοιοι δε μικροοργανισμοί είναι ο πνευμονιόκοκκος, ο χρυσίζων και ο επιδερμικός σταφυλόκοκκος, η αεριογόνος ψευδομονάδα, η σαλμονέλλα κ.ά., η γνώση των οποίων είναι αναγκαία για τον ιατρό, διότι στις περίπτώσεις αυτές απαιτείται είτε η τροποποίηση της μέχρι τώρα χρησιμοποιούμενης δοσολογίας του αντιβιοτικού είτε η χορήγηση του εναλλακτικού.²⁸

Πέρα όμως τούτων συνιστάται η λήψη ορισμένων άλλων μέτρων προκειμένου να ελαττωθεί η αντίσταση των μικροβίων και ως εκ τούτοι» η αποτυχία της θεραπείας (Πίνακας 2).

10. Μεταβολή της Μικροβιακής Χλωρίδας και Ανάπτυξη Άλλου ή Άλλων Παθογόνων Μικροβίων

Η φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα έχει «πρωταρχικό» ρόλο την προστασία από τον εποικισμό και την υπερανάπτυξη των πιθανών παθογόνων μικροοργανισμών. Η χορήγηση των αντιμικροβιακών παραγόντων μπορεί να αποτελέσει αίτια σημαντικών μεταβολών της φυσιολογικής χλωρίδας του γαστρεντερικού σωλήνα του ανθρώπου. ^29-30 Οι μεταβολές αυτές μπορεί άλλοτε μεν να είναι ανεπιθύμητες και άλλοτε λιγότερο επιθυμητές. Το εύρος δε των μεταβολών αυτών σχετίζεται με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες (ιδιαίτερα από την έκταση της απορρόφησης από το στόμα ή την απέκκριση από τα χοληφόρα) και από το αντιμικροβιακό φάσμα. Αν και η καταστολή των ευαίσθητων μικροοργανισμών μπορεί να έχει ευεργετική επίδραση στην αντιμικροβιακή θεραπεία, είναι όμως δυνατό να έχει επίσης επιζήμια επίδραση σε ορισμένες καταστάσεις. Η καταστολή της ενδογενούς μικροβιακής χλωρίδας του γαστρεντερικού σωλήνα επιτρέπει την ανάπτυξη σε σημαντικό βαθμό παθογόνων μικροοργανισμών, οι οποίοι πολλές φορές είναι ανθεκτικοί στα χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά. Συνέπεια αυτών είναι η πρόκλησηνα αφενός μεν διάρροια, αφ’ ετέρου δε αύξηση του κινδύνου λοιμώξεων και σηψαιμίας σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Αυτό μπορεί να επισυμβεί και επί καταστολής της μικροβιακής χλωρίδας του αναπνευστικού συστήματος, αλλά πολύ σπανιοτέρα. Όλα δε τα ανωτέρω μπορεί να αποτελέσουν λόγο αποτυχίας της αντιμικροβιακής θεραπείας.

11. Τοξικές ή Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες των Αντιβιοτικών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιμικροβιακών φαρμάκων παρατηρούνται με την ίδια περίπου συχνότητα όπως και με τη χρήση άλλων φαρμάκων. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες των αντιμικροβιακών φαρμάκων, οι οποίες αποτελούν πολλές φορές και αιτία αποτυχίας της θεραπείας, είναι η συνέπεια τοξικής επίδρασης ή αλλεργικής αντίδρασης του φαρμάκου.

Η αναγνώριση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα αντιμικροβιακά φάρμακα αποτελεί βασικό σημείο της όλης θεραπείας, διότι έτσι θα καταστεί δυνατό να προληφθούν πιθανές βαρείες επιπλοκές. Ο φαρμακευτικός πυρετός, για παράδειγμα, μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν οποιοδήποτε αντιμικροβιακό φάρμακο, είναι όμως αρκετά σπάνιος με τη χορήγηση χλωραμφενικόλης ή τετρακυκλίνης. Ο πυρετός εμφανίζεται εντός λίγων ωρών έως δέκα ημέρες από την έναρξη της θεραπείας, είναι παρατεταμένος ή διαλείπων και συνήθως διαρκεί 24-28 ώρες από της διακοπής του φαρμάκου. Η αναγνώριση του πυρετού ως ανεπιθύμητης ενέργειας του φαρμάκου θα προφυλάξει τον ιατρό από το να θεωρήσει ότι ο πυρετός αυτός αποτελεί αιτία αποτυχίας της θεραπείας.

12. Μη Σωστή Λήψη του Αντιβιοτικού

Σήμερα είναι πλέον κοινή πεποίθηση σε όλους τους ιατρούς ότι σημαντικό ρόλο στην επιτυχή έκβαση οποιασδήποτε θεραπευτικής αγωγής διαδραματίζει η σωστή λήψη του φαρμάκου, δηλαδή η συμμόρφωση του ασθενούς όσον αφορά τον ακριβή χρόνο και το ποσό του χορηγούμενου αντιβιοτικού. Η παρέκκλιση δε τούτων συνεπάγεται πολλές φορές την αποτυχία της θεραπείας.

Οι κυριότερες μορφές της μη συμμόρφωσης του ασθενούς στη σωστή λήψη των αντιβιοτικών είναι: 1) η παράλειψη μιας ή περισσότερων δόσεων 2) η λήψη λιγότερης από την αναγραφείσα δόση σε οποιαδήποτε χορήγηση και 3) η πρόωρη διακοπή της θεραπείας.³²

Για την αποφυγή αυτού του φαινομένου ο καλύτερος τρόπος είναι η πλήρης ενημέρωση του ασθενούς επί των συνεπειών της νόσου αν δεν ακολουθήσει το οριζόμενο πρόγραμμα και η εξασφάλιση της εμπιστοσύνης του ιατρού από τον ασθενή.

