Καρδιαγγειακές Επιδράσεις των Αντιδιαβητικών Φαρμάκων σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

Αικατερίνη Κρόμπα

Περίληψη

Υπάρχουν επιδημιολογικά δεδομένα τα οποία δείχνουν ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Κατά συνέπεια, όταν επιλέγονται φάρμακα για την ομαλοποίηση στο φυσιολογικό των επιπέδων της γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι σημαντικό ότι αυτός ο παράγοντας δεν θα πρέπει να παροξύνει την νόσο και ιδεωδώς, είναι ακόμη σημαντικό, να ελαττώνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σε αυτή την ανασκόπηση, εμείς εξετάζουμε τις επιδράσεις των αντιδιαβητικών φαρμάκων επί του καρδιαγγειακού κινδύνου και τις μελέτες επί των καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Cardiovascular Effects of Anti-diabetes Drugs in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Katerina Krompa

Endocrinologist-Diabetologist, University Hospital of North Paris Val-de-Seine.

Abstract

There is a wealth of epidemiological data which shows that type 2 diabetes significantly increases the risk of cardiovascular events. Therefore, when selecting medications to normalize glucose levels in type 2 diabetes, it is important that the agent will not aggravate the disease and ideally will reduce the cardiovascular risk factor and will reduce cardiovascular morbidity and mortality. In this review, we examine the effects of anti-diabetes drugs on cardiovascular risk factors and the studies of cardiovascular outcomes on patients with type 2 diabetes.

Εισαγωγή

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔΤ2) είναι συστηματική νόσος χαρακτηριζόμενη από πολλαπλές παθοφυσιολογικές διαταραχές. Τα άτομα που προορίζονται για να αναπτύξουν ΣΔΤ2 εκδηλώνουν  μέτρια έως σοβαρά αντίσταση στην ινσουλίνη στους μύες και το ήπαρ, διαταραχή της ευαισθησίας των β-κύτταρων στην γλυκόζη και αυξημένη έκκριση ινδουλίνης¹. Ταυτοχρόνως, τα β-κύτταρα ανεπαρκούν να εκκρίνουν επαρκείς ποσότητες ινσουλίνης για να αντισταθμίσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη² και η φυσιολογική ανοχή της γλυκόζης των ατόμων εξελίσσεται σε διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης και στην συνέχεια σε έκδηλο ΣΔΤ2³. Επιπλέον αυτών των ανεπαρκειών της αντιστάσεων της ινσουλίνης και της ανεπάρκειας των β-κυττάρων, τα άτομα με ΣΔΤ2 εκδηλώνουν τουλάχιστον πέντε άλλες παθοφυσιολογικές ανωμαλίες, που είναι οι ακόλουθες:

1. Αντίσταση ινσουλίνης λιποκυττάρου, προκαλεί επιτάχυνση της λιπολύσεως και αύξηση των επιπέδων των κυκλοφορούντων ελευθέρων λιπαρών οξέων. Η αύξηση των ελευθέρων λιπαρών οξέων του πλάσματος από κοινού με την αυξημένη εναπόθεση των τοξικών μεταβολιτών των λιπιδίων (διασυγλυκερόλη DAG, Λιπώδες Οξύ-CoAs και κεραμίδες) στους μύες, ήπαρ και πιθανώς, β-κύτταρα (λιποτοξικότητα) επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη στο ήπαρ/μύες και χειροτερεύει την β-κυτταρική ανεπάρκεια.
2. Διαταραχή της επιδράσεως της ινκρετίνης, πρωτοπαθώς οφειλόμενη στην αντίσταση των β-κυττάρων στις διεγερτικές επιδράσεις της ινσουλίνης.
3. Αύξηση της εκκρίσεως γλυκαγόνου και αυξημένη ηπατική ευαισθησία στο γλυκαγόνο με αποτέλεσμα τον αυξημένο ρυθμό της ηπατικής και νεφρικής παραγωγής γλυκόζης
4. Αυξημένη επαναπορρόφηση της γλυκόζης⁵.
5. Αντίσταση ινσουλίνης εγκεφάλου και διαταραχή της νευροδιαβιβαστικής λειτουργίας η οποία οδηγεί σε δυσλειτουργία της ορέξεως και αύξηση του βάρους⁶.

Με βάση τα ανωτέρω, επί της παθοφυσιολογικής αρχής του διαβήτου, είναι ευκρινές ότι πολλαπλά φάρμακα χρησιμοποιούμενα σε συνδυασμό τελικά χρειάζονται για την ομαλοποίηση της ομοιοστασίας του σακχάρου στην πλειονότητα των ασθενών με ΣΔΤ2, περιλαμβανόμενων αυτών που αρχικώς ελέγχονταν καλώς με μονοθεραπείες. Επιπρόσθετα, επειδή ο ΣΔΤ2 είναι εξελικτική νόσος, με την πάροδο του χρόνου καθίσταται αναγκαία η προσθήκη περισσοτέρων υπογλυκαιμικών φαρμάκων προκειμένου να επιτευχθεί η διατήρηση φυσιολογικού σακχάρου αίματος.

