Συχνότητα και Προβλέψιμοι Δείκτες της Αυτό-αναφερόμενης Υπογλυκαιμίας στον Ινσουλινοεξαρτώμενο Διαβήτη

Samir Malkani¹ and Anupam Kotwal²

¹Division of Diabetes, Department of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01655, USA ²Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Mayo 18, Rochester, MN 55905, USA

Στόχος. Η υπογλυκαιμία είναι ένας περιοριστικός παράγοντας για την επίτευξη αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου στον διαβήτη. Αυτή η μελέτη αναλύει τη συχνότητα και τους προβλέψιμους δείκτες της υπογλυκαιμίας σε ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη σε εξωτερική βάση.

Μέθοδος. Διεξήχθη αναδρομική ανασκόπηση διαγράμματος για τη μελέτη των δεδομένων της αυτοελεγχόμενης γλυκόζης αίματος (SMBG) για 3 μήνες πριν από τη δοκιμασία HbA1c του ασθενούς.

Αποτελέσματα. Η υπογλυκαιμία εμφανίστηκε πιο συχνά στον διαβήτη τύπου 1 από ότι στον διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, το 19% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 παρουσίασαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας. Για τον διαβήτη τύπου 1, η υπογλυκαιμία είχε θετική συσχέτιση με τη γλυκαιμική μεταβλητότητα και τη διάρκεια του διαβήτη και αρνητική συσχέτιση με την HbA1c και τη χαμηλότερη γλυκόζη αίματος (ΓΑ). Για τον διαβήτη τύπου 2, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση με τη γλυκαιμική μεταβλητότητα και αρνητική συσχέτιση με την ηλικία και χαμηλότερη ΓΑ.

Συμπεράσματα. Η οριοθέτηση των παραγόντων που προδιαθέτουν στην υπογλυκαιμία στον διαβήτη τύπου 2 είναι δύσκολη. Η χαμηλότερη HbA1c είναι ένας δυνητικός προγνωστικός δείκτης της υπογλυκαιμίας στον διαβήτη τύπου 1 αλλά όχι στον διαβήτη τύπου 2. Η μεγαλύτερη διάρκεια του διαβήτη τύπου 1 και η νεότερη ηλικία για τον διαβήτη τύπου 2 σχετίζεται με αυξημένη υπογλυκαιμία. Η γλυκαιμική μεταβλητότητα αποτελεί ένδειξη αυξημένου κινδύνου για υπογλυκαιμία και πρέπει να αποτελέσει το επίκεντρο περαιτέρω έρευνας.

1. Εισαγωγή

Η υπογλυκαιμία είναι ένας σημαντικός περιοριστικός παράγοντας για την επίτευξη αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου στον διαβήτη. Επηρεάζει την αυτοδιαχείριση του διαβήτη με την αποδοχή ορισμένων ασθενών με υποβοηθητικό γλυκαιμικό έλεγχο για τη μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας¹. Επιπλέον, η υπογλυκαιμία σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα. Η σοβαρή υπογλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις και αρρυθμίες. Συνδέεται με άνοια² και έχει συνδεθεί με πτωχές καρδιαγγειακές εκβάσεις³ και θάνατο⁴. Η υπογλυκαιμία έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί αδρενεργική απόρριψη και έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών⁵.

Η υπογλυκαιμία είναι συνήθης στον διαβήτη τύπου 1 και η εμφάνισή της αυξάνεται με τη χρήση ινσουλίνης στον διαβήτη τύπου 2^6-10. Πρόκειται για μια συχνή και δυνητικά επικίνδυνη παρενέργεια της θεραπείας με ινσουλίνη. Ωστόσο, η εμφάνισή του δεν είναι εύκολο να προβλεφθεί. Η πλειοψηφία των γνώσεών μας για τη σοβαρή υπογλυκαιμία προέρχεται από τον διαβήτη τύπου 1. Τα δεδομένα σχετικά με τα ποσοστά και τους δυνητικούς παράγοντες κινδύνου για σοβαρή υπογλυκαιμία σε διαβήτη τύπου 2 θεραπευόμενο με ινσουλίνη είναι σχετικώς σπάνια και αντικρουόμενα. Οι κλινικές δοκιμές ανέφεραν χαμηλά ποσοστά σοβαρής υπογλυκαιμίας στον διαβήτη τύπου 2^11,12 και οι μελέτες με βάση τον πληθυσμό ανέφεραν εξαιρετικά μεταβλητά ποσοστά^13,14. Η αναφερόμενη συχνότητα σοβαρής υπογλυκαιμίας σε κλινικές δοκιμές μπορεί να αντιπροσωπεύει μόνο την «κορυφή του παγόβουνου». Στην περίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας, οι περισσότερες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει τον κλινικό ορισμό που περιγράφηκε για πρώτη φορά από την Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), όπως κάθε υπογλυκαιμία που απαιτεί εξωτερική βοήθεια¹⁵. Ωστόσο, η αναφορά τέτοιων επεισοδίων από ασθενείς, ιδιαίτερα σε εκείνους με μη γνώση της υπογλυκαιμίας, μπορεί να είναι αναξιόπιστη. Τα δεδομένα που προέρχονται από τη συχνότητα των επεισοδίων που αντιμετωπίζονται με σοβαρή υπογλυκαιμία από υπηρεσίες έκτακτης ανάγκης είναι εξίσου ανεπαρκή για να ποσοτικοποιηθεί η συνολική επίπτωση, καθώς στο νοσοκομείο αντιμετωπίζεται μόνο το 10% των σοβαρών επεισοδίων. Δεδομένα από μελέτες συνεχούς παρακολούθησης της γλυκόζης (CGM) αποκαλύπτουν ότι ακόμη και η ασυμπτωματική υπογλυκαιμία σχετίζεται με τον κίνδυνο καρδιακών αρρυθμιών¹⁶.

