Πως Λειτουργεί και τι Αποτελέσματα Έχει η Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου του Πνεύμονα; Οδηγός για τον Μη Ειδικό

Τα κύτταρα του ανθρώπινου οργανισμού βρίσκονται υπό διαρκή ανοσιακή επιτήρηση και το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεί σημαντικό αποτρεπτικό μηχανισμό στη νεοπλασματική εξαλλαγή και στη δημιουργία νεοπλασιών (καρκίνου). Η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος τα τελευταία χρόνια έχει επιφέρει τεράστια ανάπτυξη στον τομέα της ανοσο-ογκολογίας και έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη ιδιαίτερα ελπιδοφόρων θεραπειών, με αιχμή του δόρατος τον πλέον θανατηφόρο καρκίνο στον πλανήτη, τον καρκίνο του πνεύμονα.

Ένα βασικό σημείο ελέγχου της ανοσιακής απόκρισης είναι αυτό μεταξύ του ενεργοποιημένου Τ-λεμφοκυττάρου και του κυττάρου-στόχου που μπορεί να είναι ένα καρκινικό κύτταρο. Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν διάφορους ανασταλτικούς συνδέτες στην επιφάνειά τους αποτρέποντας την δράση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Το κυριότερο από αυτά είναι ο συνδέτης PD-L1 που συνδέεται με τον υποδοχέα PD1 (Programmed Death 1) του λεμφοκυττάρου. Η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι είτε του υποδοχέα (PD1) είτε του συνδέτη (PD-L1) έχει σαν συνέπεια την διακοπή της κατασταλτικής επίδρασης επί των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, εκλύοντας την αντινεοπλασματική ανοσιακή απόκριση. Με απλά λόγια, αυτό που κάνει η ανοσοθεραπεία είναι ότι «σπάει τα φρένα» της ανοσολογικής απάντησης, επιτρέποντας στα κύτταρα-φρουρούς του ανοσοποιητικού μας συστήματος να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.

Δύο αντι-PD1 αντισώματα το pembrolizumab και το nivolumab και δυο αντι-PD-L1 μονοκλωνικά αντισώματα, το atezolizumab και το durvalumab έχουν δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα και έχουν πάρει έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές, τόσο στην Ευρώπη όσο και στην Αμερική, σε συγκεκριμένες ενδείξεις. Συγκεκριμένα, το pembrolizumab έχει λάβει έγκριση για ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα που εκφράζουν τον ανοσοϊστοχημικό δείκτη PD-L1 σε οποιοδήποτε επίπεδο στην πρώτη γραμμή θεραπείας, τόσο στα αδενοκαρκινώματα όσο και στα πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα, με κλινικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση. Το pembrolizumab έδειξε επίσης ότι σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν το δείκτη PD-L1 σε ποσοστό άνω του 50%, η θεραπεία πρώτης γραμμής με ανοσοθεραπεία συγκρινόμενη με τη χημειοθεραπεία συνδέεται με όφελος στη συνολική επιβίωση, κάτι ιδιαίτερα σημαντικό, αφού είναι η πρώτη φορά στην ιστορία του καρκίνου του πνεύμονα που εκτοπίζεται η χημειοθεραπεία από την πρώτη γραμμή θεραπείας σε μια επιλεγμένη ομάδα ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Μια αντίστοιχη ένδειξη έλαβε πρόσφατα και το anti-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα cemiplimab. Το nivolumab, από την άλλη πλευρά, έχει λάβει έγκριση για τη δεύτερη γραμμή θεραπείας, μετά από αποτυχία χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα, και μάλιστα ανεξαρτήτως της ανοσοιστοχημικής έκφρασης του PD-L1, τόσο στα πλακώδη καρκινώματα όσο και στα αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα. Πιο πρόσφατα, ο συνδυασμός δυο αναστολέων των σημείων ανοσολογικού ελέγχου, συγκεκριμένα του nivolumab και του anti-CTLA4 μονοκλωνικού αντισώματος ipilimumab, έλαβε ένδειξη σε συνδυασμό με δυο κύκλους χημειοθεραπείας και στη συνέχεια ως θεραπεία συντήρησης, σε ασθενείς στην πρώτη γραμμή θεραπείας, και εδώ ανεξαρτήτως της έκφρασης του βιοδείκτη PD-L1. Τέλος, αξίζει να αναφερθεί ότι και στο στάδιο ΙΙΙ (τοπικά εκτεταμένος, ανεγχείρητος καρκίνος πνεύμονα) είχαμε μια πολύ σημαντική εξέλιξη, αφού για πρώτη φορά, ένα αντι-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα, το Durvalumab, έδειξε ότι προσφέρει όφελος στο διάστημα μέχρι την πρόοδο νόσου αλλά και στη συνολική επιβίωση όταν προστίθεται σαν θεραπεία συντήρησης μετά την συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία.

