Η 1η Εγκεκριμένη Από Τον ΕΜΑ Αντι-Ιική Θεραπεία Από Του Στόματος Για Την COVID-19

Καρολίνα Ακινόσογλου, Χαράλαμπος Γώγος

Η θεραπευτική προσέγγιση της νόσου COVID-19 βασίστηκε εν πολλοίς στη διφασική μορφή της παθοφυσιολογίας του ιού SARS-CoV-2 χαρακτηριζόμενη από μία πρώτη φάση ιικού αναδιπλασιασμού και τοξικότητας και μια δευτερογενή, πιο όψιμη στην οποία και προεξάρχει η υπερφλεγμονώδης αντίδραση. Στην τελευταία οφείλεται η βαριά μορφή της νόσου η οποία και συχνά απαιτεί εισαγωγή στο νοσοκομείο ή σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) και δυστυχώς καταλήγει σε φτωχές εκβάσεις. Είναι ακριβώς ανάμεσα στα δυο στάδια, νωρίς στην εξέλιξη της νόσου που βρίσκει τη θέση της η πρώιμη θεραπεία η οποία και στοχεύει στην πρόληψη των επιπλοκών και της κλινικής επιδείνωσης¹.  Ειδικά σε ασθενείς άνω των 60 ετών με συννοσηρότητες όπως η χρόνια καρδιοαναπνευστική νόσος, η παχυσαρκία, η χρόνια νεφρική νόσος, η ανοσοκαταστολή κτλ, η πρόγνωση κρίνεται ιδιαιτέρως δύσκολη, οπότε και η πρώιμη παρέμβαση επιθετικότητας του ασθενούς στον SARS-CoV-2 είναι απαραίτητη².