Σε ασθενείς με ινσουλινοθεραπεία, η ανεπαρκής θερμιδική πρόσληψη, άσκηση, νεφρική ανεπάρκεια και χρήση οινοπνεύματος μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία. Σε πολλά επεισόδια υπογλυκαιμίας δεν μπορεί να προσδιοριστεί ο παράγοντας προκλήσεως. Αν και ορισμένοι φαινοτυπικοί δείκτες είναι γνωστό ότι προδιαθέτουν τους ασθενείς στην υπογλυκαιμία, οι προβλέψιμοι δείκτες του ινσουλινοεξαρτώμενου διαβήτη δεν έχουν μελετηθεί καλά, ειδικά όταν οι ασθενείς αυτοί παρακολουθούνται σε εξωτερική βάση και δεν έχουν εγγραφεί ενεργά σε μια μελέτη. Η μη γνώση της υπογλυκαιμίας είναι συνηθισμένη στον μακροχρόνιο διαβήτη και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές συνέπειες, παρά την έλλειψη συμπτωμάτων και η εξέταση γλυκόζης στο αίμα ή η CGM μπορεί να ταυτοποιήσει αυτά τα επεισόδια πιο αξιόπιστα. Στην προσπάθεια συμπλήρωσης των υπαρχόντων κενών, διεξήγαμε αυτή τη μελέτη για να αναλύσουμε τη συχνότητα και τους δυνητικούς προβλέψιμους δείκτες της αυτο-παρακολουθούμενης υπογλυκαιμίας στον διαβήτη τύπου 1 και τον διαβήτη τύπου 2 με ινσουλίνη σε περιπατητική βάση.

2. Υλικό και Μέθοδοι

2.1. Άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Πραγματοποιήσαμε μια μελέτη διατομεακής ανασκόπησης χρησιμοποιώντας την ηλεκτρονική βάση δεδομένων της κλινικής του πανεπιστημίου της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης. Η κλινική, η οποία εξυπηρετεί τους κατοίκους της κεντρικής Μασαχουσέτης, χρησιμοποιεί ένα ηλεκτρονικό σύστημα διαχείρισης του διαβήτη My Care Team™ (MCT), το οποίο καταγράφει όλα τα αυτό -καταγραφόμενα δεδομένα γλυκόζης αίματος (SMBG) των ασθενών. Το σύστημα είναι σε θέση να μεταφορτώσει αναγνώσεις από τις περισσότερες εμπορικές οθόνες καταγραφής γλυκόζης αίματος. Τα δεδομένα από τους μετρητές γλυκόζης αίματος εισάγονταν στο σύστημα σε κάθε επίσκεψη στην κλινική. Οι διαβητικοί ενήλικες που εμφανίστηκαν στην κλινική μεταξύ της 1^ης Οκτωβρίου 2012 και της 30^ης Σεπτεμβρίου 2013, ήταν επιλέξιμοι εάν ήταν σε θεραπεία με ινσουλίνη και η λήψη του μετρητή τους στο MCT έδειξε συχνότητα δοκιμών SMBG 3 φορές ή περισσότερες ημερησίως. Οι έγκυες γυναίκες αποκλείστηκαν. Το UMass IRB ενέκρινε την πρόταση μελέτης. Από το συνολικό δείγμα 3000 ασθενών, 298 συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας. Σε κάθε ασθενή είχε μετρηθεί η αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) κατά την επίσκεψη και συλλέχθηκαν τα δεδομένα SMBG για μια περίοδο 3 μηνών πριν από την επίσκεψη στην κλινική. Για τους ασθενείς που είχαν περισσότερες από μία επίσκεψη στην κλινική κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης, χρησιμοποιήθηκε η πιο πρόσφατη για τη συλλογή δεδομένων. Οι κατηγορηματικές μεταβλητές που αξιολογήθηκαν ήταν φύλο, φυλή και παρουσία ή απουσία κατάθλιψης, νόσος στεφανιαίας αρτηρίας (CAD), υπέρταση (ΑΥ), νεφροπάθεια και αμφιβληστροειδοπάθεια. Η νεφροπάθεια ορίστηκε ως λευκωματουρία (λόγος λευκωματίνης ούρων : κρεατινίνης> 300mcg/mg) ή προοδευτικής χρόνιας νεφρικής νόσου και συμπεριελήφθη η παρουσία αμφιβληστροειδοπάθειας συμπεριλαμβανομένων όλων των κατηγοριών ανιχνεύσιμης αμφιβληστροειδοπάθειας. Οι συνεχείς μεταβλητές που αξιολογήθηκαν ήταν ηλικία, δείκτης μάζας σώματος (BMI), διάρκεια διαβήτη, HbA1c, ημερήσια δόση ινσουλίνης, αριθμός ημερήσιων ενέσεων και δεδομένα SMBG, περιλαμβανομένης της ελάχιστης τιμής SMBG και της τυπικής απόκλισης (SD) γύρω από το μέσο SMBG.

