Βρογχικό Άσθμα σε Ενήλικες και Παιδιά – Διάγνωση – Θεραπεία

Ευαγγελία Φούκα

Το άσθμα είναι μια από τις πιο κοινές χρόνιες, μη μεταδοτικές ασθένειες και επηρεάζει περίπου 334 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.¹ Χαρακτηρίζεται από αναπνευστικά συμπτώματα και περιορισμό της ροής του αέρα που μεταβάλλονται με το χρόνο και τα οποία δημιουργούνται  από μια σειρά υποκείμενων μηχανισμών που συνήθως, αλλά όχι πάντα, σχετίζονται με φλεγμονή και αναδιαμόρφωση των αεραγωγών.²

Παρά την παγκόσμια μείωση της θνησιμότητας από άσθμα τα τελευταία 25 χρόνια, η νόσος εξακολουθεί να προκαλεί σημαντική αναπηρία, μειωμένη ποιότητα ζωής και θανάτους που θα μπορούσαν να αποφευχθούν σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες.³ Ο επιπολασμός του άσθματος στους ενήλικες ανέρχεται στο 4,3% παγκοσμίως, με μεγάλη, όμως, διακύμανση μεταξύ των αναπτυγμένων χωρών, στις οποίες είναι σταθερός ή μειώνεται και των αναπτυσσόμενων χωρών στις οποίες  αυξάνεται ραγδαία λόγω υιοθέτησης του δυτικού τρόπου ζωής.⁴ Στα παιδιά η επίπτωση του άσθματος είναι υψηλότερη στα αγόρια, εν μέρει λόγω των μικρότερων αεραγωγών τους σε σχέση με το μέγεθος των πνευμόνων σε σύγκριση με τα νεαρά κορίτσια. Ωστόσο, στους ενήλικες η επίπτωση είναι περίπου 20% υψηλότερη στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες, υποδεικνύοντας μια αλλαγή κατά την εφηβεία λόγω πιθανών γενετικών και ορμονικών παραγόντων.^5,6

Το άσθμα χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια, τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες, η κατανόηση της παθογένειας της οποίας τις τελευταίες δεκαετίες συνέβαλλε στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Η κυτταρική φλεγμονή στο άσθμα είναι συνήθως πάντοτε παρούσα, ακόμα και όταν τα συμπτώματα απουσιάζουν, ενώ στο μεγαλύτερο ποσοστό ασθματικών ασθενών χαρακτηρίζεται από ανοσιακή απόκριση μέσω βοηθητικών λεμφοκυττάρων τύπου 2 (Th2) και από ηωσινοφιλια στους πνεύμονες και στο περιφερικό αίμα.⁷

Σήμερα διακρίνονται δύο διακριτοί μοριακοί φαινότυποι, συμβατοί με υψηλή Th2 (τύπου 2 άσθμα) και χαμηλή Th2 (μη τύπου 2 άσθμα) ανοσιακή απάντηση.^8,9 Το άσθμα τύπου 2 αποτελεί επί του παρόντος την καλύτερα καθορισμένη υποομάδα όσον αφορά την υποκείμενη ανοσοπαθολογία, τους αντίστοιχους βιοδείκτες και τις στοχευμένες θεραπευτικές επιλογές. Μια ποικιλία παθογενετικών μηχανισμών όπως η αλλεργία, η ηωσινοφιλική φλεγμονή και η απορρύθμιση του επιθηλίου των αεραγωγών εμπλέκονται στην παθογένεια του τύπου 2 και αντίστοιχα η ανοσοσφαιρίνη IgE στον ορό, τα ηωσινόφιλα του περιφερικού αίματος και το εκπνεόμενο κλάσμα του μονοξειδίου του αζώτου (FeNO) έχουν χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτες ενεργοποίησης αυτών των μηχανισμών και πρόβλεψης της ανταπόκρισης σε στοχευμένες βιολογικές θεραπείες.¹⁰

Η υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό του άσθματος που απαντά σε φαινοτύπους με ή χωρίς κοκκιοκυτταρική φλεγμονή, τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά και χαρακτηρίζεται από την αυξημένη συσταλτικότητα των λείων μυϊκών ινών των αεραγωγών των ασθματικών ασθενών ως απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα.¹¹ Η αναδιαμόρφωση των αεραγωγών είναι ένα άλλο χαρακτηριστικό του άσθματος το οποίο μπορεί να παρουσιαστεί ακόμη και από την παιδική ηλικία και χαρακτηρίζεται από στένωση ή απόφραξη του αυλού των μικρών βρόγχων από βύσματα βλέννας και διήθηση του βλεννογόνου από κύτταρα φλεγμονής, υπερτροφία των υποβλεννογόνιων αδένων και των λείων μυϊκών ινών, πάχυνση της βασικής μεμβράνης, βλάβη και δυσλειτουργία του βρογχικού επιθηλίου και αντικατάστασή του από καλυκοειδή κύτταρα και εναπόθεση κολλαγόνου, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της αρχιτεκτονικής των πνευμόνων (remodeling). Αυτή η χαρακτηριστική αναδιαμόρφωση των αεραγωγών μπορεί τελικά να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών.¹²

Κλινικοί Φαινότυποι του Άσθματος

Τα παρατηρήσιμα κλινικά χαρακτηριστικά (φαινότυποι) του άσθματος και οι υποκείμενοι παθογενετικοί μηχανισμοί τους (ενδότυποι) αντιπροσωπεύουν ένα πλήθος πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων μεταξύ ξενιστή και περιβάλλοντος. Διάφορες προσεγγίσεις έχουν εντοπίσει τέσσερις κύριους κλινικούς φαινοτύπους του άσθματος: (α) πρώιμο αλλεργικό άσθμα, (β) πρώιμο αλλεργικό μέτριο έως σοβαρό άσθμα, (γ) μη αλλεργικό ηωσινοφιλικό άσθμα όψιμης έναρξης και (δ) όψιμης έναρξης μη αλλεργικό, μη-εωσινοφιλικό άσθμα.¹³

Το αλλεργικό άσθμα που ξεκινά από την παιδική ηλικία συνδέεται συνήθως με έκζεμα ή τροφική αλλεργία, ρινίτιδα, οικογενειακό ιστορικό άσθματος και συριγμό ή βήχα και μερικές φορές με ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού.¹⁴ Στο ένα τρίτο των παιδιών ο συριγμός επιμένει μέχρι την ενηλικίωση. Η πιθανότητα επιμονής ή υποτροπής αργότερα αυξάνεται με την πρώιμη ευαισθητοποίηση στα αλλεργιογόνα, το γυναικείο φύλο και το κάπνισμα, ενώ τα παιδιά με πιο σοβαρό άσθμα μπορεί να έχουν επίμονο περιορισμό της ροής του αέρα στην ενήλικη ζωή ή επιταχυνόμενη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας. Το μη αλλεργικό άσθμα στα παιδιά είναι πιο πιθανό να υποχωρήσει στην εφηβεία, ιδιαίτερα στα αγόρια, ωστόσο μπορεί να επανεμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, συχνά και κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού.¹⁵

Το άσθμα όψιμης έναρξης αναφέρεται σε άσθμα που εμφανίζεται για πρώτη φορά στην ενήλικη ζωή.¹⁶ Το άσθμα όψιμης έναρξης είναι συχνά μη ατοπικό, πιο σοβαρό και σχετίζεται με ταχύτερη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό καπνίσματος. Οι πιο συνηθισμένοι φαινότυποι περιλαμβάνουν το άσθμα σε παχύσαρκες γυναίκες με επίμονο περιορισμό της ροής του αέρα, το σοβαρό μη ατοπικό ηωσινοφιλικό, το ήπιο ατοπικό άσθμα, το άσθμα σε ηλικιωμένους και το άσθμα στους καπνιστές.

