Καναγλιφλοζίνη: Καινοφανής SGLT2 Αναστολέας για τη Θεραπεία του Σακχαρώδους Διαβήτη Τύπου 2

Ελένη Μπεκιάρη

Περίληψη

Η καναγλιφλοζίνη είναι ένας καινοφανής αντιδιαβητικός παράγοντας ο οποίος ανήκει στην κατηγορία του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SGLT2). Η καναγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλους από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες ή ινσουλίνη για την αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΔΤ2 οι οποίοι  δεν επιτυγχάνουν το γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και άσκηση με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες. Η καναγλιφλοζίνη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο και ελαττώνει σημαντικά την HbA1C, σωματικό βάρος, συστολική αρτηριακή πίεση και καρδιαγγειακό κίνδυνο και αυξάνει τα επίπεδα της HDL-C χοληστερόλης. Οι ανεπιθύμητες επιδράσεις είναι χαμηλής συχνότητας και ήπιες και η υπογλυκαιμία είναι σπάνια.

Canagliflozin: A Novel SLGT-2 Inhibitor for Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus

Abstract

Canaglifozin is a novel antidiabetic agent that belongs to the sodium and glucose transporter (SGLT2). Canaglifozin is used as monotherapy and as an adjunct with other oral antidiabetic agents or insulin to treat patients with type 2 diabetes mellitus who fail to achieve glycemic control by diet and exercise with other antidiabetic agents. Canaglifozin improves glycemic control and significantly reduces HbA1C, body weight, systolic blood pressure and cardiovascular risk and increases HDL-C cholesterol levels. Adverse effects are of low frequency and mild and hypoglycaemia is rare.

Εισαγωγή

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) είναι μια μείζων μη μεταδοτική νόσος και έχει εκτιμηθεί ότι περίπου 366 εκατομμύρια πάσχουν από αυτήν και αναμένεται να φθάσει τα 440 εκατομμύρια το 2030¹. Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔΤ2) ευθύνεται για πλέον του 90% αυτών των περιπτώσεων και συνοδεύεται με υψηλή θνητότητα και νοσηρότητα αυξάνοντας εις διπλούν τον κίνδυνο για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου στους διαβητικούς ασθενείς².

Άτομα με ΣΔΤ2 είναι αυξημένου κινδύνου για μικροαγειακές (νευροπάθεια, νεφροπάθεια και αμφιβληστροειδοπάθεια) και μακροαγγειακές (περιφερική αγγειακή νόσος, καρδιαγγειακή νόσος και εγκεφαλική αγγειακή νόσος) επιπλοκές συμπληρωματικές στο μεταβολικό σύνδρομο, οι οποίες επιπλέον αυξάνουν τον κίνδυνο για καρδιαγγειακές εκδηλώσεις, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου³.

Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει την ύπαρξη οφέλους με τον εντατικό γλυκαιμικό έλεγχο (σάκχαρο νηστείας 108mg/dL ή 6mmol/L) όσον αφορά στην ελάττωση όλων των αιτιών του θανάτου, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών επιπλοκών από τον ΣΔ^4,5.

Οι συνήθως χρησιμοποιούμενοι αντιδιαβητικοί παράγοντες για τη θεραπεία του ΣΔΤ2 δρουν δια της αυξημένης απελευθερώσεως ινσουλίνης, αυξημένης ευαισθησίας ινσουλίνης, περιορισμού εκκρίσεως του γλυκογόνου, ελέγχου της ηπατικής απελευθερώσεως της γλυκόζης ή αναστολής της εντερικής απορροφήσεως της γλυκόζης⁶. Λαμβανομένου υπόψιν της εξελικτικής δυσλειτουργίας των παγκρεατικών β-κυττάρων και την αύξηση της αντιστάσεως στην ινσουλίνη με την πάροδο του χρόνου, αυτά συνιστούν αναγκαία την εφαρμογή νεώτερων θεραπειών του ΣΔ με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσεως. Επιπλέον, οι συνήθως χρησιμοποιούμενοι αντιδιαβητικοί παράγοντες έχουν πολλαπλά μειονεκτήματα, π.χ. θειαζολιδινεδιόνες και σουλφονυλουρίες συμβάλλουν στην αύξηση του βάρους κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής των εφαρμογής⁷ οφειλόμενη στο ότι η επίτευξη του μακράς διαρκείας γλυκαιμικού ελέγχου καθίσταται δύσκολη. Η ροσιγλιταζόνη βρέθηκε ότι προκαλεί αύξηση της συχνότητας του εμφράγματος του μυοκαρδίου και θανάτου στους διαβητικούς και απεσύρθη της κυκλοφορίας, ενώ διαφορετικές σουλφονυλουρίες συνοδεύονται με ευρέως κυμαινόμενο κίνδυνο και θνητότητα⁸.