2.2. Αναγνώριση υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Η υπογλυκαιμία ορίστηκε ως μέτρηση SMBG ≤ 70mg/dL¹⁷ και σοβαρή υπογλυκαιμία ως μέτρηση SMBG ≤45mg/dL. Όλες οι εμπορικές οθόνες SMBG παρέχουν αναγνώσεις τιμών γλυκόζης έτσι ώστε το αναφερόμενο αποτέλεσμα να ταιριάζει περισσότερο με εκείνο μιας εργαστηριακής μεθόδου μέτρησης γλυκόζης ορού ή πλάσματος¹⁸. Δεν έγινε διάκριση μεταξύ ασυμπτωματικών και συμπτωματικών υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Υπολογίσαμε τον αριθμό των υπογλυκαιμικών επεισοδίων για κάθε ασθενή από τη φόρτωση δεδομένων από τον μετρητή γλυκόζης στην οικεία τους για μια περίοδο 3 μηνών πριν από την επίσκεψή τους στην κλινική. Οι διαδοχικές μετρήσεις SMBG που πληρούσαν τα κριτήρια της υπογλυκαιμίας και τα οποία καταγράφηκαν σε μια περίοδο 2 ετών θεωρήθηκαν ως ένα μόνο επεισόδιο.

2.3. Στατιστική ανάλυση. Δημιουργήθηκε μια βάση δεδομένων με δεδομένα για όλες τις μεταβλητές και έγινε στατιστική ανάλυση χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPSS. Καθώς οι ανεξάρτητες μεταβλητές δεν διανεμήθηκαν κανονικά, χρησιμοποιήθηκαν σημαντικές μη-παραμετρικές δοκιμές. Η δοκιμή Mann-Whitney U χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η συσχέτιση κατηγορηματικών ανεξάρτητων μεταβλητών με εξαρτώμενες μεταβλητές (συχνότητα υπογλυκαιμίας και σοβαρή υπογλυκαιμία). Για συνεχείς μεταβλητές, η συσχέτιση του Spearman και η υπογεγραμμένη δοκιμασία Wilcoxon χρησιμοποιήθηκαν για μονομεταβλητή ανάλυση. Η τιμή p≤ 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Όλες οι πιθανότητες είχαν δύο σκέλη. Η πολυπαραγοντική γραμμική παλινδρόμηση (ως εξαρτώμενη μεταβλητή ήταν συνεχής) στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε για όλες τις συσχετίσεις που ήταν σημαντικές σε μονοπαραγοντική ανάλυση για να απομακρυνθεί η επίδραση των συγχυτικών παραγόντων. Δημιουργήθηκαν δύο χωριστά πρότυπα χρησιμοποιώντας τις συχνότητες όλων των υπογλυκαιμικών επεισοδίων και των σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων ως εξαρτημένων μεταβλητών.

3. Αποτελέσματα

3.1. Δείγμα μελέτης. Συνολικά 298 ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση. Αυτό περιελάμβανε 133 ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και 165 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Από τα 133 άτομα με διαβήτη τύπου 1, 47 (35,3%) χρησιμοποιούσαν αντλία ινσουλίνης και τα υπόλοιπα πολλαπλές ημερήσιες ενέσεις (MDI). Τα χαρακτηριστικά των υποκειμένων, συμπεριλαμβανομένης της μέσης ηλικίας, της κατανομής των φύλων και της διάρκειας του διαβήτη φαίνονται στον Πίνακα 1. Η ομάδα με διαβήτη τύπου 1 είχε σημαντικά χαμηλότερη ηλικία, ΔΜΣ και διάρκεια διαβήτη καθώς και σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό πασχόντων από υπέρταση, CAD και νεφροπάθεια σε σύγκριση με την ομάδα με διαβήτη τύπου 2. Αυτή η ομάδα είχε σημαντικά υψηλότερη μέση τιμή HbA1c, αριθμό ημερήσιων ενέσεων ινσουλίνης, ημερήσια δόση ινσουλίνης και μέση SD περίπου SMBG (δείκτης γλυκαιμικής μεταβλητότητας) σε σύγκριση με την ομάδα με διαβήτη τύπου 2. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά το φύλο, την ημερήσια δόση ινσουλίνης προσαρμοσμένη για τον ΔΜΣ και το ποσοστό των ατόμων με κατάθλιψη ή αμφιβληστροειδοπάθεια μεταξύ των δύο ομάδων. Τα χαρακτηριστικά των ατόμων με διαβήτη που έλαβαν ινσουλίνη και τα οποία αποκλείστηκαν από τη μελέτη ήταν παρόμοια με εκείνα που συμπεριλήφθηκαν.

