Βιοδείκτες ως Οδηγός της Αντιβιοτικής Θεραπείας

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Biomarkers As A Guide to Antibiotic Therapy

Η βελτίωση της λογικής χρήσεως των αντιβιοτικών είναι παγκόσμια προτεραιότητα. Η εμφάνιση και διασπορά της αντιμικροβιακής αντιστάσεως είναι ένα από τα πλέον σημαντικά προβλήματα για την ανθρώπινη υγεία με μείζονα επίδραση επί της κλινικής εκβάσεως και στο κόστος θεραπείας.¹ Η υπερκατανάλωση και η κατάχρηση των αντιβιοτικών τις προηγούμενες δεκαετίες είχαν ως αποτέλεσμα την ευρεία και έντονη επιλογή πιέσεως επί του μικροβιόματος και είναι ένας ομοφώνως αναγνωρισθείς μείζων αιτιολογικός παράγοντας για την ευρεία διασπορά της αντιμικροβιακής αντιστάσεως.² Η κατάλληλη στρατηγική αναγραφής αντιβιοτικού πρέπει να είναι μέρος της ολοκληρωμένης φροντίδας του ασθενούς, η οποία εξασφαλίζει την άμεση αναγνώριση της λοιμώξεως, μη αποικισμό και τον χρόνο ενάρξεως και διάρκειας της κατάλληλης αντιμικροβιακής θεραπείας. Αυτή η στρατηγική θα πρέπει να βασίζεται επί ισχυρών και αντικειμενικών δεδομένων. Ατυχώς, δεν υπάρχει κάποια χρυσή διαγνωστική εξέταση για τη διάγνωση της λοιμώξεως, ελλείψεως ακριβούς κλινικής πληροφορίας ιδιαιτέρως μετά την έναρξη της θεραπείας και μικροβιολογικών αποτελεσμάτων – είτε θετικών η αρνητικών – τα οποία συχνά καθυστερούν στην πορεία της θεραπείας. Αυτά έχουν ως συνέπεια τα αντιβιοτικά συνήθως να αναγράφονται χωρίς την οριστική διάγνωση, ονομαστί σε σοβαρές λοιμώξεις, επειδή η καθυστέρηση στη θεραπεία συνοδεύεται με χειρότερη έκβαση.³ Επιπλέον της πρωίμου αναγνωρίσεως της λοιμώξεως και άμεσου ενάρξεως της καταλλήλου εμπειρικής αντιβιοτικής θεραπείας, υπάρχει μία αναγκαία κατάσταση σχετικά με το πότε θα πρέπει να διακόπτονται τα αντιβιοτικά και ειδικότερα σε δύο κλινικά σενάρια:

• Δεν είναι σαφές ποιο είναι το κατάλληλο χρονικό σημείο για την εκ νέου εκτίμηση εάν είναι παρούσα η εξέλιξη της λοιμώξεως.
• Ο προσδιορισμός πότε ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη χορηγούμενη αντιβιοτική θεραπεία χωρίς να φτάνει στην κλινική σταθερότητα ή, αντιθέτως, για να προσδιορίζεται πότε η λοίμωξη είναι κλινικώς ιαθείσα και τα αντιβιοτικά μπορεί να διακοπούν.

Γενικότερα, η έναρξη της αντιβιοτικής θεραπείας εξακολουθεί ακόμη να βασίζεται στα κλινικά σύνδρομα και στις βοηθητικές δοκιμασίες. Επιπρόσθετα, οι περισσότερες συστάσεις όσον αφορά τη διάρκεια της θεραπείας ακολουθούν το υπάρχον μοντέλο του “one size fits all”, επειδή οι παραδοσιακές διαγνωστικές μέθοδοι αδυνατούν να ταυτοποιήσουν τον πραγματικό χρόνο των λοιμώξεων, πότε αυτή είναι σοβαρή, εάν η λοίμωξη έχει εκριζωθεί και πότε δεν χρειάζονται πλέον τα αντιβιοτικά.⁴ Στον απόηχο αυτού του περιορισμού, η χρήση των βιοδεικτών έχει προταθεί ως οδηγός της ενάρξεως και διάρκειας της αντιβιοτικής θεραπείας με σκοπό την εξατομίκευση της χρήσεως του αντιβιοτικού σύμφωνα με τις ανάγκες του ασθενούς.⁴