Προσφάτως, εισήχθηκαν στη θεραπεία του ΣΔ νεώτεροι αντιδιαβητικοί παράγοντες: GLP-1 ανάλογα, DPP-4 αναστολείς και SLGT-2 αναστολείς. Στους τελευταίους ανήκει και η καναγλιφλοζίνη.

Η καναγλιφλοζίνη είναι ένας καινοφανής από του στόματος αντιδιαβητικός παράγοντας που ανήκει στην κατηγορία των SLGT-2 αναστολέων. Η καναγλιφλοζίνη δρα αναστέλλοντας τη δράση μιας πρωτεΐνης στους νεφρούς, η οποία αποκαλείται υπότυπος 2 του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SLGT-2). Η SLGT-2 είναι πρωτεΐνη που αναρροφά γλυκόζη από τα ούρα καθώς το αίμα διηθείται στους νεφρούς και την διοχετεύει στην κυκλοφορία του αίματος. Η καναγλιφλοζίνη αναστέλλοντας τη δράση της SLGT-2 αναστέλλει την επαναρρόφηση της γλυκόζης στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο προκαλούσα αύξηση της αποβολής γλυκόζης μέσω των ούρων και στη συνέχεια ελαττώνει τη συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα σε άτομα με υπεργλυκαιμία⁹.

Κλινικές Μελέτες με την Καναγλιφλοζίνη

Μέχρι σήμερα έχουν γίνει αρκετές μελέτες μέσω των οποίων εκτιμήθηκε η καναγλιφλοζίνη και η χρήση αυτής στη θεραπεία του ΣΔΤ2, τα δε ευεργετικά αποτελέσματα αυτών των μελετών αναφέρονται κατωτέρω.

Γλυκαιμικός έλεγχος: Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών έδειξαν ότι ο πρώιμος γλυκαιμικός έλεγχος αναβάλλει ή προλαμβάνει την εμφάνιση και ελαττώνει τη σοβαρότητα των μικροαγγειακών επιπλοκών^10,11. Συγκριτικά με placebo, η νηστεία γλυκόζης πλάσματος (FPG) ελαττώθηκε σημαντικά με αμφότερες τις δόσεις καναγλιφλοζίνης 100mg (-1.6 και -1.29mg/dL) και 300mg (-2.1 και -10.49 mg/dL) όταν χορηγήθηκε μαζί με την μετφορμίνη¹². Με βάση τα δεδομένα από εξατομικευμένες μελέτες, η καναγλιφλοζίνη 300mg ήταν περισσότερο αποτελεσματική στην ελάττωση της FPG συγκριτικά με την μετφορμίνη και γλιμεπιρίδη, ενώ η καναγλιφλοζίνη 100mg δεν διέφερε από την μετφορμίνη¹³. Συγκριτικά με την σιταγλιπτίνη 100mg, σε δύο μελέτες βρέθηκε ότι με την καναγλιφλοζίνη 300mg παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στα FPG επίπεδα¹⁴. Αναφορικώς με τις διαφορές με τους άλλους SLGT-2 αναστολείς, η καναγλιφλοζίνη 300mg ελάττωσε την FPG σε μεγαλύτερη έκταση συγκριτικά με τη δαπαγλιφλοζίνη 5 mg και 10mg και εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25mg, ενώ η καναγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη της δαπαγλιφλοζίνης 5mg και παρόμοια με όλους τους άλλους συγκριθέντες παράγοντες¹⁵.

Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c): Από την ανάλυση διαφόρων μελετών βρέθηκε ότι η καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300mg ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες ελάττωσε την HbA1c κατά 0,63% έως 0,8%, αντιστοίχως¹⁶. Σε μια μετα-ανάλυση των SGLT-2 αναστολέων, η καναγλιφλοζίνη αναφέρθηκε ότι προκάλεσε μεγαλύτερες ελαττώσεις της HbA1c συγκριτικά με την δαπαγλιφλοζίνη 5mg και εμπαγλιφλοζίνη 10mg, ενώ η καναγλιφλοζίνη 300mg ήταν πλέον αποτελεσματική συγκριτικά με όλους τους ελέγχους συμπεριλαμβανομένων της δαπαγλιφλοζίνης 10mg και εμπαγλιφλοζίνης 25mg¹⁵. Σε μια άλλη μετα-ανάλυση με ασθενείς με μετφορμίνη και σουλφονυλουρίες, η καναγλιφλοζίνη προκάλεσε μεγαλύτερες ελαττώσεις της HbA1c συγκριτικά με την εμπαγλιφλοζίνη, λιναγλιπτίνη και σιταγλιπτίνη και έχει παρόμοια γλυκαιμική αποτελεσματικότητα προς τη δαπαγλιφλοζίνη θειαζολιδινεδιόνες, GLP-1 RA αγωνιστές, σαξογλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη και ινσουλίνη glargine¹⁵.

Σωματικό βάρος: Από τις μετα-αναλύσεις των διαφόρων μελετών βρέθηκε ότι η καναγλιφλοζίνη βελτιώνει σημαντικά το σωματικό βάρος σε αμφότερες τις δόσεις των 100 mg και 300mg έναντι placebo^15,17. Επιπλέον η καναγλιφλοζίνη συγκριτικά με τις σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη glargine, λιναγλιπτίνη, σαξογλιπτίνη, σιταγλιπτίνη και βιλδαγλιπτίνη συνοδευόταν με ευνοϊκές επιδράσεις επί του σωματικού βάρους¹⁸. Η πρώιμη ελάττωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καναγλιφλοζίνη οφείλεται στην ωσμωτική διουρητική επίδραση, ενώ η αυξημένη απώλεια κατά τις επόμενες εβδομάδες πιθανώς οφείλεται στην απώλεια θερμίδων¹³. Με μέση απώλεια 200 – 400 θερμίδων ημερησίως βρέθηκε απώλεια βάρους 2,4 – 4,7Kg σε μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων.

Αρτηριακή πίεση: Η υπέρταση είναι συχνή συνοσηρότητα σε ασθενείς με ΣΔ προσβάλλουσα πλέον του 60% των ασθενών. Σε μια μετα-ανάλυση 27 τυχαιοποιημένων μελετών (οι περισσότερες μελέτες ήταν με συνεχή παρακολούθηση 12 – 52 εβδομάδες), η θεραπεία με SLGT-2 συνοδευόταν με σημαντική ελάττωση της συστολικής αρτηριακής πιέσεως (ΣΑΠ) και διαστολικής αρτηριακής πιέσεως (ΔΑΠ) από την οριακή²⁰. Η ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως από τους SGLT-2 αναστολείς πιθανώς να σχετίζεται με τις επιδράσεις τους επί της ωσμωτικής διουρήσεως και ήπιας νατριουρήσεως²⁰. Η συνοδεύουσα ελάττωση του σωματικού βάρους με τους SLGT-2 αναστολείς μπορεί να συμβάλλει στην ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως²⁰. Η καναγλιφλοζίνη σε μια μελέτη με 100mg και 300mg παρείχε μεγαλύτερες ελαττώσεις στη μέση αρτηριακή πίεση 24ωρου έναντι placebo σε 6 εβδομάδες²¹. Στη μελέτη των Xiong και συνεργατών¹⁶, η καναγλιφλοζίνη σε δόση 100mg ελάττωσε τη ΣΑΠ και ΔΑΠ κατά 4,25mmHg και 1,76 mmHg αντιστοίχως. Σε μια παρόμοια μελέτη, η καναγλιφλοζίνη 300mg συνοδευόταν με ελάττωση της τάξεως των 5,4mmHg της ΣΑΠ και 2,1mmHg της ΔΑΠ¹⁷. Φαίνεται ότι οι αντιϋπερτασικές επιδράσεις αυξάνονται σε ασθενείς οριακή ΣΑΠ ≥ 140 mmHg. Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι η καναγλιφλοζίνη 300mg προκαλέσει υψηλότερη ελάττωσης της ΣΑΠ και ΔΑΠ συγκριτικά με την σιταγλιπτίνη¹². Στην μετα-ανάλυση των Zaccardi και συνεργατών του¹⁵ εξάγεται το συμπέρασμα ότι η καναγλιφλοζίνη 300mg ελαττώνει την ΣΑΠ σε μεγαλύτερη έκταση έναντι των άλλων SGLT-2 αναστολέων, ενώ δεν βρέθηκαν διαφορές για την ΔΑΠ και στις συγκρίσεις της καναγλιφλοζίνης 100mg με άλλους SGLT-2 αναστολείς²⁵.