Το επαγγελματικό άσθμα προκαλείται από επαγγελματική έκθεση σε αλλεργιογόνα ή ερεθιστικές ουσίες και ενώ αντιπροσωπεύει το 5-20% του άσθματος στους ενήλικες, συχνά υποδιαγιγνώσκεται.¹⁷ Ο βρογχόσπασμος που προκαλείται κατά την άσκηση μπορεί να είναι το μοναδικό σύμπτωμα του άσθματος, ιδιαίτερα μετά από αερόβια άσκηση υψηλής έντασης ή έκθεση σε κρύο ξηρό αέρα ή χλωριωμένες πισίνες. Παλαιότερα, όταν η φλεγμονή των αεραγωγών θεωρούνταν υποχρεωτικό χαρακτηριστικό του άσθματος, ο μεμονωμένος βρογχόσπασμος που προκαλείται κατά την άσκηση διακρίνονταν από το άσθμα, ωστόσο, η μεταβλητότητα στα συμπτώματα και ο μεταβαλλόμενος περιορισμός της ροής αέρα που διαπιστώνονται είναι συμβατά με τον τρέχοντα του άσθματος.¹⁸

Οι ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού, αποτελούν κοινά αίτια συριγμού στην παιδική ηλικία και οι παροξύνσεις του άσθματος συχνά αυξάνονται σε περιόδους με υψηλή έκθεση σε ιούς του αναπνευστικού, κυρίως στις αρχές του φθινοπώρου.¹⁹ Σε ορισμένους ενήλικες ασθενείς, η πρώτη εμφάνιση του  άσθματος μπορεί να είναι οξεία, μετά από ιογενή λοίμωξη ή κατά τη διάρκεια μιας «καταιγίδας» άσθματος που σχετίζεται με υψηλές ποσότητες αναπνεύσιμων σωματιδίων αλλεργιογόνων.²⁰ Η οξεία εμφάνιση άσθματος μπορεί επίσης να ακολουθήσει την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής με από του στόματος ή ενδοφθάλμια χορηγούμενους β-αναστολείς, ασπιρίνη ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη.^21,22

Μερικοί ασθενείς, ιδιαίτερα οι καπνιστές και οι ηλικιωμένοι, μπορεί να έχουν χαρακτηριστικά τόσο άσθματος όσο και χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Ο περιγραφικός όρος “άσθμα και ΧΑΠ” προτιμάται από τον όρο “επικάλυψη άσθματος-ΧΑΠ”, καθώς δεν πρόκειται για μια ενιαία κλινική οντότητα, αλλά περιλαμβάνει αρκετούς κλινικούς φαινότυπους που πιθανώς προκαλούνται από μια σειρά υποκείμενων μηχανισμών.²³ Οι ασθενείς με άσθμα και ΧΑΠ έχουν μεγαλύτερη επιβάρυνση από τα συμπτώματα και τις παροξύνσεις, χειρότερη ποιότητα ζωής, γρηγορότερη μείωση της αναπνευστικής λειτουργίας, μεγαλύτερη ανάγκη για χρήση υγειονομικής περίθαλψης και υψηλότερη θνησιμότητα.²⁴

Διάγνωση του Άσθματος

Η διάγνωση του άσθματος βασίζεται στο ιστορικό χαρακτηριστικών συμπτωμάτων και στην διαπίστωση του περιορισμού της ροής του αέρα, τα οποία μεταβάλλονται με το χρόνο.² Τα συμπτώματα του άσθματος είναι μη ειδικά και περιλαμβάνουν συριγμό, δύσπνοια, σφίξιμο στο στήθος και βήχα, συχνά συσχετίζονται με διάφορα ερεθίσματα και συνήθως βελτιώνονται με τη θεραπεία. Τα σημεία κατά τη φυσική εξέταση των ασθενών είναι επίσης λίγα και μη ειδικά. Κατά την ακρόαση μπορεί να παρατηρηθεί εκπνευστικός συριγμός, ωστόσο η επίμονη απουσία συριγμού κατά τη διάρκεια των συμπτωμάτων θα πρέπει να οδηγήσει σε εναλλακτική διάγνωση. Η φυσική εξέταση μπορεί να αποκαλύψει σημεία ενδεικτικά συννοσηροτήτων, όπως οι βρογχεκτασίες σε ενήλικες και παχυσαρκία και το έκζεμα ή η αλλεργική ρινίτιδα σε ατοπικούς ασθενείς.²⁵

Η εκτίμηση του περιορισμού του αέρα στο άσθμα βασίζεται στη σπιρομέτρηση, κατά την οποία αξιολογούνται ο μετά την προσπάθεια εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1), η μετά από προσπάθεια ζωτική χωρητικότητα (FVC) και η μέγιστη εκπνευστική ροή (PEF). Στους περισσότερους ασθενείς κατά την αρχική διάγνωση παρατηρείται ελάττωση του FEV1, η FVC μπορεί να είναι ελαφρά μειωμένη, ενώ ο λόγος FEV₁/FVC% είναι ελαττωμένος, ωστόσο θα πρέπει να έχουμε υπόψη ότι ο λόγος FEV1/FVC μεταβάλλεται με την ηλικία.²⁶ Η μέτρηση του υπολειπόμενου όγκου (RV) και της ολικής πνευμονικής χωρητικότητας (TLC) είναι χρήσιμες για την εκτίμηση του βαθμού της πνευμονικής υπερδιάτασης σε περιόδους που η νόσος είναι σταθερή, καθώς μπορεί να παρουσιάζουν αύξηση, ανάλογα με το βαθμό της στένωσης των αεραγωγών.²⁷

Η λειτουργική αναστρεψιμότητα αποτελεί ορόσημο για τη διάγνωση του άσθματος και γίνεται με τη δοκιμασία βρογχοδιαστολής, η οποία συνίσταται στη χορήγηση εισπνεόμενου β2-διεγέρτη βραχείας διάρκειας δράσης και επανάληψη της σπιρομέτρησης 20 λεπτά μετά την εισπνοή του. Βελτίωση του FEV1 ≥12% και κατά 200 ml αποτελεί θετική απάντηση στη βρογχοδιαστολή και θέτει τη διάγνωση του άσθματος.² Ωστόσο, η αναστρεψιμότητα δεν είναι πάντοτε παρούσα κατά τη διάρκεια της εξέτασης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία και για το λόγο αυτό η απουσία αναστρεψιμότητας δεν αποκλείει οριστικά τη διάγνωση του άσθματος.