Ο ΣΔΤ2 συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και μάλιστα ο κίνδυνος είναι διπλός συγκριτικά με άτομα χωρίς διαβήτη, ακόμη και μετά την προσαρμογή για τους εγκατεστημένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Επειδή η καρδιαγγειακή νόσος (ΚΝ) αντιπροσωπεύει μια μείζονα απειλή υγείας για τους ασθενείς με διαβήτη, οι σύγχρονες οδηγίες τονίζουν με έμφαση την στρατηγική για την πρόληψη κατευθυνόμενη σε όλους τους μεγάλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της υπερτάσεως, υπερλιπιδαιμίας, υπεργλυκαιμίας και παχυσαρκίας⁸. Ο συνδυασμός μεταξύ διαβήτη και αυξημένου κινδύνου για ΚΝ και συμβάντων είναι καλώς κατοχυρωμένος. Ο κίνδυνος των αγγειακών νόσων είναι διπλός με την διάγνωση του διαβήτη και ο σχετικός κίνδυνος του εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου είναι 80% και 50%, αντιστοίχως, σε αυτούς με διαβήτη έναντι αυτών χωρίς διαβήτη⁹. Αν και οι συχνότητες της ΚΝ και θνητότητας της ΚΝ έχουν παγκοσμίως ελαττωθεί, ο κίνδυνος της ΚΝ θνητότητας μεταξύ του διαβητικού πληθυσμού παραμένει 2-4 φορές υψηλότερος έναντι του μη διαβητικού πληθυσμού⁹. Επιπλέον, η συσχέτιση μεταξύ της γλυκαιμίας και του αυξημένου ΚΝ κινδύνου αρχίζει εντός του εύρους του φυσιολογικού ορίου της γλυκόζης χωρίς ένδειξη επιδράσεως του ορίου¹⁰. Πάντως, ορισμένες κλινικές μελέτες κατά τις οποίες επιχειρήθηκε ο εντατικός έλεγχος της γλυκαιμίας γενικώς δεν έδειξαν να έχουν σημαντική ελάττωση των ΚΝ συμβαμάτων, τουλάχιστον βραχυπρόθεσμα. Αυτό μπορεί να αποδοθεί στο ότι επειδή τα οφέλη του βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου χρειάζονται μακρό χρόνο για να επιδράσουν στην εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής αγγειακής νόσου αλλά ορισμένες αυτών των θεραπειών για την ελάττωση της γλυκόζης μπορεί επίσης να έχουν επιβλαβείς επιδράσεις επί των παραγόντων κινδύνου της ΚΝ, όπως είναι η αύξηση του σωματικού βάρους με θεραπεία με ινσουλίνη και σουλφονολουρίες².

Πρωίμως, στην σειρά των κλινικών μελετών που σχεδιάστηκαν για να εξετάσουν τον ενισχυμένο έλεγχο του σακχάρου, ένδειξη από την United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), υπέδειξε ότι η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μπορεί να κατευνάσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στον ΣΔΤ2. Σε προσφάτως διαγνωσθέντα ΣΔΤ2, η 10 ετών εντατική θεραπεία με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία συνοδευόταν με οριακή σημαντική ελάττωση στο συνολικό τελικό σημείο του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), θανατηφόρου ΕΜ και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου¹². Στην δεκαετή παρακολούθηση μετά την μελέτη, διαπιστώθηκε, σημαντική ελάττωση 15% του κινδύνου του ΕΜ (p<0.01) στην ομάδα με εντατική θεραπεία, ανεξάρτητα από την μη διαφορά της HbA1c μεταξύ των ομάδων εντατικής και συμβατικής θεραπείας, ένα χρόνο μετά την έναρξη της περιόδου συνεχούς παρακολουθήσεως¹³.

Η ένδειξη ήταν ολιγότερο συναρπαστική στις μελέτες γλυκαιμικού ελέγχου που έγιναν τρία χρόνια αργότερα. Στην μελέτη ACCORD¹⁴ δεν υπήρξε διαφορά στην πρωτοπαθή σύνθετη έκβαση του μη θανατηφόρου ΕΜ, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου από καρδιαγγειακές αιτίες που παρατηρήθηκαν μεταξύ των ομάδων με εντατική και συμβατικής θεραπεία για πέραν των 3,5 ετών περιόδου συνεχούς παρακολουθήσεως. Επιπλέον, υπήρξε αυξημένος κίνδυνος όλων των αιτιών θνητότητας στην ομάδα με εντατική θεραπεία η οποία προκάλεσε την πρώιμη διακοπή της μελέτης. Χρησιμοποιώντας το αυτό σύνθετο τελικό σημείο, η ADVANCE μελέτη¹⁵ επίσης βρήκε βελτίωση των καρδιαγγειακών εκβάσεων στην εντατική έναντι της καθιερωμένης θεραπείας του ΣΔΤ2 μετά πέντε έτη. Παρομοίως, μετά 5,6 έτη συνεχούς παρακολουθήσεως, η VADT μελέτη¹⁶ δεν βρήκε διαφορά στα μεγάλα καρδιαγγειακά συμβάματα ή θάνατο μεταξύ των ομάδων επειγούσης και συμβατικών θεραπειών. Αντιθέτως μετά 9,8 έτη συνεχούς παρακολουθήσεως για την VADT μεσολαβούσης περιόδου, ο εντατικός έλεγχος του σακχάρου σημαντικώς συνοδευόταν με αύξηση του χρόνου για το πρώτο καρδιαγγειακό συμβάν (17%), σχετική ελάττωση του κινδύνου χρησιμοποιώντας το σύνθετο τελικό σημείο για μη θανατηφόρο ΕΜ, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, νέα ή επιδείνωση της υφιστάμενης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, ακρωτηριασμό για ισχαιμική γάγγραινα ή θάνατο από άλλες καρδιαγγειακές αιτίες¹⁷. Πάντως, δεν υπήρξε διαφορά της καρδιαγγειακής και άλλων αιτιών θνητότητας μεταξύ των ομάδων.

Συγχρόνως, κατέστη επίσης σαφές ότι τα ειδικά αντιδιαβητικά φάρμακα μπορεί να επιδράσουν επί των καρδιαγγειακών παραμέτρων ανεξάρτητα των επιδράσεων της χαμηλής γλυκόζης. Στην προαναφερθείσα UKPDS μελέτη, η μετφορμίνη συνδυάζονταν με μεγαλύτερες βελτιώσεις των οιονδήποτε τελικών στόχων σχετιζόμενων με τον διαβήτη όλων των αιτιών θνητότητας και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου συγκριτικά προς τις σουλφονυλουρία ή ινσουλινη¹⁸. Η UKPDS μελέτη¹⁸ επίσης αύξησε τις σχέσεις ότι η προσθήκη της μετφορμίνης στην θεραπεία με σουλφονυλουρία μπορεί να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου για την θνητότητα σχετιζόμενη με τον διαβήτη. Δέκα χρόνια αργότερα, η καρδιαγγειακή ασφάλεια της ροσιγλιταζόνης δημιούργησε ένα ερώτημα όταν η μετά-ανάλυση βρήκε ότι η θεραπεία σημαντικώς συνοδευόταν με αυξημένο κίνδυνο για ΕΜ και οριακά σημαντικώς συνδυαζόταν με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακές αιτίες¹⁹.