Ορισμός: Ο βιοδείκτης είναι ένα βιολογικό χαρακτηριστικό, μετρούμενο (π.χ. με αποδεκτή ακρίβεια) και χρησιμοποιείται ως ένδειξη για τις φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες ή ως μία φαρμακολογική απάντηση στις θεραπευτικές παρεμβάσεις.⁵

Χαρακτηριστικά του ιδεώδους βιοδείκτου στις λοιμώξεις: Στο πεδίο των λοιμώξεων, ο βιοδείκτης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαπίστωση της ομάδας υψηλού κινδύνου ή προδιαθετικής καταστάσεως, όπως είναι η διαπίστωση της νόσου ή για την άμεση θεραπεία και διαστρωμάτωση των ασθενών σύμφωνα προς τους υπάρχοντες ειδικούς παράγοντες κινδύνου και/ή για την θεραπευτική αντιμετώπιση, προκειμένου να αποφευχθεί υποτροπή της λοίμωξης. Ο ιδεώδης βιοδείκτης για τη λοίμωξη μπορεί να συνδυάζει διαγνωστικά, προγνωστικά και για την συνεχή παρακολούθηση χαρακτηριστικά και θα πρέπει να είναι εύκολα και ταχέως διαθέσιμος για την εν είδη ρουτίνας κλινική χρήση (Πίνακας 1).⁶

Βιοδείκτες χρησιμοποιούμενοι στην κλινική πράξη: Αν και έχουν μελετηθεί περισσότεροι των 100 βιοδεικτών, μόνο ένας μικρός αριθμός αυτών είναι διαθέσιμος εν είδη ρουτίνας στην κλινική πράξη και χρησιμοποιείται για την βέλτιστη αντιβιοτική θεραπεία λόγω των περιορισμών στην επεξήγηση των αποτελεσμάτων από τις διάφορες μελέτες. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και προκαλσιτονίνη (PCT) είναι οι πλέον συχνά χρησιμοποιούμενοι βιοδείκτες στην κλινική πράξη.

Άλλοι βιοδείκτες, οι οποίοι μελετώνται και η χρήση των μετά τις κατάλληλες αξιολογήσεις θα είναι μελλοντικά χρήσιμη είναι: sTRE-1, suPAR, Pro-ADM και Πρεσεψίνη.

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά του Ιδεώδους Βιοδείκτου για Κλινική Χρήση στις Οξείες Λοιμώξεις
Κριτήρια για Χρήση	Χαρακτηριστικά
Διαγνωστική Εξέταση	Ευκολία στην εν είδη ρουτίνας κλινική πράξη Υψηλές προβλέψιμες αξίες Ικανότητα στη διαφορική διάγνωση σηπτικού και μη λοιμώδους SIRS (ειδικότητα) Ικανότητα για τη διαφορική διάγνωση οξείας ιογενούς από βακτηριακή λοίμωξη
Διαγνωστική Εξέταση	Πρώιμη διαπίστωση των ασθενών σε κίνδυνο λόγω επιπλεκόμενης πορείας Επίπεδα συνοδευόμενα με τη φλεγμονώδη αντίδραση (π.χ. συσχέτιση προς τη σοβαρότητα των εκδηλώσεων και/ή των οργανικών δυσλειτουργιών) Πρόβλεψη της θνησιμότητας
Θεραπευτική Εξέταση	Συνεχής παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας
Προσέγγιση	Ευχερής διάθεση Καλή αποδοχή από τους ασθενείς (π.χ. μη επεμβατική) Ταχύς προσδιορισμός Ευχερής επεξήγηση Χαμηλό κόστος