Ο έλεγχος της μεταβλητότητας, αποτελεί σημαντικό εργαλείο τόσο για την υποστήριξη της διάγνωσης του άσθματος, όσο και για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και για την έγκαιρη αναγνώριση της επιδείνωσης της νόσου. Μπορεί να γίνει με καταγραφή της PEF με ροόμετρο κατά τη διάρκεια μιας ημέρας αλλά και σε διαφορετικές ημέρες, για διάστημα 2 εβδομάδων. Μια ημερήσια διακύμανση της PEF ≥20% μπορεί να βοηθήσει στην επιβεβαίωση της διάγνωσης του άσθματος, ενώ το μέγεθος της μεταβλητότητας είναι ανάλογο της βαρύτητας της νόσου.²⁸ Η καθημερινή καταγραφή της PEF μπορεί επίσης να βοηθήσει στην αποκάλυψη ενός επαγγελματικού αιτίου για το άσθμα. Στην περίπτωση αυτή, ειδική προσοχή θα πρέπει να δίδεται στις μεταβολές της PEF που συμβαίνουν εντός και εκτός του εργασιακού χώρου.

Οι ασθενείς που έχουν ιστορικό συμβατό με άσθμα αλλά έχουν φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία μπορούν να υποβληθούν σε δοκιμασίες πρόκλησης για την αποκάλυψη της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Η σπιρομέτρηση πριν και μετά από εισπνοή κάποιας ουσίας η οποία προκαλεί άμεσα (μεταχολίνη, ισταμίνη) ή έμμεσα (μανιτόλη) βρογχόσπασμο και η έκπτωση του FEV1 ≥20% με χαμηλή δόση βρογχοσυσπαστικής ουσίας αποτελεί θετικό διαγνωστικό κριτήριο για την ύπαρξη άσθματος.²⁹ Άλλες δοκιμασίες πρόκλησης αποτελούν ο εκούσιος ευκαπνικός υπεραερισμός, η σπιρομέτρηση μετά από κόπωση (για τη διαπίστωση άσθματος μετά από άσκηση) και μετά από εισπνοή κρύου αέρα ή ειδικών ουσιών (π.χ. αλλεργιογόνων από το χώρο εργασίας σε υπόνοια επαγγελματικού άσθματος).^30,31  Οι δοκιμασίες πρόκλησης έχουν μεγάλη ευαισθησία αλλά όχι μεγάλη ειδικότητα για τη διάγνωση του άσθματος, ειδικά όταν διαπιστώνεται φτωχή αναστρεψιμότητα της στένωσης των αεραγωγών. Έτσι, μολονότι ένα αρνητικό αποτέλεσμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον αποκλεισμό της διάγνωσης του ενεργού άσθματος, μια θετική δοκιμασία πρόκλησης δεν τεκμηριώνει απαραίτητα τη διάγνωση, καθώς αυτή μπορεί να διαπιστωθεί και σε άλλες καταστάσεις όπως αλλεργική ρινίτιδα, πρόσφατη λοίμωξη αναπνευστικού, κυστική ίνωση, ΧΑΠ, σαρκοείδωση κ.α.³²

Ο λειτουργικός έλεγχος συνιστάται κατά την αρχική διάγνωση και για την εκτίμηση της βαρύτητας του άσθματος και θα πρέπει να επαναλαμβάνεται στα πλαίσια της τακτικής παρακολούθησης των ασθενών και στις παροξύνσεις του άσθματος.² Η τεκμηρίωση της διάγνωσης του άσθματος θα πρέπει να γίνεται ιδανικά πριν από την έναρξη της θεραπείας, προκειμένου να αποφευχθεί η ακατάλληλη θεραπεία ή η απώλεια άλλων σημαντικών διαγνώσεων και επειδή συχνά η διάγνωση είναι πιο δύσκολη αργότερα.³³ Συχνά, χρειάζονται περισσότερες από μία εξετάσεις για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του άσθματος, ιδιαίτερα σε συγκεκριμένους πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που βρίσκονται ήδη υπό θεραπεία, στους ηλικιωμένους και στους καπνιστές.

Εκτίμηση της Φλεγμονής των Αεραγωγών

Η εκτίμηση της φλεγμονής των αεραγωγών μπορεί να γίνει με μη επεμβατικές τεχνικές όπως με τη μέτρηση των επιπέδων του FeNO, τα οποία αποτελούν δείκτη της ηωσινοφιλικής φλεγμονής και αυξάνονται σε ασθενείς με ατοπικό άσθμα, είναι ωστόσο λιγότερο υψηλά σε μη ατοπικούς ασθενείς και εμφανίζουν μέτρια συσχέτιση με τα επίπεδα ηωσινόφιλων στα πτύελα και στο αίμα.³⁴ Σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει λάβει θεραπεία με κορτικοστεροειδή, επίπεδα FeNO ≥ 50 ppb (parts per billion) θεωρούνται διαγνωστικά, ενώ για τα παιδιά το όριο είναι 35 ppb.³⁵ Ωστόσο, τα επίπεδα του FeNO μπορεί να είναι αυξημένα σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα ή έκζεμα μετά από έκθεση σε αλλεργιογόνα, ακόμα και χωρίς συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό, σε υγιή άτομα μετά από λοιμώξεις από ρινοϊούς, σε ασθενείς με ηωσινοφιλική βρογχίτιδα και στους άνδρες, ενώ είναι ελαττωμένα στα παιδιά, σε ασθενείς με ουδετεροφιλικό άσθμα, στους καπνιστές και σε άτομα που λαμβάνουν θεραπεία με εισπνεόμενα ή από του στόματος κορτικοστεροειδή.³⁶ Για το λόγο αυτό, η μέτρηση του FeΝΟ δεν είναι πάντα αξιόπιστη στην αρχική διαγνωστική προσέγγιση του άσθματος, ωστόσο αποτελεί μια χρήσιμη εξέταση για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της συμμόρφωσης στη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.³⁷

Η εκτίμηση της φλεγμονής των αεραγωγών μπορεί να γίνει επίσης με άμεση εξέταση των πτυέλων που παράγονται μετά από πρόκληση με εισπνοή υπέρτονου διαλύματος NaCl. Σε ασθενείς με σοβαρό ή δύσκολο στη θεραπεία άσθμα η αναγνώριση επίμονης ηωσινοφιλίας στους αεραγωγούς μπορεί να είναι χρήσιμη για την τιτλοποίηση της δόσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ή τη χρήση ειδικών μονοκλωνικών αντισωμάτων, συμβάλλοντας στη μείωση των σοβαρών παροξύνσεων της νόσου.³⁸ Ωστόσο η εξέταση είναι χρονοβόρα και απαιτεί εξειδίκευση, για αυτό προς το παρόν γίνεται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα.