Με βάση το περιεχόμενο των χαρακτηριστικών από τις μελέτες του γλυκαιμικού ελέγχου και των συσχετίσεων μεταξύ αντιδιαβητικών φαρμάκων και καρδιαγγειακού κινδύνου, οι ερευνητές και οι κλινικοί ιατροί αναθεώρησαν τις απόψεις τους για τις αντιδιαβητικές θεραπείες. Πρώτον, υπάρχει ανάγκη για την πιστοποίηση θεραπειών που μπορεί να βελτιώσουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ενώ βελτιώνεται ο γλυκαιμικός έλεγχος. Η απουσία της σταθερότης συνυπάρξεως μεταξύ του γλυκαιμικού ελέγχου και της βελτιώσεως των καρδιαγγειακών εκβάσεων είναι πιθανόν ότι δεν εκπλήπτει, παρέχοντας την άποψη ότι ο σακχαρώδης διαβήτης συνοδεύεται με διαφόρους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου οι οποίοι γενικώς δεν βελτιώνονται με την θεραπεία της υπεργλυκαιμίας, περιλαμβανομένων της παχυσαρκίας, υψηλής αρτηριακής πιέσεως, υψηλής χοληστερόλης, συστηματικής φλεγμονής και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Πράγματι, διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η πολυπαραγοντική προσέγγιση στην θεραπεία του διαβήτη είναι ευεργετική όσον αφορά στην βελτίωση των εκβάσεων^20,21. Με αυτό το δεδομένο, οι θεραπείες για την βελτίωση μίας ή περισσοτέρων καρδιαγγειακών παραμέτρων ταυτοχρόνως με τις βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο είναι υψηλώς δελεαστικές.

Δεύτερον, υπάρχει ανάγκη για την εξασφάλιση ότι οι πρόσφατες και μελλοντικές θεραπείες δεν θα παροξύνουν τον ήδη εκσεσημασμένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με ΣΔΤ2. Ως αποτέλεσμα αυτών των απόψεων, πέραν της πιθανότητας για ανεπιθύμητες καρδιαγγειακές εκβάσεις με αντιδιαβητικές θεραπείες, το FDA το 2008 αποφάσισε να θεσπίσει νέες οδηγίες με αυστηρά κριτήρια ασφαλείας όσον αφορά την εκτίμηση των καρδιαγγειακών επιδράσεων ασφαλείας των αντιδιαβητικών φαρμάκων²².  Αυτές οι οδηγίες έδωσαν το έναυσμα για την εκτέλεσε αριθμού μεγάλων προ- και μετά την επικύρωση των μελετών καρδιαγγειακών εκβάσεων για τις νεότερες ομάδες αντιδιαβητικών φαρμάκων και δεδομένα που ήταν διαθέσιμα από αυτές τις μελέτες.

Σκοπός της παρούσης ανασκοπήσεως είναι η περιγραφή των καρδιαγγειακών επιδράσεων των διαφόρων αντιδιαβητικών φαρμάκων, συζητούνται τα οφέλη, οι σκοποί και οι περιορισμοί αυτών των καρδιαγγειακών μελετών και οι κλινικές εφαρμογές των υπαρχόντων αποτελεσμάτων.

Καρδιαγγειακές Επιδράσεις των Υπογλυκαιμικών Φαρμάκων Κατά Κατηγορία

1. Σουλφονυλουρίες και Μεγλιτινίδες

Οι σουλφονυλουρίες έχουν πάντοτε συσταθεί ως προτιμώμενος δευτέρας σειράς παράγοντες για τον ΣΔΤ2 μετά την μετφορμίνη και υπάρχει αβεβαιότητα όσον αφορά την μακράς διαρκείας καρδιαγγειακή ασφάλεια στην μελέτη UGDP (University Group Diabetes Program)²³. Αυτή η αβεβαιότητα εκπηγάζει από το γεγονός κατά πόσον τα UGDP ευρήματα είναι εφαρμόσιμα στην σύγχρονη κλινική αντιμετώπιση του διαβήτη, αλλά, η πρόσφατη μεταανάλυση 40 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών δεν διαπίστωσε την ύπαρξη οποιουδήποτε αυξημένου κινδύνου της μικροαγγειακής νόσου και όλων των αιτιών θνητότητας με τις σουλφονυλουρίες δευτέρας γενεάς έναντι άλλων παραγόντων ή placebo²³. 

