Επιμένοντα Συμπτώματα της Γαστρο-οισοφαγικής Παλινδρόμησης Ανθεκτικά στη Θεραπεία με Αναστολείς της Αντλίας Πρωτονίων

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Persistent Gastro-esophageal Symptoms Refractory to Proton Pump Inhibitor Therapy

Η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ) συγκαταλέγεται στις πιο συχνές γαστρεντερικές παθήσεις. Διάφορες πληθυσμιακές μελέτες δείχνουν  ότι έως και 15% των ατόμων έχουν οπισθοστερνικό καύσος τουλάχιστον μια φορά την εβδομάδα και περίπου 7% καθημερινά. Τα συμπτώματα οφείλονται στην παλινδρόμηση γαστρικού οξέος και άλλων περιεχομένων του στομάχου εντός του οισοφάγου λόγω ανεπαρκών φραγμών στην γαστροοισοφαγική συμβολή¹. Ο καύσος και η παλινδρόμηση είναι τα τυπικά συμπτώματα της ΓΟΠ². Η ομόφωνη γνώμη των ειδικών επίσης περιλαμβάνει αριθμό εξω-οισοφαγικών συμπτωμάτων, πιθανώς χαρακτηριστικών της ΓΟΠ². Γενικότερα, τα «φορτικά» συμπτώματα συνεπάγονται τη διαταραχή της ποιότητας ζωής σχετικά με την υγεία για ≥2 ημέρες/εβδομάδα για ασθενείς με ήπια συμπτώματα ή ≥1 ημέρα/εβδομάδα για ασθενείς με μέτρια συμπτώματα. Η τελευταία ταξινόμηση IV της Ρώμης προτείνει πλέον περιορισμένο ορισμό της ΓΟΠ, περιοριζόμενη για τους ασθενείς που έχουν ενδοσκοπικά χαρακτηριστικά της οισοφαγίτιδας από παλινδρόμηση και/ή αυξημένη οισοφαγική έκθεση στο οξύ κατά τις λειτουργικές εξετάσεις του οισοφάγου³.

Η ΓΟΠ είναι συχνή νόσος και απαντάται σε ποσοστό 10-20% στις Δυτικές χώρες. Σε αυτή δε την αυξημένη επίπτωση έχουν συμβάλει τα διαιτητικά πρότυπα και η αύξηση της παχυσαρκίας. Οι σύγχρονες οδηγίες συνιστούν τη χρήση θεραπείας που αποσκοπεί στη καταστολή του οξέος με τη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPI) ως πρώτη σειρά προσεγγίσεως της θεραπείας της ΓΟΠ⁵. Η θεραπεία με PPI χαρακτηρίζεται από υψηλή αποτελεσματικότητα. Παρά ταύτα, υπάρχει ένα ποσοστό ασθενών, πλέον του 30%, οι οποίοι συνεχίζουν να εμφανίζουν ενοχλήματα ακόμη και όταν χορηγείται επαρκής δόση⁶. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία ή έχουν οποιαδήποτε ανησυχητικά  συμπτώματα, όπως άλγος κατά τη κατάποση, δυσφαγία, απώλεια βάρους, έμετο και/ή κοιλιακό άλγος, χρειάζονται περαιτέρω εκτίμηση. Η γαστροσκόπηση είναι χρήσιμη για τον αποκλεισμό απειλητικών καταστάσεων, ειδικότερα σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, υπερήλικες και οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του ανώτερου γαστρεντερικού.

Μετά τον αποκλεισμό οποιασδήποτε υποκείμενης σοβαρής αιτιολογίας δεν είναι ασύνηθες για τους ασθενείς η συνέχιση της εμφανίσεως συμπτωμάτων παρομοίων της ΓΟΠ. Με την ευρεία χρήση των PPIs, η αποτυχία για την εξάλειψη των ΓΟΠ συμπτωμάτων αποτελεί μια από τις πλέον συχνές αιτίες επίσκεψης στον ιατρό. Συχνά, επίσης, απαντώνται ασθενείς που έχουν ανεξήγητο χρόνιο βήχα και φαρυγγικά συμπτώματα και δεν ανταποκρίνονται καλώς στους PPIs. Σε αυτές τις καταστάσεις, η διάγνωση της ΓΟΠ παραμένει αμφίβολη⁷ και η ενεργητική παρακολούθηση της οισοφαγικής παλινδρόμησης είναι χρήσιμη για τον καθορισμό εάν τα συμπτώματα αυτά πράγματι οφείλονται στην ΓΟΠ⁷.