Έλεγχος Ατοπίας

Οι δερματικές δοκιμασίες σε διάφορα αλλεργιογόνα αποτελούν το κύριο διαγνωστικό εργαλείο για τον έλεγχο της ατοπίας σε ασθενείς με υπόνοια αλλεργικού άσθματος.³⁹ Αποτελούν απλές εξετάσεις, με χαμηλό κόστος και υψηλή ευαισθησία και ο έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει όλα τα σχετικά πιθανά αλλεργιογόνα (ενδοοικιακά και εξωοικιακά) που μπορεί να υπάρχουν στη γεωγραφική περιοχή που διαβιώνει ο ασθενής. Ο προσδιορισμός των επιπέδων στον ορό των ειδικών IgE για διάφορα αλλεργιογόνα μπορεί να χρησιμοποιηθεί επίσης για τον έλεγχο της ατοπίας, ωστόσο η εξέταση δεν υπερέχει σε αξιοπιστία σε σχέση με τις δερματικές δοκιμασίες και έχει, επιπλέον, υψηλότερο κόστος.⁴⁰ Ωστόσο, τόσο οι θετικές δερματικές δοκιμασίες όσο και τα αυξημένα επίπεδα των ειδικών IgE σε διάφορα αλλεργιογόνα δε σημαίνουν απαραίτητα ότι τα συγκεκριμένα αλλεργιογόνα ευθύνονται για τα συμπτώματα των ασθενών, καθώς απαιτείται πάντοτε αιτιολογική συσχέτιση της εμφάνισης των συμπτωμάτων με την έκθεση στα αντίστοιχα ενοχοποιούμενα αλλεργιογόνα, η οποία θα πρέπει πάντοτε να επιβεβαιώνεται από το ιστορικό του ασθενή. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη ότι ορισμένα άτομα μπορεί να εμφανίζουν θετικές δοκιμασίες χωρίς καθόλου συμπτώματα.⁴¹ Κατά την αρχική εκτίμηση ασθενών με υπόνοια αλλεργικού άσθματος μπορεί επίσης να πραγματοποιηθεί έλεγχος ατοπίας για την αναγνώριση πιθανών αλλεργικών εκλυτικών παραγόντων, προκειμένου οι ασθενείς να καθοδηγηθούν να τους αποφεύγουν και ενδεχομένως να υποβληθούν σε ειδική ανοσοθεραπεία.⁴² Η συνύπαρξη άλλης αλλεργικής εκδήλωσης, όπως έκζεμα ή αλλεργική ρινίτιδα συνηγορεί υπέρ της αλλεργικής φύσης της νόσου, ενώ είναι επίσης σημαντικό το οικογενειακό ιστορικό άσθματος.  

Διαφορική Διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει μια σειρά από νοσήματα τα οποία μπορεί να ομοιάζουν με άσθμα και τα οποία περιλαμβάνονται στον πίνακα 1. Πρωτίστως θα πρέπει να γίνει διάκριση από τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται επίσης από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών, με πολύ όμως διαφορετικά χαρακτηριστικά και από μερικά αναστρέψιμη στένωση των αεραγωγών. Στους περισσότερους ασθενείς, το ιστορικό καπνίσματος ή έκθεσης σε άλλες ερεθιστικές ουσίες και η κλινική εικόνα, αποτελούν τα ισχυρότερα διαγνωστικά κριτήρια για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ άσθματος και ΧΑΠ, ωστόσο η διάγνωση μπορεί να είναι δύσκολη στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς στους οποίους μπορεί να υπάρχει αλληλοεπικάλυψη των δύο παθήσεων λόγω του ιστορικού καπνίσματος ή της παρουσίας ατοπίας και σε ασθενείς με άσθμα, οι οποίοι εμφανίζουν επίμονη στένωση των αεραγωγών η οποία δεν είναι πλήρως αναστρέψιμη μετά από δοκιμασία βρογχοδιαστολής. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται περαιτέρω έλεγχος, με εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας με σπιρομέτρηση μετά από θεραπεία με εισπνεόμενα ή και από του στόματος κορτικοστεροειδή ή και βρογχοδιασταλτικά μακράς διάρκειας δράσης για τη διαπίστωση αναστρεψιμότητας, μετρήσεις των πνευμονικών όγκων και της διαχυτικής ικανότητας για το CO, μέτρηση των επιπέδων του FeNO και απεικόνιση του πνεύμονα με αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας.¹³

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Διαφορική Διάγνωση Άσθματος

• Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια • Βρογχεκτασίες – Κυστική Ίνωση • Πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία • Υπερηωσινοφιλικά σύνδρομα • Αλλεργική μυκητιασική νόσος των αεραγωγών • Ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα • Καρδιοπάθειες (Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια, Πνευμονικό οίδημα) • Πνευμονική εμβολή • Μηχανική απόφραξη των ανώτερων αεροφόρων οδών (ξένο σώμα, όγκοι, αμυλοείδωση κ.λπ.) • Δυσλειτουργία φωνητικών χορδών • Πνευμοθώρακας • Βήχας από φάρμακα (π.χ. αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης) • Σύνδρομο υπεραερισμού και κρίσεων πανικού • Αποφρακτική βρογχιολίτιδα • Επίκτητη τραχειοβρογχομαλακία

Θεραπευτική Αντιμετώπιση

Σύμφωνα με τις οδηγίες GINA, η διαχείριση του άσθματος θα πρέπει να είναι εξατομικευμένη και να βασίζεται σε έναν συνεχή κύκλο αξιολόγησης, θεραπείας και επανεξέτασης με στόχο την ελαχιστοποίηση των συμπτωμάτων και την πρόληψη των παροξύνσεων.² Η διαχείριση του άσθματος περιλαμβάνει όχι μόνο τη φαρμακευτική αγωγή, αλλά και τη θεραπεία τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου και συννοσηροτήτων, μη φαρμακολογικές στρατηγικές και την εκπαίδευση των ασθενών σχετικά με τη νόσο και τις τεχνικές σωστής χρήσης των εισπνευστικών συσκευών. Συνιστάται επίσης η συνεχής αξιολόγηση της συμμόρφωσης στη φαρμακευτική αγωγή, της πνευμονικής λειτουργίας, των πιθανών παρενεργειών λόγω θεραπείας, των δεξιοτήτων αυτοδιαχείρισης και των στόχων, των προτιμήσεων και της ικανοποίησης του ασθενή.