Συμπέρασμα

Οι συνέπειες της αποτυχίας της θεραπείας με αντιβιοτικά είναι:

• Αύξηση της νοσηρότητας
• Κόστος επιπλέον ιατρικών επισκέψεων
• Κόστος δεύτερου αντιβιοτικού ή νοσηλείας στο νοσοκομείο
• Απώλεια χρόνου από την εργασία
• «Ιατρικό κόστος»: Ελάττωση αξιοπιστίας στον ιατρό

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Καραχάλιος ΓΝ. Κλινικός Οδηγός Αντιμικροβιακής Θεραπείας . Αθήνα, 1980.
2. Neu HC. New Antibiotics: Areas of Appropriate Use. J Infect Dis. 1987, 155: 403-417.
3. Venkatesh S. National Treatment Guidelines for Antimicrobial Use in Infectious Diseases, 2016.
4. Ma MY, Rho JP. Considerations in antimicrobial prescribing. Med Clin N Am 1995; 79: 537-549.
5. Καραχάλιος Γν. Πυρετός Αγνω΄στου Αιτιολογία. Αθήνα, Εκδόσεις ΙΩΝ, 2003.
6. Schlossberg D. Clinical approach to antibiotic failure. Med Clin N Am 2006; 90: 1265-1277.
7. Neu HC. General Concepts on the Chemotherapy on Infectious Diseases. Med Clin North Am 1987; 71: 1051-1064.
8. Anonymous. Antimicrobial Treatment Guidelines for Common Infectious. New Nouveau Brunswick.
9. Καραχάλιος ΓΝ, Γεωργιόπουλος ΑΝ. Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενεάς. Κριτική Εκτίμηση. Nat Med Greca, 1987; 15: 188-195.
10. Καραχάλιος ΓΝ, Γεωργιόπουλος ΑΝ. Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενεάς. Κριτική Εκτίμηση. 1987; 15: 255-269.
11. Ellner PD: Diagnostic Laboratory Procedures in Infectious Diseases. Med Clin North Am 1987; 71: 1065-1078.
12. Leekha S, Torrell ChL, Edson RS. General principles therapy of antimicrobial therapy. Mayo Clin Proc 2011; 86: 156-167.
13. Swaminathan S. Treatment Guidelines for Antimicrobial Use in common syndromes. New Delhi, India., 2017.
14. Elias Ch, Moja L, Mertz D, et al. Guidelines recommendations and antimicrobial resistance: the need for a change. BMJ Open 2017; e016264. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016624.
15. Parsons RL, Hossack G, Paddock G. The Absorption of Antibiotics in Adult Patients with Coeliac Disease. J Antimicrob Chemother 1975; 1: 39-50.
16. Welling PG. Influence of Food and Diet on Gastrointestinal Absorption: A Review. J Pharmacokin Biopharm. 1977; 5: 291-334.
17. Καραχάλιος ΓΝ. Αλληλεπίδραση των Αντιμικροβιακών φαρμάκων. Ιατρική 1978΄33¨369-370.
18. Wise R. The clinical Relevance of Protein Binding and Tissue Concentrations in Antimicrobial Therapy. Clin Pharmacokin 1986; 11: 470-482.
19. Anonymous. Cambridfeshire and Peterborough Clinical Commissioning Group Antimicrobial Treatment Guidelines – Primary Care September 2018. Pp.1-35.
20. Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας. Η ορθολογική επιλογή αντιμικροβιακής θεραπείας για τον νοσηλευόμενο ασθενή, Αθήνα, 2017.
21. Liu P, Derendorf H. Antimicrobial tissue penetrations. Infect Dis Clin N Am 2003; 17: 599-613.
22. Griffiths MJ, McGill F, Solomon T. Management of acute meningitis. Clin Med 2018; 18: 164-169.
23. Fekete Th. Catheter-associated urinary tract infectious in adult. UpToDate 2018.
24. Garcia S. Early antibiotic treatment failure. Int J Antimicrob Agents 2009; 34: Suppl3L S14-S19.
25. Prestinaci F, Pezzotti P, Pantosti A. Antimicrobial resistance: a global multifaceted phenomenon. Pathog Glob Health 2015; 109: 309-318.
26. Liorc Bjerrum L. Antimicrobial resistance: risk associated with antibiotic overuse and initiatives to reduce the problem. Ther Adv Drug Saf 2014; 5: 229-241.
27. Naylor NR, Atur R, Zhu N, et al. Estimating the burden of antimicrobisl resistanceA a systematic review literature analysis 2018. Antimicrob Resist Infect Control 2018; 7: 58-68.
28. Ali J, Rafiq QA, Ratchliffe E. Antimicrobial resistance mechanisms and potential synthetic treatments. Future Sci 2018; 4: 425-432.
29. Nord CE, Heimdahl A, Kager L, Maluborg AS: The impact of different antimicrobial agents on the normal gastrointestinal flora. Rev Inect Dis 1984, (Suppl1): S 270-275.
30. Reeves DS. The effect of quinolone antibacterials on the gastrointestinal flora compared with that of other antibacterial. J Antimicrob Chemother 1986, 18 (Suppl. D): 89-102.
31. Bodey GP, Fainstein V, Garcia I, Rosenbaum B, Wong Y: Effect on broad-spectrum Cephalosporins on the microbial flora of recipients. J Infect Dis 1983; 148: 892-899.
32. Kumar A, Nankervis GA. Patients compliance to antibiotic regimens: A simple method of evaluation. Postar Med 1979; 65: 165-167.