Το καλό ιστορικό μπορεί να διευκρινίσει τη φύση των συμπτωμάτων του ασθενούς και ποία συμπτώματα ανταποκρίνονται ή παρατείνονται παρά τη PPI θεραπεία. Προσδιορίζεται η συμμόρφωση του ασθενούς όσον αφορά τη χρήση των PPIs συμπεριλαμβανομένων του χρόνου λήψεως των φαρμάκων και κατάλληλης δοσολογίας, στοιχεία σημαντικά για την αρχική εκτίμηση. Η θεραπεία με PPIs τυπικώς αρχίζει σε κανονική δόση άπαξ ημερησίως. Εάν οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται, ο ιατρός μπορεί να αυξήσει τη δόση δύο φορές ημερησίως για καθοριζόμενη χρονική περίοδο (περίπου οκτώ εβδομάδες) και παρακολουθεί την ανταπόκριση προκειμένου να καθοριστούν οι αιτίες των παρατεταμένων συμπτωμάτων της ΓΟΠ παρά τη θεραπεία με PPIs (Πίνακας 1). Πρέπει να τονιστεί ότι η ΓΟΠ υπερδιαγιγνώσκεται. Άτυπα συμπτώματα είναι συχνά και ακόμη ανταποκρίνονται λιγότερο στη θεραπεία με PPIs και συμπεριλαμβάνουν: θωρακικό άλγος επί απουσίας οιασδήποτε καρδιαγγειακής ανωμαλίας, ανεξήγητος χρόνιος βήχας  εκτιμούμενος επί μακρόν από πνευμονολόγο ή παρατεινόμενα φαρυγγικά συμπτώματα παρά τη φυσιολογική εκτίμηση του ωτός, ρινός και φάρυγγα. Τελικά, θα πρέπει να αποκλειστούν το υποκείμενο άγχος και οι συνυπάρχουσες ψυχολογικές διαταραχές, καταστάσεις οι οποίες συχνά αναφέρονται σε ασθενείς με ανθεκτικά συμπτώματα στους PPIs. Οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα άγχους αναφέρεται ότι έχουν παρατεταμένα συμπτώματα γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης.

Πίνακας 1. Αιτίες των Επιμενόντων Συμπτωμάτων  της Γαστροοισοφαγικής Παλινδρόμησης Παρά τη Θεραπεία με PPIs

1. Παρατεταμένη παλινδρόμηση οξέος: ανεπαρκής δόση, μη συμμόρφωση στην PPIs θεραπεία, μη ορθός χρόνος λήψεως του φαρμάκου ή μη συμμόρφωση, παθολογικά επίπεδα του οξέος, (όπως στο σύνδρομο Zoolinger-Ellison), ταχέως μεταβολιζόμενοι PPIs και πραγματική αντίσταση στους PPIs. Αυτοί οι ασθενείς θα έχουν ένδειξη αυξημένης 24ωρου εκθέσεως στο οισοφαγικό οξύ. 2. Λειτουργικός καύσος στομάχου. 3. Αιτίες μη σχετιζόμενες με την παλινδρόμηση: – Άστοχη διάγνωση: αχαλασία του οισοφάγου, λοιμώδης οισοφαγίτις, λειτουργική δυσπεψία. – Μη γαστροεντερολογική αιτία: ισχαιμική καρδιακή νόσος

Η ανταπόκριση στους PPIs παραμένει ένας από τους πλέον ειδικούς δείκτες της ΓΟΠ και είναι χρήσιμη στην καθ’ημέραν πράξη. Η PPIs δοκιμασία συνίσταται στη μέτρηση της συμπτωματικής ανταπόκρισης για διάστημα 1-2 εβδομάδων με υψηλή δόση PPI σε ασθενείς με ΓΟΠ συμπτώματα. Η λογική για υψηλή δόση PPIs (τυπικώς η διπλή δόση) είναι αναγκαία για την καταστολή της έκκρισης του γαστρικού οξέος και της επούλωσης της διαβρωτικής οισοφαγίτιδας⁹. Πάντως, δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά τον ορισμό για τους μη ανταποκρινόμενους στους PPI⁹. Η δόση των PPIs και η διάρκεια της θεραπείας χρειάζονται την εκπλήρωση μη καθορισμένων κριτηρίων, κυμαινόμενη από την απλή έως τη διπλή δόση και διάρκεια από 8-12 εβδομάδες, αντιστοίχως. Κατά τους Sifrim και Zerbib⁶ ως ανθεκτική ΓΟΠ ορίζεται ο καύσος του στομάχου και/ή παλινδρόμηση, συμπτώματα παρατηρούμενα τουλάχιστον τρεις φορές την εβδομάδα παρά τη σταθερά διπλή δόση του PPI, κατά τη διάρκεια θεραπευτικής περιόδου τουλάχιστον 12 εβδομάδων.