Η UKPD μελέτη έδειξε ότι η χλωροπροπαμίδη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο, ελάττωσε τις επιπλοκές από τον διαβήτη και δεν αύξησε την θνητότητα²³. Η ADVΑNCE μελέτη βρήκε ότι η θεραπεία με γλικλαζίδη στην ομάδα εντατικής θεραπείας συνοδευόταν με ελάττωση της συχνότητας της συνδυασμένης εκβάσεως των μάκρο– και μικροαγγειακών συμβαμάτων, αλλά, δεν ελάττωσε τα μεγάλα καρδιαγγειακά συμβάματα ή θάνατο κατά τα πέντε έτη συνεχούς παρακολουθήσεως¹⁵. Μετά μέση παρακολούθηση 2 ετών, η DIGAMI 2 μελέτη βρήκε ότι αυτοί οι ασθενείς που βγήκαν από τις σουλφονυλουρίες μετά από οξύ ΕΜ δεν είχαν αυξημένο κίνδυνο για θνητότητα ή υποτροπιάζον ΕΜ συγκριτικά με αυτούς που βγήκαν από ινσουλίνη²⁴. Δυο αναδρομικές μελέτες και μετα-ανάλυση των παρατηρητικών μελετών υπέδειξαν ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος ήταν αυξημένος κατά την θεραπεία με σουλφονυλουρίες συγκριτικά και με την μετφορμίνη²⁸ όπως και στα άτομα με το συνδυασμό θεραπείας της μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας συγκριτικά με δίαιτα ή μονοθεραπεία με μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία. Πάντως, πρέπει να τονιστεί ο σχεδιασμός αυτών των μελετών δεν ήταν πλήρης για τον έλεγχο των συγχεόμενων παραμέτρων και κατά συνέπεια τα ευρήματα θα πρέπει να εξεταστούν με προσοχή. Η θεραπεία με ρεπαγλινίδη έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με βελτίωση των αναπληρωτών καρδιαγγειακών δεικτών και ελάττωση των φλεγμονωδών δεικτών²⁹. Σε μια αναδρομική μελέτη, μέσης διαρκείας 3 ετών, η ρεπαγλινίδη βελτίωσε την θνητότητα συγκριτικά προς την γλυμπουρίδη, γλιμεπιρίδη, γλιπιζίδη και τολβουταμίδη αλλά η καρδιαγγειακή και συνολική θνητότητα μεταξύ ρεπαγλινίδης, γλικλαζίδης και μετφορμίνης ήταν πρόμοια³⁰. Επιπροσθέτως, σε μια τυχαιοποιημένη, placebo-ελεγχόμενη μελέτη, η νατεγλινίδη δεν ελάττωσε τον τυχαίο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε άτομα με διαταραχή ανοχής της γλυκόζης και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή παράγοντες κινδύνου³⁰.

Πάντως, αυτό το οποίο παραμένει ακόμη αμφίβολο είναι μέχρι τώρα κατά πόσον ή όχι οι σουλφονυλουρίες συνοδεύονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.

• Μετφορμίνη

Η μετφορμίνη αποτελεί υπογλυκαιμικό παράγοντα πρώτης σειράς στην θεραπεία του ΣΔΤ2 και αυτή βασίζεται στις ευεργετικές επιδράσεις επί των καρδιαγγειακών συμβαμάτων της UKPD μελέτης σε υπέρβαρους ασθενείς με νεωστί διαγνωσθέντα ΣΔΤ2, όπως τούτο κατοχυρώθηκε από επόμενες μελέτες². Στην UKPD μελέτη βρέθηκε ότι η μετφορμίνη σημαντικώς ελάττωσε το ΕΜ, στεφανιαίους θανάτους και όλες τις αιτίες θνητότητας κατά 39%, 50% και 36%, αντιστοίχως, σε νεωστί διαγνωσθέντες ΣΔΤ2 ασθενείς με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο των οποίων το σωματικό βάρος ήταν >120% του ιδεώδους βάρους²³. Στην 10ετή συνεχή παρακολούθηση της UKPD μελέτης, οι με μετφορμίνη θεραπευόμενοι παχύσαρκοι διαβητικοί ασθενείς συνέχισαν να εμφανίζουν ελάττωση στο ΕΜ (33%) και θανάτου από άλλες αιτίες (33%)²³. Τα ευρήματα της UKPD μελέτης εδέχθησαν αρκετές κριτικές, αλλά τελικώς, το 2005 η Cochrane review συνεπέρανε ότι οι επιπρόσθετες μελέτες δεν επέφεραν μεταβολή των ευρημάτων της UKPD μελέτης³¹. Ο Lamanna και συνεργάτες³² σε μια μετα-ανάλυση βρήκαν ότι η μετφορμίνη σημαντικώς ελάττωσε τον κίνδυνο των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων συγκριτικά με placebo ή χωρίς θεραπεία, αλλά δεν βρέθηκαν διαφορές στα καρδιαγγειακά συμβάματα όταν συγκρίθηκε με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα. Σε μια επόμενη μετά-ανάλυση, ο Boussageon και συνεργάτες³³ δεν βρήκαν επίδραση της μετφορμίνης επί όλων των αιτιών ή του καρδιαγγειακού θανάτου συγκριτικά με τη δίαιτα, placebo ή χωρίς θεραπεία στην μετφορμίνη θεραπεία συγκριτικά προς άλλες add-on θεραπείες και στην απόσυρση της μετφορμίνης.

Σε ασθενείς με προυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο, η μετφορμίνη ελάττωσε την συχνότητα όλων των αιτίων θνητότητας μεταξύ αυτών με διαβήτη και εγκατεστημένη αθηροθρόμβωση συγκριτικά με αυτούς που δεν έλαβαν μετφορμίνη³⁴.

• Θειαζολιδινεδιόνες

Οι θειαζολιδινεδιόνες σχεδιάστηκαν για να έχουν οφέλη επιπρόσθετα της ελαττώσεως του σακχάρου τα οποία μπορεί να βελτιώσουν τις καρδιαγγειακές εκβάσεις. Αμφότερες, η πιογλιταζόνη και ροσιγλιταζόνη, συνοδεύονται με την ελάττωση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και του αναστολέως ενεργοποιητού πλασμινογόνου 1. Οι θειαζολιδινεδιόνες επίσης αναστέλλουν την σύνθεση του νιτρικού οξέος, ιντερλευκίνης – 1, ιντερλευκίνης – 6 και παράγοντα νεκρώσεως του όγκου³⁵. Υπάρχει σημαντική σχέση ως προς τις επιδράσεις των φαρμάκων αυτών επί τις κατακρατήσεως υγρών με αυξημένη συχνότητα οιδήματος και συμφορητικής καρδιακής ανεπαρκείας με την θεραπεία³⁶, ειδικότερα σε ασθενείς με διαστολική δυσλειτουργία. Πάντως, η πιογλιταζόνη έχει βρεθεί ότι βελτιώνει την διαστολική δυσλειτουργία δια της αυξήσεως της ευαισθησίας του μυοκαρδίου στην ινσουλίνη και της ουδετεροποίησης της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας³⁷.

