Empagliflozine and Cardiovascular Effects and Outcomes
Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (T2DM) συνοδεύεται με ουσιαστικώς αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Επίσης, ο T2DM συχνά συνοδεύεται με απλές συνοδές καταστάσεις οι οποίες παροξύνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως είναι η παχυσαρκία και υπέρταση. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου είναι αυξημένος περίπου δύο έως τέσσερις φορές σε ενήλικους με σακχαρώδη διαβήτη ακόμη μετά την προσαρμογή για τους συμβατικούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία, φύλο, κάπνισμα, δείκτης μάζας σώματος, συστολική αρτηριακή πίεση και λιπίδια). Οι υπάρχουσες συστάσεις για την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με T2DM περιλαμβάνουν την αντιμετώπιση της γλυκόζης, ελάττωση των λιπιδίων, έλεγχο της αρτηριακής πιέσεως, διακοπή του καπνίσματος και απώλεια βάρους. Η βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με ελάττωση των μικροαγγειακών συμβαμάτων και υπάρχει καθαρή συσχέτιση μεταξύ των μικροαγγειακών επιπλοκών, όπως είναι η λευκωματουρία και ο αυξημένος κίνδυνος των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με T2DM. Παρά ταύτα, η επίδραση της ελάττωσης της γλυκόζης του αίματος και της πιθανής ωφελιμότητας των ειδικών παραγόντων ελαττώσεως της γλυκόζης αίματος επί των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με T2DM εξακολουθεί να είναι άγνωστη και σε μεγάλο βαθμό αμφιλεγόμενη. Πέραν τούτου, η θεραπεία πολύ πιθανόν πρέπει να λαμβάνει χώρα περισσότερο από την υπαρκτή διάρκεια του χρόνου, αν και είναι γνωστόν ότι οι εκβάσεις των μικροαγγειακών συμβαμάτων είναι γνωστές ως καθυστερημένες επιπλοκές των εξελικτικών παθογενετικών διαδικασιών διαρκείας δεκαετιών.
Οι αναστολείς συμμεταφορέων νατρίου γλυκόζης είναι μια νέα σχετικώς κατηγορία φαρμάκων από του στόματος που ελαττώνουν το σάκχαρο του αίματος με καινοφανή ινσουλινοεξαρτώμενο μηχανισμό δράσεως. Οι παράγοντες δρουν ελαττώνοντας την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και κατ’αυτόν τον τρόπο αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση της γλυκόζης. Αυτά τα φάρμακα όχι μόνο δεν ελαττώνουν τα επίπεδα της HbA1c αλλά επίσης έχουν εν δυνάμει πολύτιμες επιδράσεις, όπως είναι η απώλεια βάρους και η ελάττωση της αρτηριακής πιέσεως χωρίς αύξηση της συχνότητας των αρτηριακών σφύξεων. Άλλες ευνοϊκές επιδράσεις που έχουν βρεθεί περιλαμβάνουν την ελάττωση των δεικτών της αρτηριακής ανελαστικότητας και αγγειακής αντιστάσεως, λευκωματουρίας, σπλαγχνικής παχύνσεως και επιπέδων του ουρικού οξέος του αίματος.
Οι μέχρι τώρα μελέτες με τους αντιδιαβητικούς παράγοντες αναφέρονταν στην αξιολόγηση της καρδιαγγειακής ασφαλείας. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι αυτές οι μελέτες δεν σχεδιάστηκαν πρωτίστως για την αξιολόγηση των επιδράσεων του γλυκαιμικού ελέγχου επί των καρδιαγγειακών εκβάσεων, αλλά για την αξιολόγηση της καρδιαγγειακής ασφάλειας (Μελέτες TECOS, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE και ELIXA). Σε ουδεμία αυτών των μελετών δεν βρέθηκαν είτε ευεργετικές ή ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των παραγόντων επί της καρδιαγγειακής θνητότητας συγκριτικά με placebo. Εδώ πρέπει να υπενθυμίσουμε ότι ο T2DM συνοδεύεται με ουσιαστικά αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και οι διάφορες οδηγίες εστιάζονται στην ανάγκη της προλήψεως και ελαττώσεως των καρδιαγγειακών επιπλοκών. Υπό το φώς της πολυπαραγοντικής παθογένεσης της καρδιαγγειακής νόσου στον σακχαρώδη διαβήτη, αυτό μπορεί να εξεταστεί ως εξέλιξη ενώ η ειδική παρέμβαση μπορεί να αμβλύνει τον αθηρωσκληρωτικό κίνδυνο σε πολύ-διασταλτικό τρόπο και πέραν του γλυκαιμικού ελέγχου μόνον.