Οι αλλαγές του τρόπου ζωής (δίαιτα και τρόπος ζωής), όπως η ελάττωση σωματικού βάρους βελτιώνει τα συμπτώματα της ΓΟΠ, η μη άμεση κατάκλιση μετά το φαγητό και η λήψη τροφής δύο ώρες προ της κατακλίσεως είναι σημαντικά. Τροφές ή ποτά, όπως καφεΐνη, σοκολάτα, ανθρακούχα και τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος, πυροδοτούν την παλινδρόμηση.

Διερεύνηση των ασθενών με παρατεταμένα συμπτώματα: Η American Society for Gastrointestinal Endoscopy συνιστά την ενδοσκόπηση για ασθενείς με ΓΟΠ συμπτώματα που παρατείνονται παρά την κατάλληλη παθολογική θεραπεία¹⁰. Η γαστροσκόπηση έχει μικρή ευαισθησία αλλά καλή ειδικότητα (90-95%) για τη διάγνωση της ΓΟΠ επί παρουσίας ενδοσκοπικών χαρακτηριστικών της οισοφαγίτιδας εκ παλινδρομήσεως, πεπτικών περισφίξεων, διαβρώσεων , ελκών και οισοφάγου Barrett¹¹. Πάντως, οι περισσότεροι των ασθενών με ανθεκτικά συμπτώματα εκ παλινδρομήσεως θα έχουν φυσιολογική ενδοσκόπηση. Παρά ταύτα, η ενδοσκόπηση παραμένει σημαντική μέθοδος διαλογής για τον αποκλεισμό οποιασδήποτε υποκείμενης οργανικής βλάβης στον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα και παρέχει την δυνατότητα για οισοφαγικές βιοψίες σε καταστάσεις όπως είναι η οισοφαγίτιδα από δισκία, δερματική νόσος με οισοφαγική προσβολή, πεπτική εξέλκωση του οισοφάγου και ηωσινοφιλική οισοφαγίτις.

Σε ασθενείς που εξακολουθούν να είναι συμπτωματικοί παρά τη θεραπεία με PPIs, οι λειτουργικές εξετάσεις παρέχουν χρήσιμη αντικειμενική εκτίμηση της οισοφαγικής λειτουργίας μετά τον αποκλεισμό της οποιαδήποτε ανατομικής βλάβης ή καρδιακής αιτίας. Η οισοφαγική μανομετρία είναι σημαντική διαγνωστική μέθοδος για τον αποκλεισμό της αχαλασίας, όπως επίσης άλλων μεγάλων κινητικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων του οισοφαγικού σπασμού, απουσίας περισταλτισμού και υπερπλαστικός οισοφάγος. Οι περιπατητικές 24ωρες ή 48ωρες οισοφαγικές pH μελέτες ή 24ωρες σύνθετες pH αντίστοιχες μελέτες είναι καλώς περιγραφείσες διαγνωστικές μέθοδοι χρησιμοποιούμενες από τους γαστρεντερολόγους για την κατοχύρωση ή αποκλεισμό της ΓΟΠ ως αιτία παρατάσεως των συμπτωμάτων. Αυτό μπορεί να αποτελεί στοιχείο για την αποφυγή της μη απαραιτήτου χρήσης των PPIs όταν δεν υπάρχει αντικειμενική ένδειξη της ΓΟΠ¹².

Παρά τις μεγάλες προόδους στην κατανόηση της ΓΟΠ, η αντιμετώπισή της παραμένει σημαντική πρόκληση. Λόγω της κατοχυρωμένης αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, η PPI θεραπεία συχνά χρησιμοποιείται ως θεραπευτική δοκιμασία στη διάγνωση της ΓΟΠ επί απουσίας των συμπτωμάτων συναγερμού όπως είναι η αιμορραγία, απώλεια βάρους, αναιμία ή δυσφαγία. Μια απλή δόση PPI παρέχει επαρκή ανακούφιση των συμπτωμάτων στους περισσότερους ασθενείς, αν και ορισμένοι μπορεί να χρειάζονται αύξηση της δόσης δύο φορές ημερησίως. Οι μη ανταποκρινόμενοι στην PPI θεραπεία ασθενείς θεωρούνται ότι έχουν ανθεκτική ΓΟΠ.