3.2. Συχνότητα υπογλυκαιμίας. Όλοι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και το 82% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 παρουσίασαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο υπογλυκαιμίας. Οι αντίστοιχοι αριθμοί για σοβαρή υπογλυκαιμία ήταν 68% για τον διαβήτη τύπου 1 και 19% για τον διαβήτη τύπου 2. Το 88% αυτών με διαβήτη τύπου 1 παρουσίασε περισσότερα από 10 υπογλυκαιμικά επεισόδια σε σύγκριση με το 30% αυτών με διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 κατέγραψαν συνολικά 4583 υπογλυκαιμικά επεισόδια που αντιστοιχούν σε ποσοστό 137,8 (95% CI 135,9 και 139,8) επεισόδια ανά άτομο ανά έτος. 643 (14%) από αυτά ήταν σοβαρά, που αντιστοιχούν σε 19,3 (95% CI 18,6 και 20,1) σοβαρά επεισόδια ανά άτομο ανά έτος. Σε αυτούς με διαβήτη τύπου 2, καταγράφηκαν συνολικά 1517 υπογλυκαιμικά επεισόδια, εκ των οποίων τα 119 (8%) ήταν σοβαρά. Αυτό αντιστοιχεί σε ποσοστό 36,8 (95% CI 35,9, 37,7) και 2,9 (95% CI 2,6, 3,2)συμβάντος ανά άτομο ανά έτος για υπογλυκαιμία και σοβαρή υπογλυκαιμία, αντίστοιχα. Λιγότερο από 1% των ατόμων με διαβήτη τύπου 2 ανέφεραν περισσότερα από 10 σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια σε σύγκριση με σχεδόν 14% με διαβήτη τύπου 1. Οι συχνότητες τόσο όλων όσο και σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν σημαντικά υψηλότερες για τον διαβήτη τύπου 1 σε σύγκριση με τον διαβήτη τύπου 2 (p = 0 000 και για τους δύο).

3.3. Προβλέψιμοι δείκτες της υπογλυκαιμίας στον διαβήτη τύπου 1. Σε μια μονομεταβλητή ανάλυση αρχικά με συσχέτιση (για συνεχείς μεταβλητές) και στη συνέχεια με δοκιμές σημαντικότητας (Πίνακες 2 και 3), η συχνότητα όλων και η σοβαρή υπογλυκαιμία είχαν σημαντική αρνητική συσχέτιση με τη μέση τιμή HbA1c (p = 0.000 και για τις δύο), τη μέτρηση της γλυκόζης αίματος (p = 0.000 και για τα δύο), ΔΜΣ (p = 0.000 και για τα δύο) και την ηλικία (p = 0 000 και για τις δύο). Οι συχνότητες όλων και η σοβαρή υπογλυκαιμία κατέδειξαν σημαντική θετική συσχέτιση με τη διάρκεια του διαβήτη (p = 0.000 και για τις δύο), ημερήσια δόση ινσουλίνης (p = 0.003 και 0.000, αντίστοιχα) και γλυκαιμική μεταβλητότητα (p =0.000 και τα δυο). Υπήρξε θετική συσχέτιση με τον αριθμό των ημερήσιων ενέσεων ινσουλίνης που ήταν στατιστικά σημαντική μόνο για όλες τις υπογλυκαιμίες (p=0.000). Η πολυπαραγοντική ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης (Πίνακας 4), η οποία προσαρμόστηκε σε ανεξάρτητα συσχετιζόμενες μεταβλητές, αποκάλυψε μια σημαντική θετική συσχέτιση των συχνοτήτων όλων και της βαριάς υπογλυκαιμίας με τη γλυκαιμική μεταβλητότητα και τη διάρκεια του διαβήτη και μια σημαντική αρνητική συσχέτιση με την HbA1c. Όταν η μικρότερη ανάγνωση ΓΑ συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση αυτή, συνέχισε να σχετίζεται αρνητικά τόσο με τη συνολική όσο και με τη σοβαρή υπογλυκαιμία. Η συσχέτιση με άλλες μεταβλητές όπως η ηλικία, ο ΔΜΣ, ο αριθμός των ημερήσιων ενέσεων ινσουλίνης και η ημερήσια δόση ινσουλίνης δεν κατέστησαν σημαντικές στην ανάλυση παλινδρόμησης.