Αυτή τη στιγμή έχουμε στη διάθεση μας μια πληθώρα αντιικών φαρμάκων που απευθύνονται στον COVID-19 ενώ στις αρχές του 2021 πήρε την έγκριση της από τον ΕΜΑ το αντιικό από του στόματος φάρμακο νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη (Paxlovid)³. Πρόκειται για έναν αναστολέα της Mpro πρωτεάσης η δράση του οποίου παρεμποδίζει το σχηματισμό των πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για τον ιικό αναδιπλασιασμό⁴. Η έγκρισή του ακολούθησε τη μεγάλη φάσεως 2-3 τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη αξιολόγησης του Paxlovid σε μη εμβολιασμένους ασθενείς υψηλού κινδύνου οι οποίοι παρουσίαζαν ηπία νόσηση και δε χρειάζονταν νοσηλεία⁵. Σε αυτή συμπεριελήφθησαν 2246 ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπου και η χρήση της νιρματραλβίρης/ριτοναβίρης φάνηκε να μειώνει κατά 89% την ανάγκη νοσηλείας και τον κίνδυνο θανάτου τη μέρα 28 στους ασθενείς που είχαν λάβει το φάρμακο σε συγκριτικά με όσους δεν είχαν⁵. Παράλληλα όταν η αγωγή ξεκινούσε εντός των 3 πρώτων ημερών της έναρξης των συμπτωμάτων παρατηρείτο και μείωση του ιικού φορτίου⁵. Τα δεδομένα επιβεβαιωθήκαν και σε εμβολιασμένο πληθυσμό οπότε και κατεδείχθη αθροιστική μείωση κατά 45% στην προσέλευση στο τμήμα επειγόντων περιστατικών, στην ανάγκη νοσηλείας και το θάνατο σε ασθενείς που είχαν λάβει Paxlovid⁶. Σημαντική μείωση παρατηρήθηκε και σε δευτερογενείς επιπλοκές όπως η  λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού και, η επίπτωση καρδιακών αρρυθμιών⁶. Χαρακτηριστικά σε εμβολιασμένο πληθυσμό η μείωση στη θνητότητα των 30 ημερών ήταν 100% και η αντίστοιχη μείωση σε ανάγκη νοσηλείας από οιοδήποτε αίτιο έφτασε το 60%⁶.  Αν και οι προηγούμενες μελέτες διενεργήθησαν κατά την επικράτηση της δέλτα μετάλλαξης, το φάρμακο φαίνεται να διατηρεί τη δράση του in vitro και έναντι των υπολοίπων μεταλλάξεων π.χ όμικρον^7,8, ενώ προς το παρόν δεν έχουν εμφανιστεί περιπτώσεις αντοχής του ως προς την πρωτεάση στόχο. Δεδομένα από τον πραγματικό κόσμο έρχονται να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα των ανωτέρω κλινικών μελετών, ακόμα και μετά την επικράτηση των παρουσών μεταλλάξεων τόσο από το Ισραήλ^9,10, την Ιαπωνια¹¹ και τις Ηνωμενες Πολιτειες της Αμερικης^6,12. Σε όλες τις κοχόρτες φαίνεται ότι η χρήση του φαρμάκου οδήγησε σε μείωση κατά 40-75% του κινδύνου για νοσηλεία ή θάνατο. Σε μια από τις μεγαλύτερες μελέτες που διενεργήθηκε σε 180.351 ασθενείς 75% των οποίων ήταν εμβολιασμένοι και η οποία και συμπεριέλαβε ανοσοκατεσταλμένο πληθυσμό το Paxlovid φάνηκε να σχετίζεται ανεξάρτητα και σημαντικά με μειωμένο κίνδυνο προόδου σε σοβαρή νόσο και θάνατο (HR 0.54)¹⁰. Η δε δράση του δε φάνηκε να σχετίζεται με το αν οι ασθενείς ήταν ή όχι εμβολιασμένοι, εντούτοις το μέγιστο όφελος πράγματι παρατηρήθηκε ανάμεσα σε ανοσοκατεσταλμένο πληθυσμό¹⁰. Αν και φαινομενικά τα  δεδομένα των κλινικών μελετών και του πραγματικού κόσμου φαίνεται να διαφωνούν σε μέγεθος, πρέπει να σκεφτούμε τις χωροταξικές διαφορές μεταξύ των συνθηκών διενέργειας των εκάστοτε μελετών πχ συμμόρφωση ασθενών, διαφορά επικρατούντων στελεχών που δύναται να κάνουν εν γένει τις πειραματικές μελέτες να αποκλίνουν από την πραγματικότητα. Μια από τις μείζονες διαφορές είναι το χρονικό σημείο απόφασης λήψης του φαρμάκου (στην κλινική μελέτη 5 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων, στον πραγματικό κόσμο 5 ημέρες από τη διαπίστωση θετικού SARS-CoV-2 τεστ) η οποία και δύναται να επηρεάσει το αποτέλεσμα. Θυμηθείτε ότι το ενωρίτερο λήψης της αντιικής φαρμακευτικής αγωγής, το νωρίτερο και πιο αποτελεσματικά παρεμβαίνουμε στον ιογενή πολλαπλασιασμό, άρα και στην πρόοδο της νόσου στο επόμενο στάδιο.

Η νιρματραλβίρη/ριτοναβίρη έχει συμπεριληφθεί στις οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για την αντιμετώπιση της νόσου σε ασθενείς με ήπια νόσο, ενώ έχει προτεραιοποιηθεί από την ελληνική εταιρεία λοιμώξεων και την ελληνική πνευμονολογική εταιρεία σαν πρώτη επιλογή χορήγησης έναντι του τριημέρου σχήματος ενδοφλέβιας χορήγησης ρεμντεσιβίρης και της από του στόματος μολνουπιραβίρης¹. Η ευκολία χορήγησής του, σε συνδυασμό με την αυξημένη αποτελεσματικότητά του και το ασφαλές προφίλ του το καθιστούν φάρμακο πρώτης γραμμής, στη χώρα μας, δύναται να χορηγηθεί πια τόσο ένδο- οσο και εξωνοσοκομειακά σε ασθενείς με θετικό τεστ SARS-CoV-2, εντός των 4 πρώτων ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων οι οποίοι φέρουν προδιαθεσικούς παράγοντες κλινικής επιδείνωσης πχ αυξημένη ηλικία, παχυσαρκία, ανοσοκαταστολή, χρόνια νοσήματα. Το φάρμακο δύναται να συνταγογραφηθεί από ιατρούς όλων των ειδικοτήτων, χορηγείται για 5 ημέρες και χρειάζεται προσοχή ως προς τις αλληλεπιδράσεις του με συγχορηγούμενα φάρμακα τα οποία θα πρέπει να ελεγχθούν και αντικατασταθούν ή διακοπούν προσωρινά αν αυτό είναι δυνατό και αναγκαίο.