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση τεσσάρων placebo-ελεγχόμενων, φάσεως III μελετών, η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη συνοδευόταν με ελαττώσεις της ΣΑΠ σε 26 εβδομάδες σε αμφοτέρους του συνολικούς πληθυσμούς ασθενών με ΣΔΤ2 και υποομάδας των ασθενών με αυξημένη ΣΑΠ οριακά (≥ 140mmHg)²³. Σε μια χωριστή διασταυρούμενη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχομένη μελέτη αξιολογήθηκαν οι άμεσες επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης επί της αρτηριακής πιέσεως των περιπατητικών ασθενών και αναφέρθηκαν ελαττώσεις της μέσης ΣΑΠ μετά 6 εβδομάδες θεραπείας με καναγλιφλοζίνη σε ασθενείς ΣΔΤ2 και υπέρταση. Προσφάτως, ο Pheifer και συνεργάτες του²⁴ σε μια post-hoc ανάλυση χρησιμοποίησαν τα συγκεντρωτικά δεδομένα από τέσσερις, 26 βδομάδων, placebo-ελεγχόμενες μελέτες στον γενικό πληθυσμό ασθενών με ΣΔΤ2 και δεδομένα από την διάρκεια 6 εβδομάδων μετρήσεων της αρτηριακής πιέσεως σε περιπατητικούς ασθενείς με ΣΔΤ2 και υπέρταση και αξιολόγησαν τις άμεσες και μακράς διαρκείας αλλαγές στην πίεση σφυγμού, μέση αρτηριακή πίεση και βρήκαν ότι η καναγλιφλοζίνη βελτίωσε όλους τους φυσιολογικούς δείκτες. Αυτή η ανάλυση ήταν συνεπής με την υπόθεση ότι η καναγλιφλοζίνη μπορεί να έχει επωφελείς επιδράσεις σε ορισμένες καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ασθενείς με ΣΔΤ2.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις: Με βάση τις μετα-αναλύσεις των τυχαιοποιημένων μελετών, η υπό της καναγλιφλοζίνης προκαλούμενη κατά 0,8% ελάττωση της HbA1c συνιστά προσδοκία για την ελάττωση του στεφανιαίου κινδύνου περίπου κατά 8%²⁵ και το αυτό επίπεδο προστασίας παρέχεται στην κατά 4mmHg ελάττωση της ΣΑΠ και από κοινού αυτές οι επιδράσεις μπορεί να αναμένεται ότι θα ελαττώσουν τον κίνδυνο περίπου κατά 15%. Οι παρατηρούμενες βελτιώσεις στους καρδιαγγειακούς φυσιολογικούς δείκτες που παρατηρούνται με την καναγλιφλοζίνη είναι συνεπείς με βάση τις αναλύσεις με την υπόθεση ότι η καναγλιφλοζίνη μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις σε ορισμένες καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ασθενείς με ΣΔΤ2²⁶, τα δε αποτελέσματα σχετικών μελετών αναμένονται σύντομα.

Χρήση της Καναγλιφλοζίνης

Η καναγλιφλοζίνη είναι ένα αντιδιαβητικό φάρμακο που ενδείκνυται για ενήλικους ασθενείς με ΣΔΤ2 για την βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση. Δεν συνίσταται για την θεραπεία των παιδιών, ΣΔΤ1 ή διαβητικής κετοξεώσεως. Η καναγλιφλοζίνη επίσης αντενδείκνυται για ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιάλυση που έχουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή έχουν ιστορικό σοβαράς υπερευαισθησίας στην καναγλιφλοζίνη.