3.4. Προβλέψιμοι δείκτες υπογλυκαιμίας σε διαβήτη τύπου 2 με ινσουλινοθεραπεία. Σε μια μονομεταβλητή ανάλυση, οι συχνότητες όλων και η σοβαρή υπογλυκαιμία είχαν σημαντική αρνητική συσχέτιση με τη χαμηλότερη ανάγνωση ΓΑ που καταγράφηκε (p=0.000 για αμφότερα), με ΔΜΣ (p=0.000 για αμφότερα) και με την ηλικία (p=0.000). Υπήρξε αρνητική συσχέτιση με την HbA1c που ήταν στατιστικά σημαντική μόνο για σοβαρή υπογλυκαιμία (p=0.000). Οι συχνότητες όλων και η σοβαρή υπογλυκαιμία είχαν σημαντική θετική συσχέτιση με τη διάρκεια του διαβήτη (p=0.000 και για τις δύο), ημερήσια δόση ινσουλίνης (p=0.000 για αμφότερα), αριθμός ημερήσιων ενέσεων ινσουλίνης (p=0.000) και γλυκαιμική μεταβλητότητα (p = 0.000 και για τις δύο). Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας είχε σημαντική θετική συσχέτιση με την παρουσία κατάθλιψης (p=0.047).

Η ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών γραμμικής παλινδρόμησης (Πίνακας 4), η οποία προσαρμόστηκε για ανεξάρτητα συνδεδεμένες μεταβλητές, αποκάλυψε μια σημαντική αρνητική συσχέτιση της συχνότητας όλων των υπογλυκαιμιών με την ηλικία. Η συσχέτιση με άλλες μεταβλητές που παρατηρήθηκαν σε μονομεταβλητές αναλύσεις δεν κατέστη σημαντική κατά την ανάλυση παλινδρόμησης. Ωστόσο, όταν η χαμηλότερη ανάγνωση ΓΑ συμπεριλήφθηκε σε αυτή την ανάλυση, συνέχισε να σχετίζεται αρνητικά τόσο με τη συνολική όσο και με τη σοβαρή υπογλυκαιμία και η θετική συσχέτιση όλων των υπογλυκαιμικών με τη γλυκαιμική μεταβλητότητα ήταν στατιστικά σημαντική.

Όταν συγκρίναμε άτομα με διαβήτη τύπου 1 τα οποία χρησιμοποιούσαν μια αντλία ινσουλίνης έναντι εκείνων του MDI, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των συχνοτήτων όλων ή της βαρειάς υπογλυκαιμίας και της μέσης τιμής HbA1C. Όσον αφορά τα διαφορετικά θεραπευτικά σχήματα, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα της υπογλυκαιμίας όταν συγκρίνονταν διαφορετικά σχήματα MDI είτε για διαβήτη τύπου 1 είτε για διαβήτη τύπου 2.

4. Συζήτηση

Παρόλο που η υπογλυκαιμία αποτελεί συνηθισμένη επιπλοκή της θεραπείας με ινσουλίνη στον διαβήτη, πολύ λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συχνότητα και τους προβλέψιμους δείκτες της αυτό-αναφερόμενης υπογλυκαιμίας σε ασθενείς εξωτερικής βάσης, ειδικά με διαβήτη τύπου 2 θεραπευόμενου με ινσουλίνη. Η παρούσα μελέτη εξέτασε την αυτό-αναφερόμενη υπογλυκαιμία σε ένα δείγμα ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη που έλαβαν ινσουλίνη και οι οποίοι ελέγχονταν σε κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσηλευτικού Ιδρύματος και διαβίβασαν με ακρίβεια τη βάση του πληθυσμού. Τα αποτελέσματά μας βασίζονται στην υπογλυκαιμία που έχει καταγραφεί από το άτομο, ανεξάρτητα από το αν παρουσίασαν συμπτώματα ή όχι. Η συχνότητα των SMBG τουλάχιστον 3 φορές την ημέρα μείωσε την πιθανότητα να λείπουν τυχόν επεισόδια υπογλυκαιμίας. Η υπέρβαση της καταγραφής της υπογλυκαιμίας στα αρχικά δεδομένα διορθώθηκε με μέτρηση των μετρήσεων SMBG ≤ 70mg/dL που καταγράφηκαν σε διάστημα 2 ωρών ως ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο εκτός εάν υπήρχε ανάγνωση> 70mg/dL μεταξύ τους. Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι ασθενείς μας με διαβήτη τύπου 1 ανέφεραν περισσότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια σε σύγκριση με εκείνους με διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, σε σύγκριση με τις προηγούμενες μελέτες τόσο σε διαβήτη τύπου 1^19,20 όσο και με διαβήτη τύπου 2^11,14,21, τα ποσοστά συμβάντων και η αναλογία των ατόμων που υποφέρουν από υπογλυκαιμικά συμβάντα στη μελέτη μας ήταν υψηλότερα και ειδικά στον διαβήτη τύπου 2, το 19% βιώνει ένα επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας. Οι πιθανοί λόγοι για αυτό θα μπορούσαν να είναι η μεγαλύτερη διάρκεια του διαβήτη στους ασθενείς μας, η οποία ακολουθήθηκε σε εξωτερική βάση σε σύγκριση με την καταγραφή σε μια κλινική δοκιμή και το γεγονός ότι πολλές άλλες μελέτες έχουν ορίσει σοβαρή υπογλυκαιμία σε συμπτώματα και όχι σε τιμές ΓΑ. Οι ρυθμοί σοβαρής υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ινσουλίνη έχουν αναφερθεί ότι είναι χαμηλοί^11,14,21, αλλά αυτές έχουν καταγραφεί στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών και συχνά σε άτομα με σύντομη διάρκεια ινσουλινοθεραπείας.