C-Αντιδρώσα Πρωτεΐνη: Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) είναι μία πρωτεΐνη οξείας φάσεως συντιθέμενη κυρίως στο ήπαρ και εκκρίνεται ως απάντηση στην φλεγμονή. Η έκκριση της CRP ρυθμίζεται από τις κυτταροκίνες με τα επίπεδα να αρχίζουν να αυξάνονται τέσσερις έως 6 ώρες μετά το αρχικό ερέθισμα και να φτάνουν στην υψηλότερη τιμή σε 36 – 50 ώρες.⁷ Άπαξ το πρωτογενές φλεγμονώδες ερέθισμα περιορίζεται ή εκριζώνεται η CRP ελαττώνεται ταχέως. Η συγκέντρωση της CRP αυξάνεται εφόσον είναι παρούσα η εξέλιξη της φλεγμονής και η συγκέντρωσή της στον ορό εξαρτάται μόνον από την ένταση του ερεθίσματος και από το ρυθμό της συνθέσεως.⁸ Το επίπεδο της CRP αντανακλά την υποκείμενη νόσο και δεν τροποποιείται από οποιαδήποτε θεραπευτική παρέμβαση, όπως νεφρική θεραπεία υποκαταστάσεως, συστηματικά στεροειδή ή ουδετεροπενία.^7,8 Η CRP  έχει ευαισθησία 68-92% και ειδικότητα 40-67% ως δείκτης της βακτηριακής λοιμώξεως.⁹ Σε υγιείς ενήλικες, η μέση συγκέντρωση είναι 1,5mg/L με επίπεδα μεγαλύτερα των 100mg/L να συνοδεύονται με βακτηριακές λοιμώξεις.¹⁰
H CRP έχει αναλυθεί σε πολλαπλές κλινικές μελέτες αλλά μόνο μικρός αριθμός μελετών έχει εστιαστεί όσον αφορά τη χρήση της ως οδηγό για την αντιβιοτική θεραπεία. Τα περισσότερα δεδομένα προέρχονται από τον παιδιατρικό πληθυσμό. Σε μία μετα-ανάλυση έξι τυχαιοποιημένων διασταυρούμενων μελετών στις οποίες μελετήθηκε η χρήση της CRP ως οδηγός ενάρξεως της αντιβιοτικής θεραπείας σε ασθενείς πρωτοπαθούς φροντίδας με οξείες αναπνευστικές λοιμώξεις.¹¹ Βρέθηκε ότι η CRP ελάττωσε την αναγραφή των αντιβιοτικών. Ο Downess  και συνεργάτες (OASIS μελέτη)¹² σε μία αναδρομική κοχόρτη μελέτη με 85 κριτικώς πάσχοντα παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών αξιολόγησαν τους οδούς για συνδυασμό βιοδεικτών κατά την εισαγωγή (CRP συν αμυλοειδές Α όρου και CRP συν PCT) για την ταυτοποίηση παιδιών με σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως στα οποία τα αντιβιοτικά μπορεί να διακοπούν 48 ώρες μετά την εισαγωγή. Αυτά τα αποτελέσματα προέρχονται και από άλλες αναδρομικές κοχόρτη μελέτες που έγιναν τις τελευταίες δύο δεκαετίες στις οποίες σημειώνεται ότι πράγματι η CRP μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη βοήθεια διακοπής της αντιβιοτικής θεραπείας στα παιδιά.¹²

