Τιοτρόπιο/Ολοδατερόλη: Σταθερός Συνδυασμός Άπαξ Ημερησίως για τη Θεραπεία της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας

Νικόλαος Τζανάκης

Περίληψη

Η χρόνια αποφρακτική νόσος συνοδεύεται από σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Οι μελέτες που αναφέρονται στις θεραπείες συντηρήσεως της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονικής νόσου εστιάζονται στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και στην ελάττωση των παροξύνσεων, ενώ τους ασθενείς ενδιαφέρουν πολύ περισσότερο τα συμπτώματα και η κατάσταση υγείας. Το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη είναι ένας νεότερος σταθερός εισπνεόμενος συνδυασμός LAMA και LABA παραγόντων και έχει δειχθεί ότι βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία και ελαττώνει τις παροξύνσεις στην ΧΑΠ. Διάφορες μελέτες έχουν κατοχυρώσει την άποψη ότι, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με τιοτρόπιο και τη συνδυασμένη θεραπεία με εισπνεόμενα LABA, η άπαξ ημερήσια θεραπεία συντήρησης με σταθερό συνδυασμό τιοτρόπιου/ολοδατερόλης απεδείχθη ασφαλής και αποτελεσματική στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας, όσον αφορά στα συμπτώματα και την κατάσταση υγείας σε ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ. Γενικά, το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη σε σταθερό συνδυασμό θα πρέπει να θεωρείται ως η εκλογή για τη θεραπεία συντήρησης σε αυτούς τους ασθενείς. Πάντως, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να δειχθεί η αποτελεσματικότητα αυτού του συνδυασμού στην πρόληψη των παροξύνσεων της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονικής νόσου.

Once-Daily Tiotropium/Olodaterol Fixed Combination for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Tzanakis Nikolaos

Professor of Pulmonology, Department of Thoracic Medicine, University of Crete

Abstract

Chronic obstructive disease is accompanied by significant morbidity and mortality. Studies on maintenance treatments for chronic obstructive pulmonary disease focus on improving pulmonary function and reducing seizures, while patients are more concerned with symptoms and health. Tiotropium / olodaterol is a new and stable inhaled combination of LAMA and LABA agents and has been shown to improve pulmonary function and reduce seizures in COPD. Several studies have suggested that compared to tiotropium monotherapy and combined LABA-inhaled therapy, once daily maintenance dose of tiotropium plus olodaterol in a fixed combination proved to be safe and effective in improving pulmonary function in terms of symptoms and condition in patients with moderate to very severe COPD. In general, tiotropium plus olodaterol in a fixed combination should be considered as the choice for treatment maintenance in these patients. However, more studies are needed to show the effectiveness of this combination in preventing seizures of chronic obstructive pulmonary disease.

Εισαγωγή

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), είναι σχετικώς συχνή νόσος και αποτελεί την τρίτη αιτία θανάτου και προσβάλει περισσότερα από 16 εκατομμύρια άτομα στις ΗΠΑ¹. Η ΧΑΠ, επιπλέον, αποτελεί νόσο πολύ σημαντική για την δημόσια υγεία σε ολόκληρο τον κόσμο. Υπολογίζεται ότι η ΧΑΠ θα ανέλθει από την 6^η στην 3^η αιτία θανάτου σε ολόκληρο τον κόσμο κατά την διανυόμενη δεκαετία². Η ΧΑΠ περιλαμβάνει αρκετές κλινικές και παθολογοανατομικές οντότητες και κυρίως το εμφύσημα και τη χρόνια βρογχίτιδα. Οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν ένδειξη ελαττωμένης ροής αέρα η οποία είναι χρόνια, εξελικτική και για τα περισσότερα τμήματα μεικτή. Τα αποτελέσματα της ΧΑΠ κυμαίνονται από τις παρατεταμένες παθολογοανατομικές ανωμαλίες στους μικρούς αεραγωγούς και είναι πλέον συχνά συνδυαζόμενες με παρεγχυματική καταστροφή η οποία είναι εξελικτική, προκαλεί ετήσια ελάττωση στον όγκο βιαίας εκπνοής στο 1 λεπτό (FEV₁) και είναι ταχύτερη του φυσιολογικού³. Η νόσος των μικρών αεραγωγών (αποφρακτική βρογχίτιδα) προκαλεί περιορισμό της ροής του αέρα και σπιρομετρικές ανωμαλίες. Η παρεγχυματική καταστροφή και η απώλεια των κυψελίδων (εμφύσημα) προκαλεί έτι περαιτέρω τον περιορισμό του αεραγωγού και επίσης ευθύνεται για την ανώμαλη αύξηση των στατικών όγκων του πνεύμονα και την ελάττωση της εκπνεόμενης ζωτικής χωρητικότητας (FVC). Επειδή αυτή η διαταραχή είναι συχνή, τα αποτελεσματικά θεραπευτικά σχήματα αποτελούν ένα εκ των πλέον σημαντικών ερευνητικών προγραμμάτων στην φαρμακολογία χωρίς, όμως, το πρόβλημα να έχει επιλυθεί. Πάντως, οι πρόοδοι στην κατανόηση της μοριακής και κυτταρικής βιολογίας της ΧΑΠ κατέστησαν σημαντική την ταυτοποίηση νέων θεραπευτικών στόχων. Γενικώς, δεν υπάρχουν τρόποι που μπορεί να αναστρέψουν της εξέλιξη της ΧΑΠ³. Κατά συνέπεια, η ανάπτυξη νέων θεραπειών είτε ως μονοθεραπεία είτε ως θεραπεία συνδυασμού, είναι βασική στην επίτευξη ανακουφίσεως αυτών των ασθενών.