Η συνιστώμενη δοσολογία ενάρξεως είναι 100mg από του στόματος ημερησίως λαμβανομένη 30 λεπτά προ του πρώτου γεύματος της ημέρας. Σε ασθενείς που ανέχονται την καναγλιφλοζίνη 100mg μια φορά την ημέρα και έχουν GFR≥60ml/λεπτό/1,73m² ή CrCl ≥60 ml /λεπτό και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 300mg άπαξ ημερησίως από του στόματος. Όταν αυξάνεται η δόση πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών, σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή σε άλλους ασθενείς για τους οποίους η αρχική διούρηση που επάγεται από την καναγλιφλοζίνη προκαλεί κίνδυνο. Σε ασθενείς με ένδειξη μειώσεως όγκου συνίσταται διόρθωση αυτής της καταστάσεως πριν από την έναρξη της καναγλιφλοζίνης. Όταν η καναγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται ως επιπρόσθετη θεραπεία με ινσουλίνη ή με σουλφονυλουρία μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορηγήσεως χαμηλότερης δόσεως ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας για την μείωση του κινδύνου εμφανίσεως υπογλυκαιμίας. Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσεως της καναγλιφλοζίνης^26,27.

Προ της χορηγήσεως της καναγλιφλοζίνης πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν διάφορα δεδομένα: υπόταση, διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, υπερκαλιαιμία, υπογλυκαιμία, γεννητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αυξημένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας²⁷. Η υπόταση προκαλείται μέσω της συστολής του ενδοαγγειακού όγκου και ωσμωτικής διουρήσεως. Προ της ενάρξεως της θεραπείας είναι σημαντικό να εξασφαλιστεί ότι ο ασθενής είναι φυσιολογικός από απόψεως όγκου επειδή υπάρχει η πιθανότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Ασθενείς αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμίας οφειλόμενη στην καναγλιφλοζίνη είναι αυτοί που λαμβάνουν διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστές του υποδοχέως της αγγειοτενσίνης, οι ενήλικες που έχουν νεφρική ανεπάρκεια ή χαμηλή αρτηριακή πίεση. Η ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να παρατηρηθεί με την καναγλιφλοζίνη ιδιαιτέρως σε ασθενείς με υπογλυκαιμία. Ο κίνδυνος της υπερκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν φάρμακα που επιδρούν στην απέκκριση του καλίου. Οι επιδράσεις επί του καλίου παρατηρούνται πρωίμως κατά την πορεία της θεραπείας και μπορεί να είναι σοβαρές²⁷.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της καναγλιφλοζίνης και ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα της υπεργλυκαιμίας. Για την πρόληψη της υπογλυκαιμίας συνίσταται η χορήγηση χαμηλότερης δόσεως της ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας²⁷.

Η καναγλιφλοζίνη είναι γενικά καλώς ανεκτή και οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι οι γεννητικές μυκητιασικές λοιμώξεις και ουρολοιμώξεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούνται στο 2% των ασθενών²⁷. Σπανιότερα, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διαβητικής κετοξεώσης (ποσοστό 0,07%, 0,11% και 0,003% για την καναγλιφλοζίνη 100 και 300mg και συγκριτικού φαρμάκου, αντιστοίχως). Η καναγλιφλοζίνη δεν συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο οστικών καταγμάτων συγκριτικά με placebo, εμπαγλιφλοζίνη, δαπαγλιφλοζίνη ή άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα²⁸.