Η χρήση ινσουλίνης έχει συνδεθεί με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Ωστόσο, στην ομάδα του διαβήτη που έχει υποβληθεί σε θεραπεία με ινσουλίνη, οι παράγοντες πρόβλεψης της υπογλυκαιμίας παραμένουν ασαφείς. Στον διαβήτη τύπου 1, έχει αναφερθεί αρνητική συσχέτιση της υπογλυκαιμίας με ΗbA1c από αρκετές μελέτες^15,22,23. Στον διαβήτη τύπου 2, δεν έχει αναφερθεί θετική συσχέτιση της υπογλυκαιμίας με HbA1c^8,20,24 εκτός από τη δοκιμασία PREDICTIVE, η οποία έδειξε αρνητική συσχέτιση μεταξύ των δύο, διαβήτη τύπου 1 και διαβήτη τύπου 2²³ . Στο πλαίσιο του σκέλους εντατικής θεραπείας της μελέτης ACCORD για τον διαβήτη τύπου 2, υψηλότερη HbA1c και χαμηλότερη αλλαγή στην HbA1c από την αρχική τιμή συνδέθηκαν με υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης υπογλυκαιμίας²⁵. Στη μελέτη μας, μετά από προσαρμογή για ανεξάρτητες μεταβλητές, η χαμηλότερη HbA1c ήταν ένας δυνητικός προγνωστικός δείκτης της υπογλυκαιμίας στον διαβήτη τύπου 1 αλλά όχι στον διαβήτη τύπου 2. Η γλυκαιμική μεταβλητότητα έχει εκτιμηθεί με μελέτες που χρησιμοποιούν διαφορετικές παραμέτρους, ενώ η SD γύρω από τη μέσο ΓΑ είναι το καλύτερο που αποδείχθηκε για τα δεδομένα SMBG. Στη μελέτη μας, αυτή ήταν μια σημαντική πρόβλεψη για την υπογλυκαιμία. Ένα ιστορικό προηγούμενης σοβαρής υπογλυκαιμίας έχει αναφερθεί ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για σοβαρή υπογλυκαιμία^15,26. Παρομοίως, η μελέτη μας διαπίστωσε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της διαπίστωσης χαμηλής ΓΑ και της αυξημένης συχνότητας όλων και σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων τόσο στον διαβήτη τύπου 1 όσο και στον διαβήτη τύπου 2. Επίσης, η κατανομή της υπογλυκαιμίας στη μελέτη μας ήταν εξαιρετικά στρεβλωμένη, με ένα μικρό ποσοστό ασθενών να αντιπροσωπεύει την πλειονότητα των επεισοδίων.

Στη δοκιμή UKPDS, η υπογλυκαιμία ήταν συχνότερη σε νεότερους ασθενείς, σε γυναίκες, σε μη παχύσαρκους ασθενείς και σε ασθενείς με θετικά αντισώματα έναντι των κυττάρων των νησιδίων¹¹. Η μελέτη μας έδειξε επίσης υψηλότερη συχνότητα υπογλυκαιμίας σε νεότερους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αλλά δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση με το φύλο ή τον ΔΜΣ στην ανάλυση παλινδρόμησης. Ωστόσο, αυτές οι δύο μελέτες δεν είναι ακριβώς συγκρίσιμες με αυτές που μελετήσαμε μόνο με ινσουλίνη-διαβητικούς με μεγαλύτερη διάρκεια διαβήτη. Άλλες μελέτες ανέφεραν ότι η υπογλυκαιμία στον διαβήτη τύπου 2 συνδέεται με τη μεγαλύτερη διάρκεια του διαβήτη^7,20, την οποία βρήκαμε σε μια μονομεταβλητή αλλά όχι πολυπαραγοντική ανάλυση. Η αυξημένη εμφάνιση υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια διαβήτη μπορεί να σχετίζεται με τη συνοδευόμενη αυτοανοσιακή ανεπάρκεια (HAAF) που συνδέεται με την υπογλυκαιμία. Η κατάθλιψη έχει συσχετιστεί με σοβαρή υπογλυκαιμία στον διαβήτη τύπου 2²⁷. Στην μελέτη μας, αυτή η συσχέτιση παρατηρήθηκε σε μονομεταβλητή ανάλυση αλλά δεν διατηρήθηκε σε ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών παλινδρόμησης. Ο διαβήτης τύπου 2, σε μερικές μελέτες²³ συσχετίζεται με χαμηλότερο ΔΜΣ με υπογλυκαιμία²³ και στην ομάδα μας αυτή η σχέση παρατηρήθηκε μόνο σε μονομεταβλητή ανάλυση, αλλά όχι σε πολλαπλές μεταβλητές. Η παρατήρηση των υψηλότερων ποσοστών για υπογλυκαιμία σε νεότερους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μπορεί να εξηγηθεί από την υψηλότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη σε αυτή την ομάδα. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ή μέσης HbA1c μεταξύ εκείνων με διαβήτη τύπου 1 που ήταν σε αντλία ινσουλίνης έναντι αυτών με MDI. Ωστόσο, η μελέτη δεν ήταν ικανή να εκτιμήσει αυτό το θέμα. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί από μια πρόσφατη μετα-ανάλυση²⁸.