Τα φάρμακα για το άσθμα κατηγοριοποιούνται  σε ρυθμιστικά, ανακουφιστικά και πρόσθετες θεραπείες. Τα ρυθμιστικά φάρμακα χορηγούνται σε σταθερή βάση και περιέχουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS), τα οποία ελαττώνουν τη φλεγμονή των αεραγωγών, ελέγχουν τα συμπτώματα και μειώνουν τον κίνδυνο για παροξύνσεις, έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας και θάνατο από άσθμα.^43,44 Σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών με ήπιο-μέτριο άσθμα, μπορεί να χρησιμοποιηθούν επίσης ως ρυθμιστικά φάρμακα οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των λευκοτριενίων (LTRAs), με ή χωρίς ICS.² Τα ανακουφιστικά φάρμακα περιέχουν βρογχοδιασταλτικά ταχείας έναρξης (β2-αγωνιστές βραχείας διάρκειας δράσης – SABA ή φορμοτερόλη σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ICS) και σύμφωνα με τις οδηγίες GINA μπορούν να χρησιμοποιούνται «κατ’ επίκληση» για γρήγορη ανακούφιση από τα συμπτώματα, ακόμη και κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων.²

Το άσθμα σε ενήλικες και εφήβους δεν πρέπει να αντιμετωπίζεται αποκλειστικά με SABA. Αν και οι SABA είναι φθηνοί και ανακουφίζουν γρήγορα από τα συμπτώματα, όταν χορηγούνται χωρίς συνδυασμό με ICS σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο επείγουσας υγειονομικής περίθαλψης ή και θανάτου που σχετίζεται με το άσθμα, ακόμη και σε ασθενείς με ήπια νόσο.^45,46 Η τακτική χρήση SABA, ακόμη και 2-4 φορές την ημέρα για 1-2 εβδομάδες, σχετίζεται με μείωση της ρύθμισης των β2-υποδοχέων, απώλεια της απόκρισης στη βρογχοδιαστολή, αυξημένη βρογχική υπεραντιδραστικότητα και αυξημένη φλεγμονή των αεραγωγών.⁴⁷ Αντίθετα, για τη μείωση του κινδύνου σοβαρών παροξύνσεων και για τον έλεγχο των συμπτωμάτων, όλοι οι ενήλικες και οι έφηβοι με άσθμα θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία που περιέχει ICS, είτε τακτικά σε καθημερινή βάση είτε, σε ήπιο άσθμα, σε συνδυασμό με φορμοτερόλη κατ’ επίκληση για ανακούφιση από τα συμπτώματα.^48-50 Η χορήγηση φορμοτερόλης σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ICS μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί, εάν χρειάζεται, για την πρόληψη της βρογχόσπασμου που προκαλείται από την άσκηση.^2,51

Οι θεραπείες προσθήκης απευθύνονται κυρίως σε ασθενείς με δύσκολα θεραπεύσιμο ή μέτριο-σοβαρό άσθμα. Το δύσκολο στη θεραπεία άσθμα είναι το άσθμα που δεν ελέγχεται παρά τη θεραπεία με μέση ή υψηλή δόση ICS σε συνδυασμό με β2-αγωνιστές μακράς διάρκειας δράσης (ICS–LABA) ή που απαιτεί θεραπεία με υψηλή δόση ICS–LABA για τη διατήρηση του καλού ελέγχου των συμπτωμάτων και τη μείωση των παροξύνσεων.^2,52 Πριν την κλιμάκωση της θεραπείας θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί ότι τα συμπτώματα οφείλονται στο άσθμα, να έχει ελεγχθεί η συμμόρφωση στη θεραπεία και να έχουν αντιμετωπιστεί τυχόν τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της λανθασμένης τεχνικής χρήσης της συσκευής εισπνοής, των περιβαλλοντικών εκθέσεων και των συννοσηροτήτων.

Το σοβαρό άσθμα αφορά το 3–10% των ασθματικών ασθενών και είναι το άσθμα που δεν ελέγχεται παρά την καλή συμμόρφωση με τη βελτιστοποιημένη θεραπεία με υψηλή δόση ICS-LABA και τη διαχείριση των τροποιήσιμων παραγόντων κινδύνου ή που επιδεινώνεται όταν η θεραπεία με υψηλές δόσεις ICS μειώνεται.^2,52 Σε ασθενείς με επίμονα συμπτώματα και/ή παροξύνσεις παρά την υψηλή δόση ICS–LABA, πρέπει να γίνεται αξιολογείται ο κλινικός και ο φλεγμονώδης φαινότυπος, καθώς αυτό μπορεί να καθοδηγήσει την επιλογή κάποιας από τις θεραπείες προσθήκης, οι οποίες περιλαμβάνουν μουσκαρινικούς ανταγωνιστές μακράς δράσης (LAMA), μακρολίδες και βιολογικές θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα.²

Στις πρόσφατες συστάσεις GINA για το 2021, η προηγούμενη σύσταση για την προσθήκη τιοτροπίου στη θεραπεία με ICS/LABA, επεκτάθηκε ώστε να περιλαμβάνει τους τριπλούς συνδυασμού ICS/LABA/LAMA σε μια συσκευή εισπνοής για ενήλικες ασθενείς.²   Νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι η προσθήκη του LAMA σε μέτρια ή υψηλή δόση ICS/LABA, σε έναν κλειστό τριπλό συνδυασμό, οδηγεί σε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με αντίστοιχης περιεκτικότητας συνδυασμούς ICS/LABA.   Επιπλέον, μελέτες δείχνουν μείωση των μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων με την προσθήκη ενός LAMA σε συνδυασμό ICS/LABA μέτριας ή υψηλής περιεκτικότητας κορτικοστεροειδούς.^53-56  

Η θεραπεία με χαμηλής δόσης αζιθρομυκίνη 3 φορές την εβδομάδα είναι μια άλλη επιλογή θεραπείας προσθήκης με στόχο τη μείωση των παροξύνσεων, θα πρέπει όμως να λαμβάνονται υπόψη οι κίνδυνοι αντίστασης στα αντιβιοτικά και παράτασης του διορθωμένου διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.⁵⁷

Προς το παρόν, 5 βιολογικές θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα έχουν λάβει έγκριση για το σοβαρό άσθμα τύπου 2 (συμπεριλαμβανομένου του αλλεργικού και του ηωσινοφιλικού άσθματος), το καθένα με διακριτούς μηχανισμούς δράσης.^2,58 Η  ομαλιζουμάμπη, ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει και δεσμεύει την ελεύθερη IgE, ενδείκνυται για το σοβαρό μη ελεγχόμενο αλλεργικό άσθμα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 6 ετών με θετικές δερματικές δοκιμασίες ή in vitro αντιδραστικότητα σε πολυετή αεροαλλεργιογόνα. Η ομαλιζουμάμπη διακόπτει τον φλεγμονώδη καταρράκτη του άσθματος με τη δέσμευση της IgE σε πρώιμο στάδιο, μειώνοντας έτσι τόσο την πρώιμη όσο και την όψιμη ασθματική αντίδραση και βελτιώνοντας τις παροξύνσεις, την αναπνευστική λειτουργία και τον έλεγχο του άσθματος, με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με συχνές παροξύνσεις και υψηλά επίπεδα FeNO ή επίπεδα ηωσινοφίλων ή περιοστίνης στο αίμα.^59,60 Σε ασθενείς με σοβαρό, μη ελεγχόμενο ηωσινοφιλικό άσθμα, οι βιολογικές θεραπείες που μειώνουν ή εξαντλούν τα ηωσινόφιλα παρέχουν μια ενδοτυπική θεραπευτική προσέγγιση που έχει ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις στη χρήση από του στόματος κορτικοστεροειδών (OCS), στη συχνότητα των παροξύνσεων και στα συμπτώματα άσθματος και βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργία.² Το mepolizumab, το reslizumab και το benralizumab είναι μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) που στοχεύουν στη μείωση της ηωσινοφιλικής φλεγμονής και έχουν μεγαλύτερο θετικό κλινικό αντίκτυπο σε συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με υψηλότερα επίπεδα FeNO και αριθμούς ηωσινοφίλων στο αίμα, ατοπική δερματίτιδα, χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες και ανάγκη για χρήση OCS.⁶¹