Οι θεραπείες συντήρησης σε ασθενείς με ΧΑΠ είναι πολυδιάστατες και περιλαμβάνουν φαρμακολογικές και μη φαρμακολογικές επιλογές, οι οποίες χρησιμοποιούνται η μια μετά την άλλη στην προσπάθεια να βοηθήσουν στην ελάττωση των παροξύνσεων, στη βελτίωση της ποιότητας ζωής και στην αυξημένη ανοχή στην άσκηση. Στη θεραπεία της ΧΑΠ έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες κατηγορίες φαρμάκων στις οποίες συμπεριλαμβάνονται αντιχολινεργικοί παράγοντες, βραχείας και μακράς δράσεως β₂-αγωνιστές (SABAs, LABAs), εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-4 (PDE-4)⁴. Στην αντιμετώπιση της ΧΑΠ, πρωταρχική σημασία έχουν η διακοπή του καπνίσματος (ο συνηθέστερος αιτιολογικός παράγοντας) και η ελάττωση όλων των άλλων παραγόντων κινδύνου οι οποίοι πυροδοτούν και μπορεί να επιδεινώσουν την αναπνοή (όπως η ρύπανση του αέρος, η επαφή με ζώα και με ισχυρά χημικά)⁴.

Στην ΧΑΠ, η απόφραξη του αεραγωγού είναι μερικώς αναστρέψιμη και ρυθμίζεται από παρασυμπαθητικές και συμπαθητικές οδούς, αν και το μείζον τμήμα του αναστρέψιμου συστατικού πιστεύεται ότι είναι χολινεργικής φύσεως. Η ενεργοποίηση των β-αδρενεργικών υποδοχέων οι οποίοι αφθονούν στα λεία μυϊκά κύτταρα του ανθρώπινου αεραγωγού θα διεγείρουν την δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης και θα συμβάλλουν στην χαλάρωση του λείου μυός⁵. Συνεπώς, ο συνδυασμός β₂-αγωνιστών και μουσκαρινικών ανταγωνιστών είναι μια λογική επιλογή, όχι μόνο επειδή ο μουσκαρινικός ανταγωνιστής μπορεί να ελαττώσει την βρογχοσυσπαστική επίδραση της ακετυλχολίνης, αλλά επίσης, επειδή οι β₂-αγωνιστές ελαττώνουν την απελευθέρωση της ακετυλχολίνης και ενισχύουν τον τρόπο της βρογχοδιασταλτικής εμφανίσεως δια της απ’ ευθείας διέγερσης των β₂-αδρενουποδοχέων στα λεία μυϊκά κύτταρα^5,6. Όθεν, τα βρογχοδιασταλτικά ασκούν αυτή την επίδραση δια της χαλαρώσεως του λείου μυός με αποτέλεσμα τη βελτίωση της πνευμονικής εκκένωσης, ελάττωσης του όγκου θωρακικού αέρα και υπολειμματικού όγκου, όπως επίσης ελάττωσης της δυναμικής διάτασης και βελτίωσης της εισπνευστικής χωρητικότητας^7,8.

Τα εισπνεόμενα βραχείας δράσεως βρογχοδιασταλτικά χρησιμοποιούνται ευρέως για την συμπτωματική ανακούφιση των ασθενών με ΧΑΠ σε οποιοδήποτε στάδιο βαρύτητας της νόσου⁷. Αυτή η οξεία επίδραση επί της FEV1 είναι ευμετάβλητη και η συσχέτιση μεταξύ σπιρομετρικών μεταβολών και συμπτωμάτων είναι μάλλον πτωχή⁵. Διάφορες φυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει, πάντως, ότι η καλύτερη πνευμονική εκκένωση, η επαναστοιχειοθέτηση της λειτουργικής υπολειμματικής χωρητικότητα (FRC) στον κατώτερο πνευμονικό όγκο και ως εκ τούτου η ελάττωση της πνευμονικής υπερδιατάσεως είναι οι κύριοι μηχανισμοί δια των οποίων οι ασθενείς με ΧΑΠ αποκομίζουν συμπτωματικά οφέλη από τα εισπνεόμενα βραχείας διάρκειας βρογχοδιασταλτικά⁷. Αν και η μέγιστη βρογχοδιαστολή μπορεί να επιτευχθεί με υψηλή δόση ενός απλού παράγοντα, ο συνδυασμός δυο διαφορετικών κατηγοριών βραχείας δράσεως βρογχοδιασταλτικών επιτρέπει την χρήση χαμηλότερων δόσεων με την αυτή αποτελεσματικότητα και ολιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες^5,7.

Η ελάττωση της έκθεσης στους ερεθιστικούς παράγοντες και τα βρογχοδιασταλτικά είναι το κλειδί στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων στη σταθερή ΧΑΠ με την εισπνεόμενη θεραπεία να προτιμάται εκείνης από του στόματος και των μακράς διαρκείας μορφών, επειδή τα βρογχοδιασταλτικά είναι εύκολα στη χρήση, πλέον ασφαλή και προτιμώνται έναντι των βραχείας δράσεως μορφών^8,9. Η συνδυασμένη θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά διαφόρων κατηγοριών και συμπληρωματικών μηχανισμών δράσεως μπορεί να βελτιώσει τη βρογχοδιασταλτική ανταπόκριση, ενώ διατηρεί ή ελαττώνει τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων αντιδράσεων όσον αφορά την αύξηση της δόσεως των συστατικών της μονοθεραπείας. Παρέχεται έτσι η δυνατότητα για την ανάπτυξη συνδυασμού σταθεράς δόσεως^8,9. Άλλο πιθανό πλεονέκτημα του συνδυασμού σταθερών δόσεων είναι η ευκολία στη χρήση η οποία μπορεί να βελτιώσει τη συμμόρφωση του ασθενούς με αποτέλεσμα να βελτιώνονται οι εκβάσεις των ασθενών και να επιτυγχάνεται η χορήγηση της καλύτερης δόσεως των ατομικών παραγόντων. Ένας τέτοιος συνδυασμός είναι το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη σε σταθερή δόση συνδυασμού του μακράς δράσεως αντιμουσκαρικού παράγοντα (LAMA) τιοτρόπιο και του μακράς δράσεως αγωνιστού β-αδρενεργικού υποδοχέα (LABA) ολοδατερόλη.