Από τους ασθενείς που έλαβαν Paxlovid σε πρόσφατη μελέτη φάνηκε ότι λιγότερο από 1% τελικά χρειάστηκε να προσέλθει κατόπιν για οιοδήποτε λόγο στο τμήμα επειγόντων περιστατικών, υπογραμμίζοντας την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του¹³. Όπως και με προηγούμενα αντιικά έναντι του SARS-CoV-2 υπήρξαν αναφορές ενός rebound effect ειδικά ανάμεσα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μετά τη διακοπή / ολοκλήρωση του φαρμάκου. Αν και το φαινόμενο παραμένει ήπιο και αυτοπεριοριζόμενο, είναι ασαφές αν και κατά πόσον αποτελεί έκφραση υποκειμένου υποκλινικού παραμένοντος ιικού αναδιπλασιασμού που οδηγεί σε μια δευτερεύουσα ανοσολογική αντίδραση¹⁴.

 Νέες μελέτες φάσης 2/3 βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε εξέλιξη προς αξιολόγηση του φαρμάκου σε ανοσοκατεσταλμένο πληθυσμό (EPIC-IC), την αξιολόγηση του ως προφύλαξη κατόπιν έκθεσης (EPIC-PEP) αλλά και στα παιδιά (EPIV-peds), τα αποτελέσματα των οποίων αναμένουμε με ενδιαφέρον

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. NIH. COVID-19 treatment guidelines.
2. Control. ECfDPa. High-risk groups for COVID-19 2022 [Available from: www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/high-risk-groups.
3. EMA. COVID-19 Treatments  [Available from: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-treatments.
4. Mengist HM, Dilnessa T, Jin T. Structural Basis of Potential Inhibitors Targeting SARS-CoV-2 Main Protease. Front Chem. 2021; 9: 622898.
5. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022; 386: 1397-1408.
6. Ganatra S, Dani SS, Ahmad J, Kumar A, Shah J, Abraham GM, et al. Oral Nirmatrelvir and Ritonavir in Non-hospitalized Vaccinated Patients with Covid-19. Clin Infect Dis. 2022; ciac673.
7. Greasley SE, Noell S, Plotnikova O, Ferre R, Liu W, Bolanos B, et al. Structural basis for the in vitro efficacy of nirmatrelvir against SARS-CoV-2 variants. J Biol Chem. 2022; 298: 101972.
8. Vangeel L, Chiu W, De Jonghe S, Maes P, Slechten B, Raymenants J, et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Res. 2022; 198: 105252.
9. Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, Battat E, Lavie G, Sergienko R, et al. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022; 387: 790-798.
10. Najjar-Debbiny R, Gronich N, Weber G, Khoury J, Amar M, Stein N, et al. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe COVID-19 and Mortality in High Risk Patients. Clin Infect Dis. 2022; ciac443
11. Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong’s omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2022.
12. Dryden-Peterson S, Kim A, Kim AY, Caniglia EC, Lennes I, Patel R, et al. Nirmatrelvir plus ritonavir for early COVID-19 and hospitalization in a large US health system. medRxiv. 2022.
13. Malden DE, Hong V, Lewin BJ, Ackerson BK, Lipsitch M, Lewnard JA, et al. Hospitalization and Emergency Department Encounters for COVID-19 After Paxlovid Treatment – California, December 2021-May 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022; 71: 830-833.
14. Ranganath N, O’Horo JC, Challener DW, Tulledge-Scheitel SM, Pike ML, Michael O’Brien R, et al. Rebound Phenomenon after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment of Coronavirus Disease-2019 in High-Risk Persons. Clin Infect Dis. 2022.

CMJ 2022; 5: 327-328