Η μεπολιζουμάμπη είναι ένα πλήρως εξανθρωπισμένο mAb που συνδέεται με την IL-5, αναστέλλοντας τη δράση της ως βασικής φλεγμονώδους κυτταροκίνης που συμβάλλει στην ωρίμανση, ενεργοποίηση και επιβίωση των ηωσινοφίλων. Σε κλινικές δοκιμές έχει βρεθεί ότι χορηγούμενο κάθε 4 εβδομάδες σε δόση 100mg υποδoρίως μειώνει τη συχνότητα των παροξύνσεων και την ανάγκη για OCS και βελτιώνει τον έλεγχο του άσθματος και την αναπνευστική λειτουργία σε ασθενείς με ηωσινόφιλα αίματος ≥150 κύτταρα/μL κατά την έναρξη θεραπείας, με καλύτερα αποτελέσματα σε ασθενείς με άσθμα όψιμης έναρξης, χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, χαμηλότερο Δείκτη Μάζας Σώματος και χαμηλότερές δόσεις πρεδνιζολόνης ως θεραπεία συντήρησης.^62,63 Η ρεσλιζουμάμπη, ένα εξανθρωπισμένο mAb έναντι της IL-5, επιδεικνύει κλινικά σημαντική βελτίωση, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης στη συχνότητα των παροξύνσεων και της βελτίωσης της αναπνευστικής λειτουργίας, χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε δόση 3mg/Kg σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο άσθμα και ηωσινόφιλα στο αίμα ≥400 κύτταρα/μL.^64,65 Η μπενραλιζουμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο mAb που στοχεύει στον υποδοχέα IL-5Rα και χορηγείται υποδορίως σε δόση 30 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες για τις 3 πρώτες δόσεις και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες.  Η μπενραλιζουμάμπη προκαλεί ταχεία και σχεδόν πλήρη εξάντληση των ηωσινοφίλων μέσω ενός μηχανισμού εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταροτοξικότητας, παρέχοντας μεγαλύτερα κλινικά οφέλη σε ασθενείς με αυξημένα ηωσινόφιλα στο αίμα, άσθμα όψιμης έναρξης, ιστορικό συχνών παροξύνσεων, σοβαρά επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία και χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες.^66,67 Η ντουπιλουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο mAb που στρέφεται κατά της α-υπομονάδας του διπλού υποδοχέα IL-4R και αναστέλλει τη μεταγωγή σήματος τόσο της IL-4 όσο και της IL-13. Η ντουπιλουμάμπη μειώνει σημαντικά τα ποσοστά σοβαρών παροξύνσεων άσθματος και χρήσης OCS και βελτιώνει την αναπνευστική λειτουργία σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηωσινόφιλων στο αίμα ή/και FeNO  και χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιτδας και των ρινικών πολυπόδων.^68-70

Μόλις επιτευχθεί καλός έλεγχος του άσθματος για τουλάχιστον 2-3 μήνες, μπορεί να επιχειρηθεί σταδιακή αποκλιμάκωση της θεραπείας για την εύρεση της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης ICS, με ταυτόχρονη στενή παρακολούθηση του ασθενή. Στο σοβαρό άσθμα η θεραπεία συντήρησης με OCS θα πρέπει να αποφεύγεται, όπου είναι δυνατόν, λόγω των σοβαρών μακροχρόνιων παρενεργειών της.⁷¹ Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στις βιολογικές θεραπείες θα πρέπει να επαναξιολογούνται για την ανάγκη για άλλες θεραπείες κάθε 3-4 μήνες, ωστόσο δε  θα πρέπει να διακόπτονται ποτέ εντελώς τα ICS. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε οποιαδήποτε συμπληρωματική θεραπεία θα πρέπει να εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές.⁷²

Οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από άσθμα θα πρέπει να εντοπίζονται και να επανεξετάζονται συχνότερα. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν το ιστορικό σοβαρής παρόξυνσης για την οποία απαιτήθηκε διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός, συχνές επίσκεψη στο γιατρό ή στα επείγοντα για συμπτώματα που σχετίζονται με άσθμα το προηγούμενο έτος, μη χρήση ή ανεπαρκή συμμόρφωση με θεραπεία με ICS, υπερβολική χρήση SABA, ιστορικό ψυχιατρικής νόσου ή ψυχοκοινωνικά προβλήματα, ταυτόχρονη τροφική αλλεργία και η επί του παρόντος χρήση ή διακοπή των OCS (δείκτης σοβαρότητας της νόσου).²

Η θεραπεία με ρυθμιστικά φάρμακα που περιέχoυν ICS αποτελεί την προτιμώμενη επιλογή για όλα τα παιδιά 6–11 ετών με άσθμα, λαμβανόμενη είτε σε τακτική βάση είτε, σε ήπιο άσθμα, κάθε φορά που λαμβάνονται SABA.^73,74 Σύμφωνα με τις οδηγίες GINA², οι στόχοι της διαχείρισης του άσθματος στα μικρά παιδιά είναι να επιτευχθεί καλός έλεγχος των συμπτωμάτων, να διατηρηθούν τα φυσιολογικά επίπεδα δραστηριότητας και να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος παροξύνσεων, μειωμένης ανάπτυξης των πνευμόνων και παρενεργειών από τη φαρμακευτική αγωγή. Τα επεισόδια συριγμού σε μικρά παιδιά θα πρέπει να αντιμετωπίζονται αρχικά με εισπνεόμενους SABA, ανεξάρτητα από το εάν έχει τεθεί η διάγνωση του άσθματος. Ωστόσο, οι SABA είναι γενικά αναποτελεσματικοί για τα αρχικά επεισόδια συριγμού σε παιδιά μικρότερα του 1 έτους με λοιμώδη βρογχιολίτιδα.⁷⁵ Στην περίπτωση αυτή συνιστάται να γίνεται βραχεία θεραπευτική δοκιμή (π.χ. για 3 μήνες) με κάποιο ρυθμιστικό φάρμακο εάν το πρότυπο των συμπτωμάτων υποδηλώνει άσθμα, έχουν αποκλειστεί εναλλακτικές διαγνώσεις και τα αναπνευστικά συμπτώματα είναι μη ελεγχόμενα και/ή τα επεισόδια συριγμού είναι συχνά ή σοβαρά. Η ανταπόκριση στη θεραπεία θα πρέπει να επανεξεταστεί και εάν απουσιάζει ή είναι ελλιπής θα πρέπει να επανεξεταστεί κάποια εναλλακτική διάγνωση.