Φαρμακολογία του Σταθερού Συνδυασμού Τιοτροπίου/Ολοδατερόλης

• Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Τιοτρόπιο

Το τιοτρόπιο είναι ένας μακράς διαρκείας ειδικός ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα ή αντιχολινεργικό φάρμακο. Το τιοτρόπιο αναστέλλει τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της ακετυλχολίνης δια της συνδέσεως με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς (Μ1-Μ5) στο λείο βρογχικό μυϊκό στρώμα¹². Οι Μ1 υποδοχείς στα παρασυμπαθητικά γάγγλια διευκολύνουν τη χολινεργική νευρομετάδοση και αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της χολινεργικής βρογχοσυσπάσεως ενώ οι Μ3 υποδοχείς στα αεραγωγά λεία μυϊκά κύτταρα και στους ενδιάμεσους αδένες συμβάλλουν στην βρογχχοσύσπαση και βλεννογονική έκκριση. Οι Μ2 υποδοχείς δρουν ως αυτοϋποδοχείς κατά τα άκρα του χολινεργικού νεύρου δι’ αναστολής της απελευθερώσεως της ακετυλχολίνης, αποτέλεσμα της οποίας είναι η ανατροφοδοτούμενη αναστολή. Κατά συνέπεια, ο αποκλεισμός των Μ2 υποδοχέων έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη απελευθέρωση της ακετυλχολίνης¹³. Η ατροπίνη και το τιοτρόπιο, δύο άλλα αντιχολινεργικά φάρμακα, είναι μη εκλεκτικοί μουσκαρινικοί ανταγωνιστές που αποκλείουν τους Μ1-3 υποδοχείς. Η αυξημένη απελευθέρωση της ακετυλχολίνης από τον αποκλεισμό των Μ2 υποδοχέων μπορεί να υπερνικήσει τον αποκλεισμό των άλλων μουσκαρινικών υποδοχέων στο μύ¹³.

Το τιοτρόπιο εμφανίζει 6 έως 20 φορές μεγαλύτερη δέσμευση για όλους τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων έναντι του ιπρατροπίου αλλά διαχωρίζεται ταχέως από τους Μ2 υποδοχείς. Η κινητική εκλεκτικότητα του τιοτροπίου για μακρότερο αποκλεισμό των Μ1 και Μ2 υποδοχέων παρέχει στο τιοτρόπιο μακρύτερη διάρκεια δράσεως έναντι του ιπρατρόπιου. Το τιοτρόπιο έχει υψηλή δραστικότητα και βραδύ διαχωρισμό από τον υποδοχέα και σχετίζεται με σημαντική και μακρά βρογχοδιασταλτική δράση σε ασθενείς με ΧΑΠ¹³. Σε προκλινικές in vitro, όπως επίσης και in vivo μελέτες, οι βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις του εισπνεόμενου τιοτροπίου είναι δοσο-εξαρτωμένες¹⁴. Οι βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις διαρκούν τουλάχιστον 24 ώρες, με την κορυφαία ανταπόκριση να παρατηρείται μετά 1,5-2 ώρες από της χορηγήσεως. Κατά την διάρκεια 4 ετών θεραπείας, το τιοτρόπιο συνοδευόταν με βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και ελάττωσης των παροξύνσεων σε ασθενείς με ΧΑΠ¹⁵.

Επίδραση επί της καρδιακής ηλεκτροφυσιολογίας: Η επίδραση του τιοτροπίου υπό μορφή ξηράς κόνεως για εισπνοή επί του QT διαστήματος εκτιμήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, placebo – και θετική – ελεγχόμενη διασταυρούμενη μελέτη σε 53 υγιή άτομα σε δόση 19μg (θεραπευτική δόση) ή 5,4μg (τρείς φορές μεγαλύτερη της θεραπευτικής δόσης) και δεν προκάλεσε σημαντική παράταση του QT διαστήματος¹².

Ολοδατερόλη

Η ολοδατερόλη είναι ένας μακράς διαρκείας β₂-αδρενεργικός αγωνιστής (LABA). Η ολοδατερόλη συνδέεται και ενεργοποιεί τους β₂-αδενοϋποδοχείς στους αεραγωγούς με αποτέλεσμα τη διέγερση της ενδοκυτταρικής αδενινοκυκλάσης, ένα ένζυμο που καταλύει την παραγωγή της 3αe, 5αe κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cCAMP) από την τριφωσφορική αδενοσίνη. Το ένζυμο ευρίσκεται στην επιφάνεια των περισσοτέρων κυττάρων. Τα αυξημένα επίπεδα της cCAMP προκαλούν βρογχοδιαστολή δια της χαλαρώσεως των λείων μυϊκών κυττάρων των αεραγωγών¹⁶. Η εισπνεόμενη ολοδατερόλη έχει ταχεία εμφάνιση δράσεως και η δράση της διαρκεί τουλάχιστον 24ώρες. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ολοδατερόλη βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία σε ασθενείς με ΧΑΠ¹⁶.

Επίδραση επί της καρδιακής ηλεκτροφυσιολογίας: Η επίδραση της ολοδατερόλης επί του QT/QTc διαστήματος μελετήθηκε σε 24 υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές σε μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, placebo ελεγχόμενη μελέτη σε απλές δόσεις των 10, 20, 30 και 50 mcg. Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη παράταση του QΤcI διαστήματος. Οι μέγιστες μέσες διάφορες στο QΤcI από placebo μετά τις οριακές διορθώσεις ήταν 2,5 (5,6)msec, 6,1 (9,2) msec, 7,5 (10,7) msec και 8,5 (11,6) msec μετά από δόσεις 10, 20, 30 και 50mg, αντιστοίχως. Οι επιδράσεις της ολοδατερόλης σε δόσεις 5mcg και 10mcg επί της καρδιακής συχνότητας και ρυθμού αξιολογήθηκαν με την χρήση 24ώρης HKΓ καταγραφής (Holter monitoring) σε 772 ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις όσον αφορά τις μέσες μεταβολές της καρδιακής συχνότητας ή εκτάκτων συστολών σχετικά με τη δόση και το χρόνο χορηγήσεως¹⁷.

• Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Όταν το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη χορηγήθηκε σε συνδυασμό, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για τα δύο συστατικά ήταν παρεμφερείς αυτών που παρατηρήθηκαν όταν εκάστη ουσία χορηγήθηκε ξεχωριστά¹⁸. Το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη δεικνύουν γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά όταν χορηγούνται στο θεραπευτικό εύρος.

Τιοτρόπιο

Γενικώς, με την χορήγηση δια της εισπνοής, το μέγιστο της απελευθερούμενης δόσεως καταπίνεται και εναποτίθεται στον γαστρεντερικό σωλήνα και σε μικρότερο βαθμό διανέμεται στους πνεύμονες.

Σε υγιείς εθελοντές μετά την εισπνοή του τιοτροπίου το ~33% της δόσεως φτάνει στη συστηματική κυκλοφορίας με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα της απεκκρίσεως στα ούρα. Η βιοδιαθεσιμότητα εξαρτάται από το ποσόν του τιοτροπίου που είναι αποτελεσματικό εισπνεόμενο και είναι αναμενόμενο από την χημική κατασκευή της ουσίας του τιοτρόπιου που απορροφάται πτωχώς από το γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτό κατοχυρώθηκε από μελέτη σε νεαρούς υγιείς εθελοντές με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα 2-3% με τη χορήγηση διαλύματος από το στόμα. Η τροφή δεν αναμένεται να έχει επίδραση στην απορρόφηση του τιοτροπίου για τον ίδιο λόγο. Σε σταθερά κατάσταση, τα μέγιστα επίπεδα του τιοτροπίου στο πλάσμα σε ασθενείς με ΧΑΠ παρατηρήθηκαν 5 έως 7 λεπτά μετά την εισπνοή¹⁷. Μετά τη χρόνια άπαξ ημερήσια εισπνοή για ΧΑΠ ασθενείς, η φαρμακοκινητική κατάσταση δυναμικής ισορροπίας επιτυγχάνεται μετά από 2 έως 3 εβδομάδες χωρίς εν συνεχεία συσσώρευση¹⁷.

Το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στο πλάσμα, το 72% του τιοτροπίου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής είναι 32L/Kg. Οι πνευμονικές συγκεντρώσεις δεν είναι γνωστές, αλλά ο τρόπος χορηγήσεως υποδεικνύει την επίτευξη σημαντικά υψηλών συγκεντρώσεων στους πνεύμονες.

Μεταβολισμός του τιοτροπίου δεν παρατηρείται σε μεγάλη έκταση σε νεαρούς υγιείς εθελοντές, όπως αυτό δεικνύεται από την 74% νεφρική απέκκριση αναλλοίωτου του φαρμάκου μετά την ενδοφλέβια δόση. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η μη ενζυματική εστερική σχάση στην αλκοολική Ν-μεθυλσκοπίνη και διθιενολγλυκολικό οξύ που δεν συνδέεται με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Μετά την εισπνοή από ΧΑΠ ασθενείς, 18,6% της δόσεως ανευρίσκεται στα ούρα σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας, το υπόλοιπο της εισπνευσθείσης δόσεως δεν απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα και απεκκρίνεται στα κόπρανα^16,17. Ο τελικός χρόνος αποβολής ημισείας ζωής του τιοτροπίου είναι μεταξύ 5 έως 6 ημέρες μετά την εισπνοή. Το τιοτρόπιο, ακόμη και σε υπερθεραπευτικές δόσεις, δεν αναστέλλεται από το CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3Α στα μικροσωμάτια του ανθρώπινου ήπατος. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα του τιοτροπίου σε ασθενείς με ηπατική διαταραχή.

Ολοδατερόλη

Η ολοδατερόλη μετά την εισπνοή φτάνει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εντός 10 έως 20 λεπτών. Σε υγιείς εθελοντές, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή εκτιμάται περίπου στο 30%, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι μικρότερη του 1% όταν το φάρμακο λαμβάνεται ως διάλυμα από του στόματος¹⁹. Όθεν, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή πρωτοπαθώς προσδιορίζεται από την πνευμονική απορρόφηση¹⁹.

Η ολοδατερόλη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό ~60% και εξαρτάται από την συγκέντρωσή της. Ο όγκος κατανομής της ολοδατερόλης είναι υψηλός (1,110 L/kg), γεγονός που υποδεικνύει την εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η κατάσταση δυναμικής ισορροπίας επιτυγχάνεται μετά 8 ημέρες¹⁹. Η ολοδατερόλη μεταβολίζει δι’ αμέσου γλυκουρονιδώσεως. Οι συγκεντρώσεις της ολοδατερόλης του πλάσματος ελαττώνονται κατά πολυφασικό τρόπο με τελικό χρόνο αποβολής ημισείας ζωής ~45 ώρες. Πάντως, μετά την άπαξ ημερήσια χορήγηση δόσεως 5μg ολοδατερόλης σε ασθενείς με ΧΑΠ, ο αποτελεσματικός χρόνος ημισείας ζωής υπολογίζεται από την κορυφαία συγκέντρωση στο πλάσμα στις 7,5 ώρες¹⁹.

Θεραπευτική Αποτελεσματικότητα

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται σε αυτό το τμήμα βασίζονται στις διάφορες, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές μελέτες Φάσεως ΙΙΙ επί των επιδράσεων του τιοτροπίου/ολοδατερόλης 5/5μg σε ασθενείς με ΧΑΠ. Σε αυτές τις μελέτες εκτιμήθηκε η επίδραση του συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης επί της πνευμονικής λειτουργίας και των ασκήσεων ενδυνάμωσης έναντι placebo και/ή των δικών τους ατομικών συστατικών.