Σε μια μεγάλη προοπτική μελέτη, την PROACTIVE, που περιελάμβανε 5.238 ΣΔΤ2 ασθενείς, εξετάστηκαν οι επιδράσεις της πιογλιταζόνης επί των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων όλων των αιτιών θνητότητας ΕΜ, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, αγγειακής εγχειρήσεως του σκέλους και ακρωτηριασμού σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και ενδείξεως μικροαγγειακής νόσου³⁸. Βρέθηκε ότι η πιογλιταζόνη σημαντικώς ελάττωσε τα δευτερογενή συστατικά του τελικού στόχου ως προς θνητότητα από όλες τις αιτίες ΕΜ και ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ της πιογλιταζόνης και placebo θεραπείας. Με βάση τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών φαίνεται ότι η πιογλιταζόνη μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηρογενέσεως και της ελαττώσεως των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

• Αποκλειστές της Διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης – 4 (DDP4)

Οι αποκλειστές της διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης – 4 (DDP4) δρουν αναστέλλοντας την διάσπαση των ινκρετινών ορμονών στον οργανισμό. Οι ινκρετίνες ελευθερώνονται μετά από γεύμα και διεγείρουν την παραγωγή ινσουλίνης από το πάγκρεας. Στους DDP-4 ανήκουν η αλογλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη και λιναγλιπτίνη.

Οι αναστολείς της DDP-4 προβλέφθηκαν για να έχουν επωφελείς επιδράσεις επί του καρδιαγγειακού συστήματος μέσω μηχανισμών οι οποίοι εξαρτώνται από την ενεργοποίηση του πεπτιδίου-1 ομοιάζοντες με γλυκαγόνο (GLP-1) και άλλες δράσεις που είναι ανεξάρτητες των επιδράσεων του GLP-1 καθώς οι DDP-4 αναστολείς επίσης αλληλοεπιδρούν με ορισμένα υποστρώματα².

Αριθμός μελετών έχει επεξηγήσει την πιθανότητα για καρδιαγγειακές προστατευτικές επιδράσεις των DDP-4 αναστολέων. Στην EXAMINE μελέτη (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard Care) περιλήφθηκαν 5.380 ασθενείς με ΣΔΤ2. Η αλογλιπτίνη μελετήθηκε επιπρόσθετα στην υπάρχουσα αντι-υπεργλυκαιμική θεραπεία συγκριτικά προς placebo σε ασθενείς με ΣΔΤ2 που είχαν πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο τις τελευταίες 15-90 ημέρες προ της τυχαιοποίησης. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να αποδείξει μη κατωτερότητα για δυσμενή καρδιακά συμβάντα της αλογλιπτίνης εν σχέση με το εικονικό φάρμακο. Από την μελέτη βρέθηκε ότι τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, ήτοι θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο ΕΜ, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, ήταν 11,3% στην ομάδα της αλογλιπτίνης και 11,8 στην placebo ομάδα, ήτοι η συχνότητα των μεγάλων καρδιαγγειακών συμβάντων δεν αυξήθηκε με την αλογλιπτίνη συγκριτικά με placebo³⁹. Αυτήν την μελέτη ακολούθησε η SAVOR-TIMI 53 μελέτη (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes recorded in Patients with Diabetes Mellitus, Thrombolysis and Myocardial Infarction 53). Αυτή η μελέτη συμπερίλαβε 16.492 ασθενείς με ΣΔΤ2 και ιστορικό καρδιαγγειακών συμβάντων ή με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν κατά μέσου όρο για 2,1 έτη. Στους ιατρούς επετράπη να προσθέσουν προσαρμοστικά άλλα φάρμακα, περιλαμβανομένων αντιυπερτασικών παραγόντων. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η σύγκριση του καρδιακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου⁴⁰. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά συμβάντα παρατηρήθηκαν σε 613 ασθενείς στην ομάδα με σαξαγλιπτίνη και σε 609 ασθενείς στην placebo ομάδα. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η σαξαγλιπτίνη δεν αυξάνει ή ελαττώνει τη συχνότητα των ισχαιμικών συμβάντων, αν και η συχνότητα της νοσοκομειακής νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αυξημένη. Μια post hoc ανάλυση της EXAMINE μελέτης με αλογλιπτίνη, η οποία κατέγραψε υψηλού κινδύνου ασθενείς με ΣΔΤ2 και πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (οξύ ΕΜ ή ασταθή στηθάγχη που χρειάστηκε νοσηλεία εντός των προηγούμενων 15 έως 90 ημερών) για να λάβουν αλογλιπτίνη ή placebo, έδειξε ότι δεν παρατηρήθηκε αύξηση του κινδύνου για μεγάλα καρδιαγγειακά συμβάντα (καρδιακή ανεπάρκεια) συγκριτικά με placebo και αυτή η έκβαση δεν διέφερε σύμφωνα με το ιστορικό της καρδιακής ανεπαρκείας ή των οριακών συγκεντρώσεων του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου⁴¹.

Η τελευταία δημοσιευθείσα μελέτη με το αυτό περίπου σκεπτικό ήταν η TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) κατά την οποία αξιολογήθηκε η καρδιαγγειακή ασφάλεια της σιταγλιπτίνης σε 14.671 ασθενείς με ΣΔΤ2 και για χρονικό διάστημα συνεχούς παρακολουθήσεως πλέον των τριών ετών⁴². Το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο ήταν ο καθορισμός του να αποδειχθεί ότι η σιταγλιπτίνη δεν ήταν κατώτερη του placebo (εικονικό φάρμακο) ήτοι: επιβεβαιωμένο επεισόδιο καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ, μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία λόγω ασταθούς στηθάγχης. Συνολικά, η πρωτοπαθής έκβαση παρατηρήθηκε σε 839 ασθενείς με σιταγλιπτίνη (11,4%) και 851 ασθενείς με placebo (11,6%). Η σιταγλιπτίνη δεν ήταν κατωτέρα του placebo για την σύνθετη πρωτοπαθή καρδιαγγειακή έκβαση. Οι συχνότητες νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια δεν διέφεραν μεταξύ των δυο ομάδων. Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι η σιταγλιπτίνη στην συνήθη φροντίδα δεν φαίνεται ότι αυξάνει τον κίνδυνο για μεγάλα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλα ανεπιθύμητα συμβάντα.