Η ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα αλλά και σε άλλους συνπαγείς όγκους εμφανίζει κάποια ιδιαίτερα χαρακτηριστικά που αξίζει να μνημονεύσουμε: Το πρώτο είναι ότι οι ανταποκρίσεις έχουν διάρκεια: Αυτό σημαίνει ότι σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία, που συνήθως επιτυγχάνει βραχυπρόθεσμες υφέσεις, η ανοσοθεραπεία προκαλεί παρατεταμένες ανταποκρίσεις παρέχοντας πολύ σημαντικό κλινικό όφελος, το οποίο συχνά συνεχίζεται για μήνες ή και χρόνια, ακόμη και αν η ανοσοθεραπεία διακοπεί για κάποιο λόγο, όπως για παράδειγμα λόγω κάποιας τοξικότητας. Το φαινόμενο αυτό , που προφανώς συνδέεται με την ανοσολογική μνήμη έχει ως αποτέλεσμα σημαντικό ποσοστό ασθενών να επιτυγχάνει παρατεταμένες ανταποκρίσεις και σε ένα μικρό ποσοστό μακρά επιβίωση, ακόμη και σε μεταστατική νόσο, κάτι που δυστυχώς δεν ήταν συχνό με τη χημειοθεραπεία.

Ένα δεύτερο σημαντικό χαρακτηριστικό της ανοσοθεραπείας είναι τα μικρά ποσοστά τοξικότητας και η πολύ καλύτερη ανοχή των φαρμάκων από τους ασθενείς, σε σχέση με τη χημειοθεραπεία. Πραγματικά, οι περισσότεροι ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες δεν προκαλούν πολλές από τις τοξικότητες που συνδέονται με τη χημειοθεραπεία, όπως είναι η αλωπεκία, η ναυτία και ο έμμετος ή και η μυελοτοξικότητα. Η ανοσοθεραπεία δεν χρειάζεται προληπτική ισχυρή αντιεμετική αγωγή και πολύ σπάνια χρήζει υποστήριξης με αυξητικούς παράγοντες για διόρθωση αναιμίας ή ουδετεροπενίας. Εντούτοις, και η ανοσοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει κάποιες σπάνιες αλλά κλινικά σημαντικές τοξικότητες, που σχετίζονται με την υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος σε διάφορα όργανα και ιστούς του ανθρωπίνου σώματος.

Από τα παραπάνω καθίσταται σαφές ότι η ανοσοθεραπεία έχει επιφέρει μια πραγματική επανάσταση στη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου τυ πνεύμονα: Σήμερα θεραπεύουμε τον θανατηφόρο αυτό καρκίνο πολύ διαφορετικά –και πιο αποτελεσματικά- από ό,τι κάναμε 10 χρόνια πριν. Οι πολυάριθμες κλινικές μελέτες που είναι σε εξέλιξη, αναμένεται να δώσουν απαντήσεις σε φλέγοντα ζητήματα και να προσδιορίσουν το θεραπευτικό αλγόριθμο ώστε ο κάθε ασθενής να λαμβάνει το μέγιστο δυνατό θεραπευτικό όφελος.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144: 646-674.
De Mello RA, Madureira P, Carvalho LS, Araújo A, O’Brien M, Popat S. EGFR and KRAS mutations, and ALK fusions: current developments and personalized therapies for patients with advanced non-small-cell lung cancer. Pharmacogenomics 2013; 14: 1765-1677.
Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2013; 499: 214-218.
Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy–inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin Cancer Res 2012; 18: 6580-6587.
de Mello RA, Pousa I, Pereira D. Nivolumab for advanced squamous cell lung cancer: what are the next steps? Lancet Oncol 2015; 16: 234–235.
Domingues D, Turner A, Silva MD, et al. Immunotherapy and lung cancer: current developments and novel targeted therapies. Immunotherapy 2014; 6: 1221–1235.
Cancer IAfRo, Organization WH. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. 2012.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015; 65: 5-29.