Θεραπευτική χρήση της καναγλιφλοζίνης: Η καναγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται στην θεραπεία του ΣΔΤ2 ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (π.χ. μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, θειαζολιδινεδιόνη) ή ινσουλίνη ως επιπρόσθετη στην δίαιτα και άσκηση σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

• Μονοθεραπεία: Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του ΣΔΤ2, η καναγλιφλοζίνη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο συγκριτικά με placebo όπως αυτό δεικνύεται από τις ελαττώσεις της HbA1c και των συγκεντρώσεων της γλυκόζης νηστείας και 2 ώρες μετά το γεύμα. Η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία στον ΣΔΤ2 έχει κατοχυρωθεί επί τη βάσει διπλών-τυφλών, placebo-ελεγχόμενων μελετών διαρκείας 26 εβδομάδων. Σε αυτές τις μελέτες η καναγλιφλοζίνη σε δόση 100 ή 300mg ημερησίως βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όπως εδείχθη από τις ελαττώσεις της HbA1c και γλυκόζη νηστείας 2 ώρες μετά το γεύμα²⁹. Η HbA1c ελαττώθηκε κατά 0,77% ή 1% σε ασθενείς που έλαβαν καναγλιφλοζίνη 100 mg ή 300mg άπαξ ημερησίως, αντιστοίχως, συγκριτικά με την αύξηση 1% στους ασθενείς με placebo. Οι ασθενείς που έλαβαν 100 mg ή 300mg καναγλιφλοζίνη άπαξ ημερησίως επίσης είχαν ουσιώδη ελάττωση του σωματικού βάρους (2,8 ή 3,9% αντιστοίχως) έναντι των ασθενών με placebo^14,29.
• Θεραπεία συνδυασμού: Όταν η καναγλιφλοζίνη χορηγείται σε συνδυασμό με έναν ή περισσότερους από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες ή ινσουλίνη βελτιώνεται ο γλυκαιμικός έλεγχος συγκριτικά με μονοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα και γενικώς συνοδεύεται με ελαττώσεις του σωματικού βάρους.

Η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία και/ή θειαζολιδινεδιόνες στη θεραπεία του ΣΔΤ2 (σε ασθενείς ανεπαρκώς ελεγχόμενους με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία και/ή θειαζολιδινεδιόνες ως μονοθεραπεία) σαφώς υποστηρίχθηκε με βάση τα αποτελέσματα από διάφορες μακράς διαρκείας, τυχαιοποιημένες, ενεργείς-placebo-ελεγχόμενες μελέτες. Σε αυτές τις μελέτες η προσθήκη της καναγλιφλοζίνης (100 mg ή 300mg άπαξ ημερησίως) στην υπάρχουσα θεραπεία βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όπως αποδείχθηκε από τις ελαττώσεις τη HbA1c, γλυκόζης αίματος νηστείας, συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος 2 ώρες μετά το φαγητό και/ή ελάττωση του σωματικού βάρους συγκριτικά με placebo. Η καναγλιφλοζίνη συνοδευόταν επίσης και με ελάττωση της συστολικής αρτηριακής πιέσεως. Η καναγλιφλοζίνη ήταν γενικά καλώς ανεκτή με αυξημένη επίπτωση των γεννητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, ουρολοιμώξεων και ωσμωτικής διουρήσεως σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. Η καναγλιφλοζίνη χαρακτηριστικά συνοδευόταν με χαμηλές συχνότητες υπογλυκαιμίας. Με βάση την ευνοϊκή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η προσθήκη της καναγλιφλοζίνης στο βασικό σχήμα προσαρμογής της μετφορμίνης ή εφαρμογή θεραπείας με σταθερό δοσολογικό σχήμα καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης μπορεί να παρέχει ένα αποτελεσματικό και ασφαλές θεραπευτικό σχήμα για τη θεραπεία του ΣΔΤ2³⁰.

Παρομοίως, η προσθήκη της καναγλιφλοζίνης στη θεραπεία με τενεγλιπίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία των ασθενών με ΣΔΤ2.

Η αποτελεσματικότητα της καναγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με ινσουλίνη στη θεραπεία του ΣΔΤ2 σε ασθενείς που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με ινσουλίνη, δίαιτα και άσκηση έχει μελετηθεί σε διαφορετικούς πληθυσμούς και βρέθηκε ότι ο συνδυασμός καναγλιφλοζίνης και ινσουλίνης προκάλεσε σημαντική ελάττωση του HbA1c επιπέδου και σημαντική ελάττωση των επιπέδων νηστείας γλυκόζης αίματος και σωματικού βάρους, ενώ αύξησε σημαντικά τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης έναντι της ομάδας με placebo^32,33, η δε επίπτωση της υπογλυκαιμίας δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων^32,33. Από τις διάφορες μελέτες προέκυψε ότι η καναγλιφλοζίνη προστιθέμενη στη θεραπεία με ινσουλίνη είναι αποτελεσματική και καλώς ανεκτή, γεγονός που παρέχει ένα καινοφανή τρόπο στη θεραπεία των ασθενών με ΣΔΤ2 που χρειάζονται επιπρόσθετη θεραπεία.