• Αναστολείς του Συμμεταφορέα Νατρίου και Γλυκόζης – Υπό Τύπου 2

Οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου γλυκόζης – υποτύπου 2 (SGLT-2) δρουν επί των νεφρών αναστέλλοντας την δράση της με αποτέλεσμα να ελαττώνεται η επαναπορρόφηση της γλυκόζης και να προάγεται η απέκκρισή της στα ούρα οπότε ελαττώνεται η υπεργλυκαιμία σε ασθενείς με ΣΔΤ2⁴³. Η φαρμακοδυναμική αντίδραση στην SGLT-2 αναστολή (π.χ. απέκκριση γλυκόζης στα ούρα) είναι εξαρτώμενη από την νεφρική λειτουργία, περιλαμβανομένου του ρυθμού σπειραματικής διηθήσεως και ελαττώνεται παραλλήλως με αυτόν⁴³.

Στην κατηγορία των SGLT-2 αντιδιαβητικών φαρμάκων υπάρχουν τρία φάρμακα: καναγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη και δαπαγλιφλοζίνη. Προσφάτως, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μεγάλης τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης μελέτης επι των καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με ΣΔΤ2 υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα θεραπευθέντες με εμπαγλιφλοζίνη (AMPA-REG OUTCOME). Η μελέτη περιελάμβανε 7.020 ασθενείς με ΣΔΤ2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εμπαγλιφλοζίνη 10mg ή 25mg ή placebo άπαξ ημερησίως. Η σύνθετη πρωτοπαθής έκβαση περιλάμβανε τον θάνατο από καρδιαγγειακές αιτίες, μη θανατηφόρο ΕΜ ή μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η μέση διάρκεια παρακολουθήσεως ήταν 3,1 έτη. Η επίπτωση της πρωτοπαθούς εκβάσεως (Ιδέ ανωτέρου) ήταν 490 ασθενείς από τους 4.687 ασθενείς (10,5%) με εμπαγλιφλοζίνη και 282 από τους 2.333 ασθενείς (12,1%) με placebo. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στις συχνότητες των ΕΜ ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, αλλά στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης υπήρξαν σημαντικώς ολιγότερες συχνότητες θανάτου από καρδιαγγειακές αιτίες (3,7% έναντι 5,9% στην placebo ομάδα). Η εμπαγλιφλοζίνη ελάττωσε κατά 35% τον σχετικό κίνδυνο για νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια. Οι συγγραφείς συνεπέραναν ότι οι ασθενείς με ΣΔΤ2 υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάντα που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη συγκριτικά με placebo έχουν χαμηλότερη συχνότητα για σύνθετη πρωτοπαθή καρδιαγγειακή έκβαση και θάνατο οποιαδήποτε αιτίας όταν το φάρμακο προστεθεί στην καθιερωμένη φροντίδα.

• Αγωνιστές των Υποδοχέων του Γλυκαγονομόρφου Πεπτιδίου-1

Τελευταίως, δημοσιεύτηκαν δυο μελέτες: η μελέτη ELIXA και η μελέτη LEADEP. Τα χρησιμοποιηθέντα αντιδιαβητικά φάρμακα ήταν στην ELIXA μελέτη η λιξισενατίδη και στην μελέτη LEADER η λιραγλουτίδη. Και τα δύο φάρμακα ανήκουν στην κατηγορία των αντιδιαβητικών φαρμάκων υπό την ονομασία αγωνιστές των υποδοχέων του γλυκαγονομόρφου πεπτιδίου-1.

Τα φάρμακα αυτά δρουν προκαλώντας την έκκριση ινσουλίνης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο. Ταυτοχρόνως, καταστέλλουν την απρόσφορη υψηλή έκκριση γλυκαγόνης και επίσης, κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, αυτά τα φάρμακα βελτιώνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας την γλυκόζη νηστείας και την μεταγευματική γλυκόζη σε ασθενείς με ΣΔΤ2.

Η ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndromes) μελέτη ήταν πολυκεντρική τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς με ΣΔΤ2 και οι οποίοι έχουν πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει τις επιδράσεις της λιξισενατίδης στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα⁴⁴. Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν 6.068 ασθενείς και ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 25μήνες. Από την μελέτη βρέθηκε ότι δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο (καρδιαγγειακό θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας, μη θανατηφόρο ΕΜ, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη) και ειδικότερα 3.406 ασθενείς (13,4%) στην ομάδα με λιξισενατίδη και 399 (13,2%) στην placebo ομάδα. Οι συγγράφεις συμπεραίνουν ότι σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και με θεραπεία με λιξισενατίδη τα αποτελέσματα επί των επιπτώσεων των μεγάλων καρδιαγγειακών συμβάντων, περιλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας και θανάτου οποιασδήποτε αιτίας, είναι όμοια προς εκείνων που παρατηρούνται με placebo. Για τούτο, η λιξισενατίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς ΣΔΤ2 αυξημένου κινδύνου.

Η LEADER μελέτη (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation) ήταν διπλή-τυφλή μελέτη, κατά την οποία 934 ασθενείς με ΣΔΤ2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν λιραγλουτίδη ή placebo. Η πρωτεύουσα σύνθετη έκβαση ήταν ο θάνατος από καρδιαγγειακές αιτίες μη θανατηφόρου ΕΜ ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου⁴⁵. Η μέση διάρκεια παρακολουθήσεως ήταν 3,8 έτη. Η πρωτοπαθής έκβαση (ιδέ ανωτέρω) παρατηρήθηκε σε σημαντικώς ολιγωτέρους ασθενείς στην ομάδα με λιραγλουτίδη (608 από 4.668 ασθενείς, 13%) έναντι στην placebo αμάδα (694 από 4.672 ασθενείς, 14,9%). Ολιγότεροι ασθενείς απέθαναν από καρδιαγγειακές αιτίες στην ομάδα της λιραγλουτίδης (219 ασθενείς, 4,7%) έναντι της placebo αμάδας (278 ασθενείς, 9,6%). Ο αριθμός των μη θανατηφόρων ΕΜ, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ήταν μη σημαντικώς χαμηλότερος στην ομάδα με λιραγλουτίδη έναντι της placebo ομάδας. Τέλος, οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι με την λιραγλουτίδη μειώθηκε σημαντικά ο κίνδυνος σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου από οποιαδήποτε αιτίας σε ενήλικες ασθενείς ΣΔΤ2.