Πρόληψη της Επιδείνωσης και των Παροξύνσεων του Άσθματος

Οι παροξύνσεις του άσθματος αντιπροσωπεύουν οξεία ή υποξεία επιδείνωση των συμπτωμάτων και της αναπνευστικής λειτουργίας σε σχέση με τη συνήθη κατάσταση του ασθενούς, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις, ένας ασθενής μπορεί να εμφανιστεί για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια μιας παρόξυνσης.^2,28,52 Η πρόληψη των σοβαρών παροξύνσεων που απαιτούν θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή είναι ένας σημαντικός στόχος της διαχείρισης του άσθματος, καθώς ακόμη και ένας μεμονωμένος κύκλος OCS έχει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ η λήψη 4-5 κύκλων OCS σε διάστημα λίγων ετών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών μακροχρόνιων επιπλοκών όπως οστεοπόρωση, καρδιαγγειακές παθήσεις, καταρράκτης, νεφρική δυσλειτουργία, διαβήτης και αύξηση του σωματικού βάρους.^76,77

Οι βασικές στρατηγικές για τη μείωση των παροξύνσεων περιλαμβάνουν την τακτική λήψη της ρυθμιστικής θεραπείας με ICS, τη διαχείριση των παραγόντων κινδύνου και την παροχή εξατομικευμένου γραπτού σχεδίου δράσης για το άσθμα.² Η μείωση των παροξύνσεων του άσθματος που παρατηρήθηκε σε πολλές χώρες κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19 υποδηλώνει ότι τα μέτρα δημόσιας υγείας για τη μείωση της εξάπλωσης της λοίμωξης SARS-CoV-2 μπορεί να είναι σημαντικά για τη μείωση της μετάδοσης και άλλων αναπνευστικών ιών.⁷⁸