Ειδικοί πληθυσμοί: Στους ειδικούς πληθυσμούς αναφέρονται δύο κατηγορίες ασθενών με ΣΔΤ2: ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65ετών).

• Νεφρική δυσλειτουργία: Για τους ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διηθήσεως (eGFR) 60ml/λεπτό/1,73m² έως <90ml/λεπτό/1,73m² ή CrCl 60ml/λεπτό, δεν απαιτείται προσαρμογή στη δόση. Η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με eGFR <60ml/λεπτό/1,73m². Σε ασθενείς που ανέχονται την καναγλιφλοζίνη και των οποίων ο eGFR μειώνεται κάτω από 60ml/λεπτό/1,73m² ή CrCl <60ml/λεπτό,  η δόση της καναγλιφλοζίνη πρέπει να εφαρμόζεται ή να διατηρείται στα 100mg άπαξ ημερησίως. Η καναγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται όταν ο eGFR παραμένει σταθερά κάτω από 45ml/λεπτό/1,73m² ή CrCl <45ml/λεπτό. Η καναγλιφλοζίνη επίσης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση καθώς δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματική σε αυτούς τους πληθυσμούς^27,34.
• Ηλικιωμένοι ασθενείς: Σε ηλικιωμένους ασθενείς η καναγλιφλοζίνη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική στον έλεγχο του ΣΔΤ2 (ελάττωση της HbA1c, σωματικό βάρος και αρτηριακή πίεση), αλλά πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η νεφρική λειτουργία και ο κίνδυνος μειώσεως του όγκου, ενώ η παρατηρούμενη επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών (γεννητικές, μυκητιασικές λοιμώξεις, ουρολοιμώξεις, απώλεια όγκου) είναι υψηλότερη αλλά αυτές δεν θεωρούνται σοβαρές³⁵.