Συμπεράσματα

Η καρδιαγγειακή νόσος θα παραμένει πάντοτε ένα αναπόσπαστο τμήμα της αντιμετωπίσεως του διαβήτη. Αν και προηγούμενες, μακράς διαρκείας μελέτες, έχουν δείξει το όφελος της ελαττώσεως του κινδύνου όσον αφορά τις μικροαγγειακές επιπλοκές με εντατική ελάττωση της γλυκόζης, ουδεμία έχει δείξει παρόμοιες ωφέλιμες καρδιαγγειακές επιδράσεις. Οι πρόσφατες μελέτες ασφαλείας και οι σχεδιασμοί της μη κατωτερότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποιήθηκαν για να καθορίσουν τις καρδιαγγειακές εκβάσεις σχετικά με τα αντιδιαβητικά φάρμακα και παρατηρήθηκε κάποια έκπληξη ανωτερότητας με το νέο φάρμακο, ιδιαιτέρως με την EMPA-REG OUTCOME μελέτη. Δεν είναι βεβαία γιατί η εμπαγλιφλοζίνη έδειξε αυτό το πλεονέκτημα στην συγκεκριμένη μελέτη, αλλά η ταχεία εμφάνιση του οφέλους και η ελάττωση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να υποδεικνύουν ότι αυτά σχετίζονται προς την διουρητική επίδραση ή στην μετατόπιση της πλήρους ενεργητικότητας. Ένα άλλο ενδιαφέρον σημείο είναι η μη σημαντική αύξηση του κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και σιωπηλά ΕΜ. Αν και ορισμένοι παράγοντες κινδύνου για το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, όπως η αρτηριακή πίεση, βελτιώθηκαν, υπήρξε μικρή αύξηση του αιματοκρίτη και της LDL-C λιποπρωτεΐνης που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου^48-52.

Στην LEADER μελέτη, η λιραγλουτίδη βελτίωσε μεγάλως τους παράγοντες κινδύνου με εξαίρεση την καρδιακή συχνότητα και αυτό μπορεί να εξηγήσει τα μακράς διαρκείας οφέλη επι των καρδιαγγειακών συμβάντων από την ελάττωση στην εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής αγγειακής νόσου. Το μέγεθος των μεταβολών στους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ήταν γενικώς μεγαλύτερο στην LEADER μελέτη έναντι της ELIXA μελέτης και η ELIXA μελέτη περιελάμβανε διαφορετική ομάδα ασθενών και είχε βραχύτερα διάρκεια συνεχούς παρακολουθήσεως έναντι της LEADER μελέτης η οποία μπορεί να είχε όλα εκείνα που συμβάλλουν στην ουδετεροποίηση της εκβάσεως με λιξισενατίδη. Εξακολουθεί να παραμείνει αβέβαιο κατά πόσον υπάρχουν πραγματικές διάφορες μεταξύ των δύο φαρμάκων χωριστά από την διάρκεια της δράσεως ή κατά πόσον το όφελος που παρατηρείται με την λιραγλουτίδη είναι class effect^48-53.

Αυτά τα διαφορετικά ευρήματα μπορεί να υποδεικνύουν ότι οι διαφορετικές ομάδες των ασθενών μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από ένα φάρμακο έναντι άλλου και ενδεχομένως ο συνδυασμός ενός SGLT-2 αναστολέως και ενός GLP-1 αγωνιστού μπορεί να έχει μεγαλύτερα οφέλη σε αμφότερες τις θεραπείες, βραχείας και μακράς διάρκειας^48-53.