Επιδράσεις επί της Πνευμονικής Λειτουργίας

Οι επιδράσεις του συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης 5/5μg ημερησίως επί της πνευμονικής λειτουργίας και/ή βελτιώσεως της ποιότητας ζωής (HK-QQL) αξιολογήθηκαν στις μελέτες TONADO (1 και 2), VIVACITO²¹, OTEMTO (1 και 2)²² και ENERGITO²³ και οι επιδράσεις επί των ασκήσεων ενδυνάμωσης και εισπνευστικής χωρητικότητας εκτιμήθηκαν στις MORACTO (1 και 2)^24,25 και TORΑCTO²⁶ μελέτες. Αυτές οι μελέτες διέφεραν σε δύο σημαντικά σημεία: οι OTEMTO μελέτες ήταν ενεργείς και placebo ελεγχόμενες μελέτες διαρκείας 12 εβδομάδων²², ενώ οι TONADO μελέτες ήταν ενεργείς ελεγχόμενες 52 εβδομάδων μελέτες²⁰ και οι συμπεριληφθέντες ασθενείς είχαν μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ (OTEMTO) ή μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ (TONADO). Ο συνδυασμός των δεδομένων αυτών των δύο σειρών των παράλληλων μελετών και η εκτιμηθείσα σημασία των σημαντικών μεταβολών στις αναφερθείσες εκβάσεις των ασθενών δια της χρήσεως των δεδομένων που αναφέρονταν στην ανταπόκριση και επιδείνωση επιτρέπει την καλύτερη δυνατή πιστοποίηση της κλινικής επιδράσεως αυτών των θεραπειών και την ορθή αναλογία των ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες ήταν:  Στις OTEMTO μελέτες, 1623 και 1621 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και θεραπεύτηκαν, αντιστοίχως. Οι αναλογίες διακοπής ήταν υψηλότερες στην ομάδα του placebo. Στις TONADO μελέτες, 5163 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και 5162 θεραπεύτηκαν. Η αναλογία διακοπής ήταν υψηλότερη για τους ασθενείς θεραπευόμενους με μονοθεραπεία συγκριτικά με τους ασθενείς θεραπευόμενους με συνδυασμό.

Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν γενικώς παρόμοια μεταξύ των θεραπευομένων ομάδων. Το πλείστον των ασθενών ήσαν άρρενες. Στις OTEMTO μελέτες, 47% ήταν τρέχοντες καπνιστές συγκριτικά με το 37% στις TONADO μελέτες. Το 64% των ασθενών στην OTEMTO και 50% στην TONADO είχαν με μέτρια (GOLD2) με 11% των ασθενών ταξινομηθέντων ως σοβαρά (GOLD 4) στις TONADO μελέτες. Οι μέσες βασικές βαθμολογίες της δύσπνοιας και της SGRO (St. George’s Respiratory Questionnaire) ήταν παρόμοιες μεταξύ των θεραπευόμενων ομάδων στις OTEMTO και TONADO μελέτες.

Πνευμονική λειτουργία: Ο συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης σε σταθερά δόση 5/5mg ημερησίως βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία σε μεγαλύτερη έκταση έναντι της μονοθεραπείας με έκαστο των συστατικών του συνδυασμού (τιοτρόπιο 5μg ημερησίως ή ολοδατερόλη 5μg ημερησίως) ή placebo σε ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ^20,22. Πράγματι, τρείς μελέτες Φάσεως ΙΙΙ έδειξαν ότι ο συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης ήταν σημαντικά περισσότερο αποτελεσματικός έναντι της μονοθεραπείας με έκαστο φάρμακο. Η ENERGITO μελέτη έδειξε ότι το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη σε σταθερό συνδυασμό δόσεως ήταν σημαντικά περισσότερο αποτελεσματικός έναντι της σαλμετερόλης συν φλουτικαζόνη, η οποία είναι συνδυασμός LABA και εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς, στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας στην ΧΑΠ²¹. Η ENERGITO μελέτη ήταν πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, διπλή-εικονική, τέταρτη θεραπεία, πλήρως διασταυρούμενη μελέτη κατά την οποία οι ασθενείς έλαβαν άπαξ ημερησίως τιοτρόπιο και ολοδατερόλη (5/5μg και 2,5/5μg) μέσω Respimat® και δύο φορές ημερησίως σαλμετερόλη και φλουτικαζόνη (50/500μg και 50/250μg) μέσω Accuhalet® για 6 εβδομάδες²¹.

Οι μελέτες TONADO ήταν δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές παράλληλες-ομάδες, πολυκεντρικές, Φάσεως ΙΙΙ μελέτες κατά τις οποίες αποδείχτηκε ότι, συγκριτικά με την μονοθεραπεία με έκαστο παράγοντα, η άπαξ ημερησία χορήγηση τιοτροπίου/ολοδατερόλης για χρονικό διάστημα πέραν των 52 εβδομάδων βελτίωσε σημαντικά την πνευμονική λειτουργία και την ποιότητα ζωής των με ΧΑΠ ασθενών με GOLD βαρύτητας ομάδες 2, 3 και 4²⁰. Υπάρχουν τρία καταληκτικά σημεία που εκτιμήθηκαν μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας: ανταπόκριση στην περιοχή κάτωθεν της καμπύλης της FEV1 από 0 έως 3 ώρες (AVCo-3) σε κάθε ατομική δοκιμή μέσω της FEV1 ανταποκρίσεως σε κάθε ατομική δοκιμή και στο βαθμολόγιο του ερωτηματολογίου SGRO (St. George’s Respiratory Questionnaire). Η ανταπόκριση ορίστηκε ως η μεταβολή των μέσων τιμών για 1 ώρα και 10 λεπτά προ της πρώτης δόσεως του μελετηθέντος φαρμάκου συγκριτικά με τη βασική. Οι προσαρμοσμένες μέσες τιμές FEV1 AUCo-3 βελτιώθηκαν με το συνδυασμό τιοτροπίου/ολοδατερόλης και ήταν σημαντικώς διαφορετικές από αυτές των αντιστοίχων μελετών. Οι βελτιώσεις των FEV1 τιμών παρατηρήθηκαν σε όλες τις εξετασθείσες ημέρες. Το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη βελτιώνει την FEV1 αδιάφορα της ταυτοχρόνου χρήσεως εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς. Στις VIVACITO μελέτες διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της άπαξ ημερήσιας χορηγήσεως τιοτροπίου/ολοδατερόλης σε σταθερό συνδυασμό επί της 24ώρου πνευμονικής λειτουργίας και πνευμονικού όγκου²¹. Το πρωτοπαθές καταληκτικό σημείο ήταν η FEV1 AUCo-3 ανταπόκριση μετά 6 εβδομάδες θεραπείας^. Το κλειδί των δευτεροπαθών καταληκτικών σημείων ήταν FEV1 AUCo-3 από 0 έως 12 ώρες και AUC από 12 έως 24 ώρες²¹. Αυτή η μελέτη έδειξε βελτιώσεις στην FEV1 για περισσότερο των 24ωρών με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη, χωρίς να παρατηρηθεί μη ανοχή. Υπήρξαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις στην ανταπόκριση του υπολειπομένου όγκου (RV) και εισπνευστικής χωρητικότητας με το τιοτρόπιο/ολοδατερόλη σε σταθερό συνδυασμό έναντι του placebo και μονοθεραπείας με τιοτρόπιο ή ολοδατερόλη μετά δυόμιση και είκοσι δυο και μισή ώρες μετά την χορηγηθείσα δόση. Αυτές οι δυο δοκιμές απέδειξαν την αποτελεσματικότητα του σταθερού συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης σε ασθενείς με σοβαρά ΧΑΠ.