Η αποτυχία ανταποκρίσεως στην περίπτωση της πλήρους σειράς ΠΠΙ θα πρέπει να ενεργοποιήσει τον κλινικό ιατρό για την αιτία της ΓΟΠ. Η συνεχής χρήση των PPI χωρίς αντικειμενική ένδειξη της ΓΟΠ συχνά οδηγεί σε υψηλά κόστη. Άπαξ αποκλειστεί η ανατομική βλάβη μετά τη γαστροσκόπηση, κατόπιν συνεννοήσεως με τον ασθενή προβαίνουμε σε περαιτέρω έλεγχο για την οριστική διάγνωση.

Συμπεράσματα

1. Η ΓΟΠ είναι συχνή κατάσταση, αλλά η υπερ-διάγνωση (ειδικότερα σε ασθενείς με άτυπες εκδηλώσεις) προκαλούν τη συνταγογράφηση μη απαραίτητων PPIs και υψηλό κόστος για τους ασθενείς.
2. Ο κλινικός ιατρός διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην αξιολόγηση του ασθενούς και θα πρέπει να λαμβάνει υπόψιν την εικόνα των συμπτωμάτων, όπως επίσης οποιεσδήποτε υποκείμενες συνυπάρχουσες ψυχολογικές καταστάσεις.
3. Η παρουσία οποιονδήποτε ανησυχητικών συμπτωμάτων, όπως δυσφαγία, πόνος στην κατάποση, απώλεια βάρους, κοιλιακό άλγος και/ή έμετος, δικαιολογεί την άμεση παραπομπή σε γαστρεντερολόγο για περαιτέρω διερεύνηση.
4. Αρχίζει η θεραπεία με PPI σε κανονική δόση και παρακολουθείται η ανταπόκριση του ασθενούς. Οι ασθενείς που συνεχίζουν να παραμένουν συμπτωματικοί θα πρέπει να παραπέμπονται για περαιτέρω εκτίμηση (γαστροσκόπηση, λειτουργικές οισοφαγικές εξετάσεις).
5. Επί απουσίας υψηλής εκθέσεως του οισοφάγου στο οξύ ή συνοδά θετικά συμπτώματα, η επαναλαμβανόμενη συνταγογράφηση για PPIs και η κλιμάκωση της αντι-κατασταλτικής θεραπείας είναι αναποτελεσματική και συνεπάγεται μη απαραίτητα κόστη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Dent J, El-SeragHB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005; 54: 710-717.
2. Vakil N, vanZanten SV, Kahrilas P, et al. Global Consensus Group The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based Consensus. Am J Gastroenterology 2006; 1001: 1900-1920.
3. Aziz Q, Fass R, Gyawall G, et al. Functional esophageal disorders. Gastroenterology 2016; pii: 50016-5085 (16) 00178-5.
4. Vakil N. Disease definition, clinical manifestations, epidemiology and natural history of GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 759-764.
5. Sifrin F, Zerbib F, Tutuian E, et al. Modern medical and surgical management of difficult-to-treat GORD. United European Gastroenterol 2013; 1: 21-31.
6. Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors. Gut 2012; 61: 1340-1354.
7. Katz PD, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am j Gastroenterol 2013; 105: 308-328.
8. Becher A, El-Serag H. Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 618-627.
9. Dickman R, Boaz M, Aizic S, et al. Comparisons of clinical characteristics of patients with gastroesophageal reflux disease who failed proton pump inhibitor therapy versus those who fully responded. J Neurogastroenterol Motil 2011; 17: 387-394.
10. Standards of Practice Committee. Lichtenstein DR, Cash BD, Davila R, et al. Role of endoscopy in the management of GORD. Gastrointest Endosc 2007; 66: 219-224.
11. Quigley EM, Lacy BE. Overlap of functional dyspepsia and GORD diagnostic and treatment implications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 175-186.
12. Hirano I, Richter JE. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. ACG practice guidelines: oesophageal reflux testing. Am J Gastroenterol 2007; 102: 668-685.