Η πιθανή επίδραση αυτών των παρεμβάσεων επί του καρδιαγγειακού κινδύνου εξαρτάται από τον τρόπο δράσεως του φαρμάκου στην διάρκεια της οποίας η καρδιαγγειακή πορεία (ες) αυτών τροποποιείται. Πάντως, μέχρι σήμερα, οι πιθανές επιδράσεις των υπογλυκαιμικών παραγόντων, που είναι οι σουλφονυλουρίες, γλινίδες, μετφορμίνη, θειαζολιδινεδιόνες, ινσουλίνη, αναστολείς της διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης-4, επί των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με T2DM εξακολουθεί να παραμένει άγνωστη. Η χρήση της σαξαγλιπτίνης στην μελέτη SAVOR-TIMI 53 έδειξε αυξημένη συχνότητα εισαγωγής στο νοσοκομείο για καρδιακή ανεπάρκεια, η αιτία της οποίας δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Επιπροσθέτως, οι ασθενείς με T2DM με εγκατεστημένες καρδιαγγειακές επιπλοκές, που συχνά είναι ο στόχος αυτών των μελετών, αυτές μπορεί να είναι πλέον δύσκολο να εμφανίσουν περαιτέρω ελάττωση του υπολειμματικού κινδύνου πέραν της όποιας σταθερής φροντίδας μπορεί να προσφερθεί.
Τον Σεπτέμβριο του 2015, στο European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting στην Στοκχόλμη, ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της EMPA-REG OUTCOME μελέτης και ταυτοχρόνως δημοσιεύτηκαν στο New England Journal of Medicine από τον Zinman και συνεργάτες. Σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε η εμπαγλιφλοζίνη, ένας SGLT2 αναστολέας, συγκριτικά με placebo σε άτομα με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο επιπλέον της σταθερής θεραπείας. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 7.020 ασθενείς. Από αυτούς, οι 4.687 ασθενείς έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη σε δόση 15mg ή 25mg και οι 2.333 ασθενείς placebo. Η μέση περίοδος παρατηρήσεως ήταν 3.1 έτη. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στην συχνότητα του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, αλλά στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης παρατηρήθηκε δραματικό και μη αναμενόμενο αποτέλεσμα στην κατά 38% ελάττωση στην καρδιαγγειακή θνητότητα και 32% ελάττωση του σχετικού κινδύνου όλων των αιτιών θνητότητας, κατά μέγα μέρος ως αποτέλεσμα της ελαττώσεως στην καρδιαγγειακή θνητότητα στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης. Ειδικότερα, οι θάνατοι από καρδιαγγειακές αιτίες στην ομάδα με εμπαγλιφλοζίνη και placebo ήταν 3,7% και 5,9% αντιστοίχως, οι εισαγωγές στο νοσοκομείο για καρδιακή ανεπάρκεια ήταν 5,7% και 5,3% αντιστοίχως. Εκείνο που είναι ιδιαιτέρως εντυπωσιακό είναι ότι τα οφέλη παρατηρήθηκαν εξαιρετικά πρωίμως – εντός τριών μηνών. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη, υπήρξε αυξημένη συχνότητα γεννητικών λοιμώξεων αλλά όχι αύξηση στις απλές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη συγκριτικά με placebo είχαν χαμηλότερη συχνότητα της πρωτοπαθούς συνθέτου καρδιαγγειακής εκβάσεως και θανάτου από οποιαδήποτε αιτία όταν το μελετηθέν φάρμακο προσετέθη στην κανονική φροντίδα.