Στις OTEMTO 1 και 2 μελέτες διερευνήθηκαν οι επιδράσεις του συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης επί της πνευμονικής λειτουργίας και ποιότητας ζωής συγκριτικά με placebo σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ²². Σε αυτές τις δυο μελέτες που ήταν αναδιπλούμενες, διπλές-τυφλές, παράλληλες – ομάδες, placebo – ελεγχόμενες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τιοτρόπιο/ολοδατερόλη 5/5 μg, 2,5/5 μg τιοτρόπιο 5μg ή placebo για 12 εβδομάδες μέσω Respimat εισπνευστήρα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία και την ποιότητα ζωής συγκριτικά με placebo και τιοτρόπιο 5μg. Επιπλέον, οι εκβάσεις της πνευμονικής λειτουργίας ήταν γενικώς μεγαλύτερες σε ασθενείς που είχαν λάβει LABA και/ή θεραπεία συντηρήσεως με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή²⁷.

Στην ENERGITO μελέτη, η οποία ήταν τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πλήρως διασταυρούμενη μελέτη διαρκείας 6 εβδομάδων, ο συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης (5/5μg και 2,5/5μg) άπαξ ημερησίως μέσω Respimat συγκρίθηκε με τη σαλμετερόλη συν φλουκιταζόνη (50/500μg και 50/250mg) δύο φορές ημερησίως μέσω Accuhaler. Το πρωτοπαθές καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή της FEV1 κάτωθεν της καμπύλης από 0 έως 12 ώρες (AUCo-12) σε σχέση με τη δομική μετα από 6 εβδομάδες θεραπείας. Ο συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης σε δόσεις 5/5μg και 2,5/5μg προκάλεσε στατιστικώς σημαντικές βελτιώσεις στην FEV1 AUCo-12 συγκριτικά με τη σαλμετερόλη συν φλουκιταζόνη στα δευτεροπαθή καταληκτικά σημεία της πνευμονικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων της FEV1 AUCo-14²⁸. Σε δυο άλλες μελέτες (MORACTO 1 και 2) αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις του συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης επί της εισπνευστικής χωρητικότητας και του χρόνου ενδυναμώσεως στην άσκηση σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ. Για κάθε ασθενή χορηγήθηκαν τέσσερις εκ των πέντε θεραπειών άπαξ ημερησίως για 6 εβδομάδες με 21 ημερών έκπλυση μεταξύ των θεραπειών: τιοτρόπιο/ολοδατερόλη 2,5/5μg, τιοτρόπιο 5μg, ολοδατερόλη 5μg και placebo, όλες μέσω Respimat εισπνευστήρα. Στις μελέτες MORACTO 1 και 2 συμπεριελήφθηκαν 295 και 291 ασθενείς, αντιστοίχως. Από την μελέτη βρέθηκε ότι η άπαξ ημερησία χορήγηση τιοτροπίου/ολοδατερόλης προκάλεσε βελτιώσεις στην περίσσεια αέρος στους πνεύμονες έναντι placebo και στατιστικώς σημαντικές βελτιώσεις έναντι των μονοθεραπειών. Ο συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης επίσης έδειξε βελτιώσεις στη δύσπνοια και ανοχή στην άσκηση έναντι placebo αλλά όχι με τις μονοθεραπείες²⁸.

Επίδραση Επί της Ποιότητας Ζωής

Τέσσερις μελέτες απέδειξαν την αποτελεσματικότητα του σταθερού συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλη στη βελτίωση των συμπτωμάτων, κατάσταση υγείας και καθημερινών δραστηριοτήτων σε ΧΑΠ ασθενείς. Τα κλινικά αποτελέσματα αναφέρονται περιληπτικά στον Πίνακα 1.