5. Συμπεράσματα

Η θεραπεία του διαβήτη με ινσουλίνη αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Μελετήσαμε μια ομάδα ασθενών με σχετικά καλά ελεγχόμενο διαβήτη από την άποψη των τιμών της HbA1c, οι οποίοι είχαν διαβήτη για μεγάλο χρονικό διάστημα, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο εμφάνισης του HAAF. Παρόλο που η υπογλυκαιμία είναι πιο συχνή στον διαβήτη τύπου 1, εξακολουθεί να παραμένει μια σημαντική επιπλοκή της θεραπείας με ινσουλίνη στον διαβήτη τύπου 2. Στον διαβήτη τύπου 1, η προσπάθεια για χαμηλότερη HbA1c αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Επιπλέον, η αυξημένη γλυκαιμική μεταβλητότητα και η μεγαλύτερη διάρκεια του διαβήτη είναι σημαντικοί δυνητικοί παράγοντες πρόβλεψης της υπογλυκαιμίας. Στον διαβήτη τύπου 2, οι παράγοντες που προδιαθέτουν στην υπογλυκαιμία είναι αλληλεξαρτώμενοι και δυσκολευόμαστε να τους οριοθετήσουμε ξεχωριστά. Ωστόσο, διαπιστώσαμε ότι η υψηλότερη γλυκαιμική μεταβλητότητα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα υπογλυκαιμικών επεισοδίων σε αυτήν την ομάδα. Φαίνεται ότι υπάρχει θετικός συνδυασμός υπογλυκαιμίας με την κατάθλιψη στον διαβήτη τύπου 2, ο οποίος πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Στη μελέτη μας, οι νεότεροι διαβητικοί τύπου 2 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ινσουλίνη εμφάνισαν περισσότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια, γεγονός που αντιβαίνει σε κάποιες άλλες μελέτες. Η εμπειρία ενός υπογλυκαιμικού επεισοδίου αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας τόσο στον διαβήτη τύπου 1 όσο και στον διαβήτη τύπου 2. Πολύ συχνή υπογλυκαιμία εμφανίζεται σε μικρό ποσοστό ασθενών και αυτές οι περιπτώσεις απαιτούν τη μεγαλύτερη προσοχή για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας. Η γλυκαιμική μεταβλητότητα, η οποία είναι ένας δείκτης χαμηλού γλυκαιμικού ελέγχου και όχι στενού γλυκαιμικού ελέγχου, παρουσιάζει αυξημένο κίνδυνο για υπογλυκαιμία. Για αυτούς τους λόγους οι μελέτες που επικεντρώνονται στη γλυκαιμική μεταβλητότητα και οι παρεμβάσεις για την πρόληψη της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου είναι απαραίτητες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. C. J. Thompson, J. F. Cummings, J. Chalmers, C. Gould, and R. W. Newton, “How have patients reacted to the implications of the DCCT?,” Diabetes Care, vol. 19, pp. 876–879, 1996.
2. R. A. Whitmer, A. J. Karter, K. Yaffe, C. P. Quesenberry Jr., and J. V. Selby, “Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus,” JAMA, vol. 301, pp. 1565–1572, 2009.
3. A. Goto, O. A. Arah, M. Goto, Y. Terauchi, and M. Noda, “Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis,” BMJ (Clinical Research Edition), vol. 347, article f4533, 2013.
4. P. E. Cryer, “Severe hypoglycemia predicts mortality in diabetes,” Diabetes Care, vol. 35, pp. 1814–1816, 2012.
5. L. Razavi Nematollahi, A. E. Kitabchi, F. B. Stentz et al., “Proinflammatory cytokines in response to insulin-induced hypoglycemic stress in healthy subjects,”Metabolism, vol. 58, pp. 443–448, 2009.
6. W. Duckworth, C. Abraira, T. Moritz et al., “Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes,” The New England Journal of Medicine, vol. 360, pp. 129–139, 2009.
7.  L. Monnier, A. Wojtusciszyn, C. Colette, and D. Owens, “The contribution of glucose variability to asymptomatic hypoglycemia in persons with type 2 diabetes,” Diabetes Technology & Therapeutics, vol. 13, pp. 813–818, 2011.
8. T. M. Davis, S. G. Brown, I. G. Jacobs, M. Bulsara, D. G. Bruce, and W. A. Davis, “Determinants of severe hypoglycemia complicating type 2 diabetes: the Fremantle diabetes study,” The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 95, pp. 2240–2247, 2010.
9. D. Tschope, P. Bramlage, C. Binz, M. Krekler, E. Deeg, and A. K. Gitt, “Incidence and predictors of hypoglycaemia in type 2 diabetes – an analysis of the prospective DiaRegis registry,” BMC Endocrine Disorders, vol. 12, pp. 1472–6823, 2012.
10. ORIGIN Trial Investigators, “Predictors of nonsevere and severe hypoglycemia during glucose-lowering treatment with insulin glargine or standard drugs in the ORIGIN trial,” Diabetes Care, vol. 38, pp. 22–28, 2015.