Αυτή είναι η πρώτη μελέτη με αντιδιαβητικό φάρμακο που έχει τελειωτικά δείξει ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε υψηλού κινδύνου άτομα. Γενικά, η πρωτοπαθής έκβαση των μεγάλων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβαμάτων, οριζόμενα ως το σύμπλεγμα του καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ήταν ελαττωμένο κατά 14% συγκριτικά με placebo. Σχετικά με τις ατομικές εκβάσεις, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην επίπτωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μεταξύ της εμπαγλιφλοζίνης και placebo. Η συχνότητα της εισαγωγής στο νοσοκομείο για καρδιακή ανεπάρκεια ήταν επίσης ελαττωμένη κατά 35% στην ομάδα με συνδυασμένη θεραπεία.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης αναφέρθηκαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη έδειξαν μικρές ελαττώσεις στο σωματικό βάρος, στην περιφέρεια μέσης και στην αρτηριακή πίεση χωρίς οποιαδήποτε αύξηση της καρδιακής συχνότητας και μικρή αύξηση αμφοτέρων των HDL και LDL επιπέδων. Αυτές οι επιδράσεις ήταν ανεπαρκείς σε σημασία όμως για τις δραματικές ελαττώσεις στην θνησιμότητα και καρδιακή ανεπάρκεια.
Από πλευράς ασφάλειας και ανεπιθυμήτων αντιδράσεων, δεν υπήρξε αύξηση των ουρολοιμώξεων, υπογλυκαιμίας ή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα και διακοπή οφειλόμενη στις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πραγματικώς ελάχιστα συχνές στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης, αν και αυτή η διαφορά δεν έφτασε να έχει στατιστική σημασία.
Όσον αφορά τους μηχανισμούς που ευθύνονται για τα καρδιαγγειακά οφέλη δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι, παρότι υπάρχουν αρκετές θεωρίες. Η θεωρία μόνον του ελέγχου της γλυκόζης δεν μπορεί να παράσχει πλήρη εξήγηση. Υπάρχουν διάφορες υποθέσεις επ΄αυτού και οι συγγραφείς υποδεικνύουν ότι οι μηχανισμοί πέραν από τα καρδιαγγειακά οφέλη είναι πιθανόν να είναι πολυδιάστατοι και περιλαμβάνουν μεταβολές σε διάφορους παράγοντες, όπως η αρτηριακή ακαμψία, καρδιακή λειτουργία, ανάγκες της καρδίας σε οξυγόνο (επί απουσίας ενεργοποιήσεως του συμπαθητικού νεύρου), καρδιονεφρικές επιδράσεις και ελαττώσεως της λευκωματουρίας και του ουρικού οξέος, παραλλήλως με τις κατοχυρωμένες επιδράσεις επί της γλυκαιμίας, σωματικού βάρους, σπλαγχνικής λιπωματώσεως και αρτηριακής πίεσης.
Ως συμπέρασμα, δύναται να λεχθεί ότι τα αποτελέσματα της EMPA-REG OUTCOME είναι πολύ ενθαρρυντικά και σαφώς έχουν σημαντικές εφαρμογές για τη θεραπεία των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι ενήμεροι ότι μέχρι σήμερα, η εμπαγλιφλοζίνη είναι το μόνο αντιδιαβητικό φάρμακο που συνοδεύεται με ελάττωση της θανατηφόρου συχνότητας μεταξύ των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Cherney ZL, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. the effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2014; 13 28-35.
- Peters AI, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glycose cotransporter 2 inhibitor. Diabetes Care 2015; 38: 1687-1693.
- Ryder REJ, Defronzo RA. Diabetic medications with cardiovascular protection in the wake EMPA-REG OUTCOME: the optimal combination may be performin, proglitazone and empagliflozin. Br J Diabetes Vasc Dis 2015; 15: 151-154.
- Scott LJ. Empagliflozin: A review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs 2014; 74: 1769-1784.
- Titkanen I, Narko K, Zeller C, et al. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care 2015; 38: 420-428.
- Zinman B, Inzucchi S, Lachin JM, et al. Rationale, design and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol 2014; 13: 102-104.
- Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
Άφησε σχόλιο