Οι TONADO μελέτες απέδειξαν ότι η σύγκριση με μονοθεραπεία με έκαστο των συστατικών σε 24 εβδομάδες θεραπείας με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη σε σταθερούς συνδυασμούς βελτίωσε σημαντικά την SGRQ συνολική βαθμονόμηση όταν χορηγήθηκε σε δόση 5/5μg αλλά όχι όταν χορηγήθηκε σε δόση 2,5/5μg. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από άποψη συχνότητας ήταν παρόμοιες στους σταθερούς συνδυασμούς και μονοθεραπείας με έκαστο συστατικό.  Στην OTEMTO μελέτη ένα από τα καταληκτικά τελικά σημεία ήταν η σύγκριση της SGRQ τελικής βαθμονόμησης στις 12 εβδομάδες θεραπείας μεταξύ των τεσσάρων θεραπευτικών σχημάτων²¹. Σε αυτή τη μελέτη, η βελτίωση της SGRQ συνολικής βαθμονομήσεως μετά τη θεραπεία σε σταθερό συνδυασμό με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη ήταν η κύρια ένδειξη στην GOLD B υποομάδα (π.χ. σοβαρά συμπτώματα αλλά με ήπια απόφραξη του αεραγωγού). Επιπλέον, η βελτίωση της SGRQ συνολικής βαθμονομήσεως με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη ή placebo ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που δεν έλαβαν εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές κατά την δοκιμή. Στην μελέτη PHYSACTO αντικειμενικός σκοπός ήταν η κατοχύρωση της LAMA θεραπείας και LAMA/LABA συνδυασμένης θεραπείας, μη ή χωρίς άσκηση και της βελτιώσεως της ενδυνάμωσης με την άσκηση από τη θεραπεία²⁹. Επιπρόσθετα, αυτή βοήθησε να εκτιμηθεί η έκταση κατά πόσον η φαρμακοθεραπεία μόνη και φαρμακοθεραπεία με εκπαιδευτική άσκηση μπορεί να αυξήσει τις επιδράσεις της αλλαγής συμπεριφοράς από την παρέμβαση επί των επιπέδων φυσικής δραστηρότητας³⁰. Η πρωτοπαθής έκβαση ήταν η βελτίωση της συνολικής ασκήσεως μετά από 8 εβδομάδες, η οποία μετρήθηκε δια της χρονικής ενδυνάμωσης κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας παλινδρομικής βαδίσεως.

Παροξύνσεις της ΧΑΠ

Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ έχουν μεγάλες επιδράσεις για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ, ειδικότερα μεταξύ των ασθενών με προηγούμενο ιστορικό παροξύνσεων. Η FLAME μελέτη έδειξε ότι ο συνδυασμός ινδακατερόλης-γλυκοπυρρονίο, ο οποίος είναι ένας άλλος LABA συν LAMA σταθερός συνδυασμός, ήταν περισσότερο αποτελεσματικός έναντι της σαλμετερόλης-φλουκιταζόνης, ο οποίος είναι ένας σταθερός συνδυασμός κορτικοστεροειδούς συν LABA, στην πρόληψη των ΧΑΠ παροξύνσεων μεταξύ των ασθενών με προηγούμενο ιστορικό στο προηγούμενο έτος³⁰. Ο σταθερός συνδυασμός LAMA είναι η συνιστώμενη εκλογή για την θεραπεία συντήρησης μόνο για άτομα που έχουν υψηλό κίνδυνο παροξύνσεων, αλλά δεν υπάρχουν επί του παρόντος προοπτικές μελέτες.

Η TONADO μελέτη έδειξε την τάση βελτίωσης των μετρίων/σοβαρών ΧΑΠ παροξύνσεων μετά την θεραπεία με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη²⁰, ενώ η DYNAGITO μελέτη καθορίζει την αποτελεσματικότητα του σταθερού συνδυασμού για τις ΧΑΠ παροξύνσεις.

Ασφάλεια

Από τις διάφορες μελέτες του σταθερού συνδυασμού τιοτροπίου/ολοδατερόλης σε ΧΑΠ ασθενείς, η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν παρόμοια μεταξύ των σταθερών συνδυασμών και μονοθεραπείας με έκαστο φάρμακο. Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν η επιδείνωση της ΧΑΠ στο 6,5-10% και ο βήχας, ιδιαιτέρως οφειλόμενα σε ρινοφαρυγγίτιδα στο 5,1-12,3%³¹. Δεν αναφέρθηκαν σημαντικές ανωμαλίες στα ζωτικά σημεία ή τις εργαστηριακές παραμέτρους³¹. Ο σταθερός συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης 5/5μg μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ για μακρά διάρκεια, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με σημαντική καρδιαγγειακή νοσηρότητα^32-35.

Συμπεράσματα – Συστάσεις

Σκοπός της θεραπείας των ασθενών με σταθερή ΧΑΠ είναι η ελάττωση των υπαρχόντων συμπτωμάτων και του κινδύνου συμβαμάτων. Οι σύγχρονες GOLD θεραπευτικές οδηγίες συνιστούν την ειδική για έκαστον ασθενή φαρμακοθεραπευτική προσέγγιση με την εκλογή της θεραπείας βασιζόμενη σε ορισμένους παράγοντες, όπως είναι η βαρύτητα των συμπτωμάτων, ο κίνδυνος των παροξύνσεων, τα διατιθέμενα φάρμακα και η ανταπόκριση του ασθενούς. Δια του συνδυασμού της συμπτωματικής αξιολόγησης του ασθενούς, τη σπιρομετρική ταξινόμηση (GOLD 1-4: ήπια έως πολύ σοβαρή) και/ή τον κίνδυνο παροξύνσεων, οι ασθενείς με ΧΑΠ κατατάσσονται σε τέσσερις ομάδες: ομάδα Α (χαμηλός κίνδυνος, ολίγα συμπτώματα), ομάδα Β (χαμηλός κίνδυνος, περισσότερα συμπτώματα), ομάδα C (υψηλός κίνδυνος, ολίγα συμπτώματα) και ομάδα D (υψηλός κίνδυνος, περισσότερα συμπτώματα)^16,32. Στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου (ομάδες Α και Β), ως θεραπεία πρώτης εκλογής συνιστάται ένας απλός βρογχοδιασταλτικός παράγοντας και η συνδυασμένη θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά συνιστάται εάν οι ασθενείς δεν βελτιώνονται με απλούς παράγοντες³². Για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου (ομάδες C και D), θεραπεία εκλογής είναι ο διπλός ή τριπλός συνδυασμός με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, βρογχοδιασταλτικά (LABAs ή LAMAs) και/ή αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-4. Πάντως, η συνδυασμένη θεραπεία περιορίζεται από την ανάγκη για ξεχωριστές εισπνοές και συχνά διαφορετικές ατομικές δόσεις για τους ατομικούς παράγοντες. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη των συνδυασμών σταθεράς δόσεως, όπως είναι οι συνδυασμοί LABA συν LAMΑ, του μεκλιδινίου συν βιλαντερόλη, ινδοκατερόλη συν γλυκοπυρρόνιο και ακλιδίνιο συν φορμοτερόλη.