Οι DPP-4 αναστολείς είναι καλώς ανεκτοί χωρίς εμφανείς σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις και η καρδιαγγειακή ασφάλεια έχει κατοχυρωθεί, χωριστά από την πιθανή υπόθεση σχετικά με την καρδιακή ανεπάρκεια με σαξαγλιπτίνη. Πάντως, δεν έχει ακόμη δειχθεί ότι τα καρδιαγγειακά οφέλη που υπάρχουν μέχρι τώρα είναι πιθανόν να προτιμηθούν για χρήση οι SGLT-2 αναστολείς ή GLP-1 αγωνιστές στο πρώιμο στάδιο της αντιμετωπίσεως των ασθενών με ΣΔΤ2 στο μέλλον. Η εκλογή μπορεί επίσης να εξαρτάται από την ανοχή, το κόστος και την ευκολία των φαρμάκων^48-53.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ferranini E, Castaldelli A, Pozzo P. Pathophysiology of prodiabetes. Med Clin North Am 2011; 95: 327-339.
2. Ferranin E, DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J 2015; 36: 2288-2296.
3. Castaldelli A, Ferrannini E, Miyaraki E, et al. Beta-cell dysfunction and glucose intolerance results from the san Antonio metabolism (SA) study. Diabetologia 2004; 47: 31-39.
4. Natick MA, Vardarli I, Deacon CF, et al. Secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes: what is up, what is down? Diabetologia 2011; 54: 10-18.
5. DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, et al. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Case 2013; 36: 3169-3176.
6. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 319-328.
7. Holman RR, Sourij H, Califf RC. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering drugs or strategies in type 2 diabetes. Lancet 2014; 383: 2008-2017.
8. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study BMJ 2000; 321: 405-412.
9. Emerging risk factors C, Sarwar N, Gao P, et al. Diabetes mellitus fasting blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215-2222.
10. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Diabetes mellitus fasting glucose and risk of cause – specific death. N Engl J Med 2011; 364: 29-41.
11. Lenzen M, Ryden L, Ohrivik J, et al. Diabetes known or newly detected, but not impaired glucose regulation has a negative influence on 1-year outcome in patients with coronary artery disease: a report from the Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2006; 27: 2969-2974.
12. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. Ν Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.
13. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH. Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. Ν Engl J Med 2008; 358: 580-591.
14. Look AHEAD Research Group, Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med 2010; 170: 1566-1575.
15. Division of Metabolism and Endocrinology Products in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry: diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring. MD: U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2008.
16. Younk LM, Lamos EM, Davis SN. The cardiovascular effects of insulin. Expert Opin Drug Saf 2014; 13: 955-966.
17. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C. Henkel li. Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004; 35: 1073-1078.
18. Chiasson JL. Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik Λ. Laakso M, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486-494.
19. Rudovich NN, Weickert MO, Pivovarova O. Berniaga W, Pfeiffer AF. Effects of acarbose treatment on markers of insulin sensitivity and systemic inflammation. Diabetes Technol Ther 2011; 13: 615-623.
20. Monnier L, Mas E, Ginet C, Michel F, Villon L, Cristol JP, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations copared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes JAMA 2006; 293: 1681 – 1687.
21. Miyamura M. Schnell O. Yamashita C, Yoshioka T, Matsumoto C, Mori T, et al. Effects of acarbose on the acceleration of postprandial hyperglycemia-induced pathological change induced by intermittent hypoxia in lean mice . J Pharmacol Sci 2010; 114: 32-40.
22. Scranton RE, Gaziano JM, Rutty D, Ezrokhi M, Cincotta A. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess safety and tolerability during treatment of type 2 diabetes with usual diabetes therapy and either Cycloset or placebo. BMC Endocr Disord 2007; 7:3.
23. Gaziano JM, Cincotta AH, Vinik A, Blonde L, Bohannon N, Scranton R. Effect of bromocriptine –QR (a quick –release formulation of bromocriptine mesylate) on major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes subjects. J Am Heart Assoc 2012; 1: e002279.
24. Goldfine AB, Fonseca VA, Jones MR, Wang AC, Ford DM, Truitt KE. Long-term safety and tolerability of colesevelam HC1 in subjects with type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010; 42: 23-30.
25. University Group Diabetes Program. Study of the effect of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes II. Mortality results. Diabetes 1970; 19 (Suppl 2): 789-830.
26. Dabrowski M, Wahl P, Holmes WE, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive potassium channels. Diabetologia 2001; 44: 747-756.
27. Hu S, Wang S, Dunning BE. Tissue selectivity of antidiabetic agent nateglinide: study on cardiovascular and beta-cell K (ATP) channels. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 1372-1379.
28. Reimer ΚA, Murry CE, Yamasawa I, Hill ML, Jennings RB. Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATP loss or necrosis. Am J Physiol 1986; 251: H1306-15.
29. Schott RJ, Rohmann S, Braun ER, Schaper W. Ischemic preconditioning reduces infarct size in swine myocardium. Circ Res 1990; 66: 1133-1142.
30. Okazaki Y, Kodama K, Satoh, Kitakaze M, Hirayama A, Mishima M, et al. Attenuation of increased regional myocardial oxygen consumption during exercise as a major cause of warm-up phenomenon. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1597-1604.
31. Inagaki N, Gonoi T, Clement JP, Wang CZ, Aguilar-Bryan L, Bryan J, et al. A family of sulfonylurea receptors determines the pharmacological properties of ATP-sensitive K+ channels. Neuron 1996; 16: 1011-1017.
32. Chutkow WA, Simon MC, Le Beau MM, Burant CF. Cloning, tissue expression, and chromosomal localization of SUR2, the putative drug-binding subunit of cardiac, skeletal muscle, and vascular KATP channels. Diabetes 1996; 45: 1439-1445.
33. Grover GJ, Sleph PG, Dzwonczyk S. Role of myocardial ATP-sensitive potassium channels in mediating preconditioning in the dog heart and their possible interaction with adenosine Al-receptors. Circulation 1992; 86: 1310-1316.
34. Lee TM, Chou TF. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 531 -537.
35. Klepzig H, Kober G, Matter CLaus H, Schneider H, Boedeker KH, et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J 1999; 20: 439-446.
36. Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatment and risk of heart failure, cardiovascular disease, and al cause mortality cohort study in primary case. BMJ 2016; 354: i3477.
37. Clarke DC, Molina-Wilkins M, Martinez S, et al. improved left ventricular diastolic function (LVEF) following pioglitazone therapy in strongly related to increased myocardial insulin sensitivity. Diabetes 2014; 63 (Suppl 1): A298.
38. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PRO active study (PROspective pioglit Azone Clinical Trial in macrovascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-1289.
39. White WB, Cannon CP, Heller SK, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.
40. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.
41. White WB, Cannon Chp, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome on patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.
42. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-242.
43. Carlson …………………….
44. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome: N Engl J Med 2015; 373: 2247-2257.
45. Marso SP, Daniels GH, Brown – Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.
46. Das G. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes: What have we learned from the past and present? J Diab Res Clin Metab 2015; 5: 1-6.
47. Rajasekaran H, Lytvyn Y, Cherney DIZI. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney Int 2016; 89: 524-526.
48. Nilson PM, Magnusson M, Diez J. Sixth in a series on diabetes and the heart: The cardiovascular effects of anti-diabetic drugs an update in 2016. J cardiol Pract 2016; 14: 8-14.
49. Sattar N, McLaren J, Kristensen SL, et al. SGLT2 inhibitors and cardiovascular events: why did EMPA-REC Outcomes surprise and what were the likely mechanisms; Diabetologia 2016; 59: 1333-1339.
50. Strain WD, Smith Ch. Cardiovascular outcome studies in diabetes: How do we make sense on these new data? Diabetes Ther 2016; 7: 175-185.
51. Tomlinson B, HuB, Zhang Y, et al. Effects of glucose-lowering drugs on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12: 1267-1271.
52. Younk LM, Lamos EM, Davis SN. Cardiovascular effects of anti-diabetic drugs. Expert Opin Drug Saf 2016; 15: 1239-1257.