Για να βελτιωθεί η περίθαλψη που σχετίζεται με το άσθμα και τα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών, οι κατευθυντήριες συστάσεις για το άσθμα θα πρέπει να εφαρμόζονται σε εθνικό και τοπικό επίπεδο και να ενσωματωθούν στα συστήματα υγείας και την κλινική πρακτική. Η εφαρμογή των κατευθυντήριων οδηγιών απαιτεί μια στρατηγική βασισμένη σε ενδείξεις, η οποία θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τις τοπικές πολιτιστικές και κοινωνικοοικονομικές συνθήκες, ενώ η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας των στρατηγικών αυτών θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς, με τη βοήθεια εργαλείων που έχουν αναπτυχθεί ειδικά για το σκοπό αυτό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Global Asthma Network. The Global Asthma Report 2018. Auckland, Global Asthma Network, 2018. http://globalasthmareport.org (Last accessed Sept 2021).
2. GINA report 2021, available from https://ginasthma.org/gina-reports/ (accessed on 11th February 2022)
3. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2163–2196.
4. To T, Stanojevic S, Moores G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health 2012; 12: 204.
5. Leynaert B, Sunyer J, Garcia-Esteban R, et al. Gender differences in prevalence, diagnosis and incidence of allergic and non-allergic asthma: a population-based cohort. Thorax 2012; 67: 625–631
6. Raghavan D, Jain R. Increasing awareness of sex differences in airway diseases. Respirology 2016; 21: 449–459.
7. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 388–395.
8. Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, Gibson PG. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology 2006; 11: 54–61.
9. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma–present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015; 15: 57-65.
10. Kaur R, Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144: 1-12.25.
11. Cockcroft DW, Davis BE. Mechanisms of airway hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 551-559
12. Brightling CE, Gupta S, Gonem S, Siddiqui S. Lung damage and airway remodeling in severe asthma. Clin Exp Allergy 2012; 42: 638–649.
13. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018; 391: 783-800. 
14. Barsky EE, Giancola LM, Baxi SN, Gaffin JM. A Practical Approach to Severe Asthma in Children. Ann Am Thorac Soc. 2018; 15:  399-408
15. McGeachie MJ, Yates KP, Zhou X, et al. Patterns of growth and decline in lung function in persistent childhood asthma. N Engl J Med 2016; 374: 1842–1852.
16. de Nijs SB, Venekamp LN, Bel EH. Adult-onset asthma: is it really different? Eur Respir Rev 2013; 22: 44–52
17. Baur X, Sigsgaard T, Aasen TB, et al. Guidelines for the management of work-related asthma. Eur Respir J 2012; 39: 529–545
18. Smoliga JM, Weiss P, Rundell KW. Exercise induced bronchoconstriction in adults: evidence-based diagnosis and management. BMJ 2016; 352: h6951
19. Castillo JR, Peters SP, Busse WW. Asthma Exacerbations: Pathogenesis, Prevention, and Treatment. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 918-927.
20. Marks GB, Colquhoun JR, Girgis ST, Koski MH, et al. Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma during spring and summer. Thorax. 2001; 56: 468-471.
21. See KC, Phua J, Lim TK. Trigger factors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a single-centre cross-sectional survey. Singapore Med J. 2016; 57: 561-565.
22. Rajan JP, Wineinger NE, Stevenson DD, White AA. Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: A meta-analysis of the literature. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 676-81.e1.
23. Mekov E, Nuñez A, Sin DD, Ichinose M, et al. Update on Asthma-COPD Overlap (ACO): A Narrative Review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021; 16: 1783-1799.
24. https://goldcopd.org/2022-gold-reports. (Last updated December 20, 2021)
25. Predictive value of individual symptoms, signs and diagnostic tests. British guideline on the management of asthma. (Revised edition 2019: 11-19 www.sign.ac.uk)
26. Pellegrino R, Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005; 26: 948-968.
27. Ruppel GL.What is the clinical value of lung volumes? Respir Care. 2012; 57: 26-35.
28. Louis R, Satia I, Ojanguren I, Schleich F, et al. European Respiratory Society Guidelines for the Diagnosis of Asthma in Adults. Eur Respir J. 2022:2101585.
29. Pellegrino R, Expiratory airflow limitation and hyperinflation during methacholine-induced bronchoconstriction. J Appl Physiol. 1993; 75: 1720-1727.
30. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 309-329.
31. Jares EJ, Diagnosis of occupational asthma: an update. Curr Allergy Asthma Rep. 2012; 12: 221-231.
32. Reddel HK, An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 59-99.
33. Aaron SD, Vandemheen KL, FitzGerald JM, Ainslie M, et al. Reevaluation of Diagnosis in Adults With Physician-Diagnosed Asthma. JAMA. 2017; 317: 269-279.
34. Dweik RA et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 602-615.
35. American Thoracic Society, European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 912-930.
36. Djukanović R, Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma. Am Rev Respir Dis. 1992; 145: 669-674.
37. Menzies-Gow A et al. Clinical utility of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) in severe asthma management. Eur Respir J. 2020 Jan 16. pii: 1901633.
38. Pavord ID et al. The use of induced sputum to investigate airway inflammation. Thorax 1997; 52: 498-501.
39. Bousquet JJ, Schünemann HJ, Togias A, Erhola M, Hellings PW, Zuberbier T, et al. Next-generation ARIA care pathways for rhinitis and asthma: a model for multimorbid chronic diseases. Clin Transl Allergy. 2019; 9: 44.
40. Eysink PE, et al. Accuracy of specific IgE in the prediction of asthma: development of a scoring formula for general practice. Br J Gen Pract 2005; 55: 125-131.
41. Ahlstedt S et al. In vitro diagnosis of allergy: how to interpret IgE antibody results in clinical practice. Prim Care Respir J. 2006; 15:228-236.
42. Mitchell PD et al. Anti-IgE and Biologic Approaches for the Treatment of Asthma. Handb Exp Pharmacol. 2017; 237: 131-152.
43. Suissa S, Ernst P, Kezouh A. Regular use of inhaled corticosteroids and the long-term prevention of hospitalisation for asthma. Thorax 2002; 57: 880–884.20
44. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332–336.
45. Reddel HK, Busse WW, Pedersen S, et al. Should recommendations about starting inhaled corticosteroid treatment for mild asthma be based on symptom frequency: a post-hoc efficacy analysis of the START study. Lancet 2017; 389: 157–166.
46. O’Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, et al. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 19–24.
47. Nwaru BI, Ekström M, Hasvold P, Wiklund F, Telg G, Janson C. Overuse of short-acting β2-agonists in asthma is associated with increased risk of exacerbation and mortality: a nationwide cohort study of the global SABINA programme. Eur Respir J. 2020; 55: 1901872.
48. Beasley R, Holliday M, Reddel HK, et al. Controlled trial of budesonide-formoterol as needed for mild asthma. N Engl J Med 2019; 380: 2020–2030.
49. O’Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. Inhaled combined budesonide–formoterol as needed in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378: 1865–1876.
50. Sobieraj DM, Weeda ER, Nguyen E, et al. Association of inhaled corticosteroids and long-acting β-agonists as controller and quick relief therapy with exacerbations and symptom control in persistent asthma: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319: 1485–1496.
51. Lazarinis N, Jørgensen L, Ekström T, et al. Combination of budesonide/formoterol on demand improves asthma control by reducing exercise-induced bronchoconstriction. Thorax 2014; 69: 130–136.
52. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014; 43: 343-373.
53. Kerstjens HAM, Maspero J, Chapman KR, et al. Once-daily, single-inhaler mometasone-indacaterol-glycopyrronium versus mometasone-indacaterol or twice-daily fluticasone-salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study. Lancet Respir Med. 2020; 8: 1000-1012.
54. Virchow JC, Kuna P, Paggiaro P, et al. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet. 2019; 394: 1737-1749.
55. Lee LA, Bailes Z, Barnes N, et al. Efficacy and safety of once-daily single-inhaler triple therapy (FF/UMEC/VI) versus FF/VI in patients with inadequately controlled asthma (CAPTAIN): a double-blind, randomised, phase 3A trial. Lancet Respir Med. 2021; 9: 69-84.
56. Gessner C, Kornmann O, Maspero J, et al. Fixed-dose combination of indacaterol/glycopyrronium/mometasone furoate once-daily versus salmeterol/fluticasone twice-daily plus tiotropium once-daily in patients with uncontrolled asthma: A randomized, Phase IIIb, non-inferiority study (ARGON). Respir Med. 2020; 170:  106021.
57. Hiles SA, McDonald VM, Guilhermino M, et al. Does maintenance azithromycin reduce asthma exacerbations? An individual participant data meta-analysis. Eur Respir J 2019; 54: 1901381.
58. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/ American Thoracic Society guideline. Eur Respir J 2020; 55: 1900588.
59. Fahy J.V. Fleming H.E. Wong H.H. Liu J.T. Su J.Q. Reimann J. et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155: 1828-1834.
60. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab Effectiveness by Biomarker Status in Patients with Asthma: Evidence From PROSPERO, A Prospective Real-World Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7: 156-164.e1.
61. Buhl R, Bel E, Bourdin A, Dávila I, et al. Effective Management of Severe Asthma with Biologic Medications in Adult Patients: A Literature Review and International Expert Opinion. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022; 10: 422-432.
62. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, et al. MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014; 371: 1198-1207.
63. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, Gunsoy NB, et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet Respir Med. 2016; 4: 549-556.
64. Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, et al. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma With Elevated Blood Eosinophil Levels: A Randomized Phase 3 Study. Chest. 2016; 150: 789-798.
65. Mukherjee M, Aleman Paramo F, Kjarsgaard M, et al. Weight-adjusted Intravenous Reslizumab in Severe Asthma with Inadequate Response to Fixed-Dose Subcutaneous Mepolizumab. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197: 38-46.
66. FitzGerald JM, Bleecker ER, Menzies-Gow A, Zangrilli JG, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018; 6: 51-64.
67. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016; 388: 2128-2141.
68. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2018; 378: 2486-2496.
69. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med. 2018; 378: 2475-2485.
70. Busse WW, Maspero JF, Rabe KF, Papi A, et al. Liberty Asthma QUEST: Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate Dupilumab Efficacy/Safety in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma. Adv Ther. 2018; 35: 737-748.
71. Price DB, Trudo F, Voorham J, et al. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy 2018; 11: 193–204.
72. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/ American Thoracic Society guideline. Eur Respir J 2020; 55: 1900588.
73. Stempel DA, Szefler SJ, Pedersen S, et al. Safety of adding salmeterol to fluticasone propionate in children with asthma. N Engl J Med 2016; 375: 840–849.
74. Bisgaard H, Le Roux P, Bjåmer D, et al. Budesonide/formoterol maintenance plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest 2006; 130: 1733–1743.
75. Simoneau T, Cloutier MM. Controversies in Pediatric Asthma. Pediatr Ann. 2019; 48: e128-e134.
76. Waljee AK, Rogers MA, Lin P, et al. Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study. BMJ 2017; 357: j1415.
77. Lefebvre P, Duh MS, Lafeuille MH, et al. Acute and chronic systemic corticosteroid-related complications in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 1488–1495.
78. Fletcher M, van der Molen T, Lenney W, Boucot I, et al. Primary Care Management of Asthma Exacerbations or Attacks: Impact of the COVID-19 Pandemic. Adv Ther. 2022: 1–17.

CMJ 2022; 1: 28-40