Προσφάτως, αναπτύχθηκε ένας νέος σταθερός συνδυασμός, το LAMA τιοτρόπιο άπαξ ημερησίως και η LABA ολοδατερόλη άπαξ ημερησίως για χρήση σε ασθενείς με ΧΑΠ³³. Διάφορες μελέτες κατοχύρωσαν την άποψη ότι συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με τιοτρόπιο, η συνδυασμένη θεραπεία σταθερού συνδυασμού με τιοτρόπιο/ολοδατερόλη σε ημερήσια δόση συντήρησης, απεδείχθη ασφαλής και αποτελεσματική στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας όσον αφορά τα συμπτώματα και την κατάσταση υγείας σε ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ. Γενικά, ο σταθερός συνδυασμός τιοτροπίου/ολοδατερόλης θα πρέπει να θεωρείται ως η εκλογή για τη θεραπείας συντήρησης σε αυτούς τους ασθενείς. Πάντως, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να δειχθεί η αποτελεσματικότητα αυτού του σταθερού συνδυασμού στην πρόληψη των ΧΑΠ παροξύνσεων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Centers for Disease Control and Prevention. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), March 12, 2015. Available at: http://cdc.gov/copd/index.html. Assessed June 10, 2015.
2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLOS Med 2006.
3. Vestbo J, Lange P. Natural history of COPD: confirming and going beyond Fletcher and Peto. Eur Resp J 2014; 44: 280-283.
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy foe Diagnosis Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Bethesda, MD: GOLD, 2016.
5. Deroy E, Brusselle GC, Joos GF. Efficacy of tiotropium-olodaterol fixed-dose combination in COPD. Int J COPD 2016; 11: 3163-3167.
6. Calzetta L, Matera MG, Cazzola M. Pharmacological interaction between LABAs and LAMAs in the airways optimizing synergy. Eur J Pharmacol 2015; 760: 168-173.
7. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012; 64: 450-505.
8. Muruganandan S, Jayaram L. Profile of fixed-dose combination of tiotropium/olodaterol and it’s potential in the treatment of COPD. Int J COPD 2015; 10: 1179-1189.
9. Ramadan WH, Kabbara WK, Elkhoury GM, AlAsir SA. Combined bronchodilators (tiotropium/olodaterol) for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J COPD 2015; 10: 2347-2356.
10. Tariq SM, Thomas EC. Maintenance therapy in COPD: time to phace out ICS and switch to the new LAMA/LABA inhalers? Int J COPD 2017; 12: 1877-1882.
11. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117 (2Suppl): 63S-66S.
12. Spiriva (tiotropium bromide) for oral inhalation use. Boehringer Ingelheim Inc, 2013.
13. Maesen FP, Smeets JJ et al. Tiotropium bromide, new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamics study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Dutch Study Group. Eur Respir J 1995; 8: 1506-1513.
14. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-1554.
15. Casaburir R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Resp J 2002; 19: 217-224.
16. Dhillon SS. Tiotropium/olodaterol: A review in COPD. Drugs 2016; 76: 135-146.
17. Olodaterol (Striverdi Respimat). National Drug Monograph, 2015.
18. Hohlfeld JM, Sharma A, vanNord JA, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tiotropium solution powder in chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Pharmacol 2014; 54: 405-414.
19. Stiol to Respimat (tiotropium bromide/olodaterol inhalation spray) prescribing information. Ridgefield, Connecticut: Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc: June 2015.
20. Buhl R, Matjais F, Avrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4) COPD 2015; 45: 969-979.
21. Beeh KM, Westerman J, Kirste A, et al. The 24-h Lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2015; 32: 53-59.
22. Dingh D, Ferguson GT, Bolitschek J, et al. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful improvements quality of life. Resp Med 2015; 105: 1312-1319.
23. Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, et al. The Lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat® is superior to that of twice-daily salmeterol and flucitasone propionate via Accuhal® (ENERGITO study). Int J COPD 2016; 11: 193-205.
24. O’Donnell D, Casaburi R, DeSousa D, et al. effects of 6 weeks’ treatment with once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination on inspiratory capacity and exercise endurance in patients with COPD: The MORACTO™ studies (ATS abstract) Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: A3972.
25. O’Donnell D, Casaburi R, Frith P, et al. Effects of combined tiotropium/olodaterol on inspiratory capacity and exercise endurance in COPD. Eur Respir J 2017; 49: 1601348.
26. Maltais F, Galdiz Ituri JB, Kirsten A, et al. Effects of 12 weeks of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-combination on exercise endurance in patients with COPD (Abstract no.P250). Thorax 2014; 69(Suppl2): A186-187.
27. Singh D, Gaga M, Schmidt O, et al. Effects of tiotropium + olodaterol versus tiotropium or placebo by COPD disease severity and previous treatment history in the OTEMTO studies. Respir Res 2016; 17: 73.
28. Beech K, Deron R, Sustaeta J, et al. The Lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat® is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler® (ENERGITO® study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 193-205.
29. Troosters T, Bourbeau J, Maltais F, et al. Enhancing exercise tolerance and physical activity in COPD with combined pharmacological and non-pharmacological interventions: PHYSACTO randomized, placebo-controlled study design. BMJ Open 2016; 6: e010106.
30. Wedjicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-flucitasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374: 2222-2234.
31. Mosley JF, Smith LL, Dutton BN. Tiotropium bromide/olodaterol (Stiol Respimat). Once-day combination therapy for the maintenance of COPD. P&T 2016; 41: 97-102.
32. Buhl R, Madger S, Bother K, et al. Long-term general and cardiovascular safety of tiotropium/olodaterol in patients with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2017; 122: 58-66.
33. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. 2015. http://goldcopd.org Assessed 30 Nov 2015.
34. Ferguson GT, Karpel J, Bennett N, et al. Effect of tiotropium and olodaterol on symptoms and patients reported outcomes in patients with COPD: results from four randomized double-blind studies. Prim Care Respir Med 2017; 27: 7-15.