11. A. D. Wright, C. A. Cull, K. M. Macleod, and R. R. Holman, “Hypoglycemia in type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73,” Journal of Diabetes and Its Complications, vol. 20, pp. 395–401, 2006.
12. K. Akram, U. Pedersen-Bjergaard, K. Borch-Johnsen, and B. Thorsteinsson, “Frequency and risk factors of severe hypoglycemia in insulin-treated type 2 diabetes: a literature survey,” Journal of Diabetes and Its Complications, vol. 20, pp. 402–408, 2006.
13. C. D. Miller, L. S. Phillips, D. C. Ziemer, D. L. Gallina, C. B. Cook, and I. M. El-Kebbi, “Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus,” Archives of Internal Medicine, vol. 161, pp. 1653–1659, 2001.
14. C. Abraira, J. A. Colwell, F. Q. Nuttall et al., “Veterans affairs cooperative study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA CSDM). Results of the feasibility trial. Veterans affairs cooperative study in type II diabetes,” Diabetes Care, vol. 18, pp. 1113–1123, 1995.
15. “The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group,” The New England Journal of Medicine, vol. 329, pp. 977–986, 1993.
16. E. Chow, A. Bernjak, S. Williams et al., “Risk of cardiac arrhythmias during hypoglycemia in patients with type 2 diabetes and cardiovascular risk,” Diabetes, vol. 63, pp. 1738–1747, 2014.
17. E. R. Seaquist, J. Anderson, B. Childs et al., “Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society,” Diabetes Care, vol. 36, pp. 1384–1395, 2013.
18. K. Tonyushkina and J. H. Nichols,“Glucose meters: a review of technical challenges to obtaining accurate results,” Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 3, pp. 971–980, 2009.
19. U. Pedersen-Bjergaard, S. Pramming, S. R. Heller et al., “Severe hypoglycaemia in 1076 adult patients with type 1 diabetes: influence of risk markers and selection,” Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. 20, pp. 479–486, 2004.
20. L. A. Donnelly, A. D. Morris, B. M. Frier et al., “Frequency and predictors of hypoglycaemia in type 1 and insulin-treated type 2 diabetes: a population-based study,” Diabetic Medicine, vol. 22, pp. 749–755, 2005.
21. UK Hypoglycaemia Study Group, “Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration,” Diabetologia, vol. 50, pp. 1140–1147, 2007.
22. E. S. Kilpatrick, A. S. Rigby, K. Goode, and S. L. Atkin, “Relating mean blood glucose and glucose variability to the risk of multiple episodes of hypoglycaemia in type 1 diabetes,” Diabetologia, vol. 50, pp. 2553–2561, 2007.
23. H. J. Luddeke, S. Sreenan, S. Aczel et al., “PREDICTIVE – a global, prospective observational study to evaluate insulin detemir treatment in types 1 and 2 diabetes: baseline characteristics and predictors of hypoglycaemia from the European cohort,” Diabetes, Obesity & Metabolism, vol. 9, pp. 428–434, 2007.
24. M. E. Miller, D. E. Bonds, H. C. Gerstein et al., “The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study,” BMJ, vol. 8, 2010.
25. M. E. Miller, D. E. Bonds, H. C. Gerstein et al., “The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study,” BMJ, vol. 340, article b5444, 2010.
26. S. Bott, U. Bott, M. Berger, and I. Muhlhauser, “Intensified insulin therapy and the risk of severe hypoglycaemia,” Diabetologia, vol. 40, pp. 926–932, 1997.
27. Y. Kikuchi, M. Iwase, H. Fujii et al., “Association of severe hypoglycemia with depressive symptoms in patients with type 2 diabetes: the Fukuoka Diabetes Registry,” BMJ Open Diabetes Research & Care, vol. 3, article e000063, 2015.
28. M. M. Fatourechi, Y. C. Kudva, M. H. Murad, M. B. Elamin, C. C. Tabini, and V. M. Montori, “Clinical review: hypoglycemia with intensive insulin therapy: a systematic review and meta-analyses of randomized trials of continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections,” The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 94, pp. 729–740, 2009.
29. A. Kotwal, T. English, and S. Malkani, “Potential predictors of hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes,” Diabetes, vol. 64, Supplement 1, article A102, 2015.