Συμπέρασμα

Η καναγλιφλοζίνη αποτελεί έναν καινοφανή παράγοντα στη θεραπεία των ασθενών με ΣΔΤ2. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η καναγλιφλοζίνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τη θεραπεία ως μονοθεραπεία ή επιπρόσθετη θεραπεία στους άλλους αντιϋπεργλυκαιμικούς παράγοντες ή την ινσουλίνη. Η καναγλιφλοζίνη βρέθηκε ότι ελαττώνει σημαντικά την HbA1c αλλά επίσης παρέχει ελαττώσεις στο σωματικό βάρος, συστολική αρτηριακή πίεση και καρδιαγγειακό κίνδυνο. Κατά τη χρήση της καναγλιφλοζίνης πρέπει να αποδίδεται ιδιαίτερη προσοχή στις τυχόν εμφανιζόμενες επιδράσεις (π.χ. γεννητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, ουρολοιμώξεις και υπερκαλιαιμία). Πάντως, σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις, όπως υπογλυκαιμία είναι σπάνια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil L, et al. IDF. Diabetes Atlas Global estimated of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 2011; 94: 311-321.
2. Ford Es. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the US: Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey; 1999-2008. Diabetes Care 2011; 34: 1337-1343.
3. American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl1): 560-571.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes (UK PDS 80). N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
5. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2016. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl1): 51-108.
6. Tahrani AA, Bailey CJ, Prato D, Barnett AH. Management of type 2 diabetes: new and future development in treatment. Lancet 2011; 378: 182-197.
7. Widding R, Blonder L, Leiter LA, et al. Efficacy and safety of Canagliflozin by baseline HbA1c and known duration of type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complic 2015; 29: 438-44.
8. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, et al. Mortality and cardiovascular risk with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes with or without a previous myocardial infarction: A nation-wide study. Eur Heart J 2011; 32: 1900-1908.
9. Polidori D, Shas S, Plum-Morschel L, et al. Validation of o novel method for determining the renal threshold for glucose excretion in untreated and Canagliflozin treated subjects with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metabol 2013; 98: E867-E871.
10. Whalen K, Miller S, Onge ES. The role of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Clin Ther 2015; 37: 1150-1166.
11. Inagaki NKondo K, Iwasaki T. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose so-cotransporter 2 (SGLT2) improves glycemic control and reduces body weight in Japanese type 2 diabetes mellitus (T2DM). Diabetes 2011; 6 abstract 0999-P.
12. Yang T, Lu M, Ma L, et al. efficacy and tolerability of Canagliflozin as add-on to metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus, a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 1149-1158.
13. Rosenstock J, Chuck L, Gonzales-Ortiz M, et al. Initial combination therapy with canagliflozin plus metformin versus each component as monotherapy for drug-naive type 2 diabetes. Diabetes Care 2016; 39: 353-362.
14. Kaur K, Liker N, Dang A, Kaur G. Efficacy and safety of Canagliflozin among patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Indian J Endocrinol Metab, 2015; 19: 705-721.
15. Zaccardi F, Webb DR, Httike zz, et al. Efficacy and safety of sodium – glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metabol 2016; 18: 783-794.
16. Xiong W, Xiao MY, Zhang M, Chang F. Efficacy and safety of Canagliflozin in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis a randomized controlled trials. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e5473.
17. Strongnard H, Glund LL, Leiter LA, et al. Benefits and harms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. PLOS One 2016; 11: e0166125.
18. Mearns ES, Sobieraj DM, White CM, et al. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLOS One 2015; 10: e01125879.
19. Shas S, Devineri D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium-glucose co-transporter 2, dose dependency reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 669-672.
20. Baker WL, Smyth LR, Riche DM, et al. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Hypertens 2014; 8: 262-275.
21. Townsend RR, Machin I, Ren J, et al. Reductions in mean 24-hour ambulatory blood pressure after 6-week treatment with Canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. J Clin Hypertens 2016; 18: 43-52.
22. Reed JW. Impact of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure. Vasc Health Risk Manag 2016; 12: 393-405.
23. Weir MR, Januszewicz A, Gilbert RE, et al. Effect of Canagliflozin on blood pressure and adverse events related to osmotic diuresis and reduced intravascular volume in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Hypert 2014; 16: 875-882.
24. Pheifer M, Townsend RR, Davies MJ, et al. Effects of Canagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor on blood pressure and markers of arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus: a post-hoc analysis. Cardiovasc Diabetol 2017; 16: 29-34.
25. Tumbull F, Abraira C, Anderson R, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologica 2009; 52: 2288-2299.
26. Karagiannis The, Bakery E, Tsapas A. Canagliflozin in the treatment of type 2 diabetes: an evidence-based review of its place in therapy. Care Evidence 2017; 12: 1-10.
27. Invokana (Canagliflozin) package insert. Titusville, N.J. Janssen Pharmaceutical, Inc, March 2016.
28. Taylor SI, Blau JE, Rother KI. Possible adverse effects of SGLT-2 inhibitor on bone. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 8-10.
29. Stenlof K, Cefalu WT, Kim K-A, et al. Efficacy and safety of Canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metabol 2013; 15: 372-382.
30. Qiu R, Basil D, Cappuccino G, et al. Canagliflozin: Efficacy and safety in combination with metformin alone or with other antihyperglycemic agents in type 2 diabetes. Diabetes Ther 2016; 7: 659-678.
31. Kadowaki T, Inagaki N, Kondo K, et al. Efficacy and safety of Canagliflozin as add-on therapy to tenegliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: Results of a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metabol 2017; 19: 1-9.
32. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study _ Renal (CANVAS-R): A randomized, placebo-controlled trial;. Diabetes Obes Metab 2017; 17: 387-393.
33. Inagaki N, Harashima S, Maruyama N, et al. Efficacy and safety of Canagliflozin in combination with insulin: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2016; 15: 89-93.
34. Yale JF, Bakris G, Carrion B, et al. Efficacy and safety of Canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2014; 10: 1016-1027.
35. Sinclair AJ, Bode B, Harris S, et al. Efficacy and safety of Canagliflozin in individuals aged 75 and older with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis J Am Geriatr Soc 2016; 64: 543-552.