Προκαλσιτονίνη: Η προκαλσιτονίνη (PCT) είναι μία προ-ορμόνη παραγόμενη από τα C-κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα. Η PCT είναι ο περισσότερο μελετηθείς βιοδείκτης για την αντιβιοτική διαστρωμάτωση.¹³ Η PCT έχει εξεταστεί όσον αφορά την παροχή βοήθειας για την εισαγωγή και/ή διακοπή των αντιβιοτικών, σε αμφότερα παιδιά και ενήλικες που παρουσιάζονται με ευκρινείς εστίες λοιμώξεως και σε διαφορετικά σενάρια, από την πρωτογενή φροντίδα στα επείγοντα τμήματα, στα νοσοκομειακά τμήματα και στις μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ).¹⁴ Πρώιμες παρατηρητικές μελέτες καθόρισαν το cut-off εύρος της PCT σύμφωνα προς την βακτηριακή αιτιολογία για λοιμώξεις ως εξής: πολύ απίθανη (<0,1μg/ml), απίθανη (< 0,1-0,25μg/ml), πιθανή (0,25-0,5μg/ml) και πολύ πιθανή (>0,5μg/ml). Τα αντιβιοτικά διακόπτονται όταν η PCT είναι 0,25μg/ml.¹⁵ Τα ιδεώδη PCT επίπεδα έχουν κατοχυρωθεί για διαφορετικές κλινικές καταστάσεις και/ή τύπους της λοιμώξεως και ορισμένα έδειξαν ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (RCT) ενώ άλλες που εξετάστηκαν ήταν παρατηρητικές μελέτες. Τα PCT επίπεδα, εύρη και ορισμένα υπερισχύοντα κριτήρια έχουν συμπεριληφθεί σε έναν αλγόριθμο προκειμένου να βοηθείται η απόφαση για την έναρξη και διακοπή της αντιβιοτικής θεραπείας και έχουν επικυρωθεί σε μεταγενέστερες διαφορετικές RCT μελέτες με ελαφρές διαφορές μεταξύ των.¹⁶ Τα επίπεδα της PCT συνδυάζονται με τη βαρύτητα εξελίξεως της λοίμωξης και της κλινικής εικόνας. Τα υψηλότερα επίπεδα της PCT είναι μεταξύ 6 και 13,5 ώρες μετά την προσβολή της λοιμώξεως και φτάνουν σε επιπέδωση 24 ώρες (χρόνος ημισείας ζωής 22,5 ώρες). Οι συνεχόμενες μετρήσεις της PCT συνιστώνται ως οδηγός διάρκειας της αντιβιοτικής θεραπείας.

Κατά τα τελευταία έτη δημοσιεύτηκαν σημαντικές μετα-αναλύσεις όσον αφορά τη σημασία της PCT για τη χρήση των αντιβιοτικών σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς.^17-21 Στην αυτή ομάδα των δημοσιευθεισών μελετών χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικοί συνδυασμοί βασικώς και όλες οι μετα-αναλύσεις βρήκαν ότι η βασιζόμενη PCT σε αλγόριθμους για αμφότερα έναρξη και διακοπή της θεραπείας με αντιβιοτικά συνοδευόταν με ελάττωση της εκθέσεως από -1,26 μέρες στις -1,83 ημέρες. Είναι σημαντικό ότι τρεις εκ των προαναφερθεισών μετα-αναλύσεων εστιάζονταν στις RCT μελέτες κατά τις οποίες η PCT χρησιμοποιήθηκε αποκλειστικά ως οδηγός διακοπής των αντιβιοτικών και βρέθηκαν παρόμοια αποτελέσματα από -149 ημέρες στις -1,66 μέρες.⁴ Ο Huang¹⁸ έδειξε ότι η χρήση της PCT για τον τρόπο διακοπής των αντιβιοτικών μπορεί πράγματι να ελαττώσει τον κίνδυνο θνησιμότητας.

Ο Andriolo και συνεργάτες¹⁷ ανασκόπησαν την αποτελεσματικότητα της PCT όσον αφορά την εκτιμούμενη ελάττωση της συνδεσιμότητας και διάρκειας της αντιβιοτικής θεραπείας σε ενήλικες με σήψη. Στην μετα-ανάλυση συμπεριελήφθησαν δέκα RCTς με 1.215 ασθενείς και δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στη θνησιμότητα, αμφότερες κατά τις 28 ημέρες και μακράς συνεχούς παρακολουθήσεώς, και από την έξοδο από την ΜΕΘ και έξοδο από το νοσοκομείο μεταξύ PCT και όχι PCT ομάδων. Τα συνδυαστικά αποτελέσματα μελέτης (αριθμός = 313) κατά το χρόνο λήψεως του αντιβιοτικού έδειξαν ελάττωση σε 1,28 ημέρες στην PCT ομάδα αλλά με πολύ χαμηλή ποιοτική ένδειξη. Δεν έγινε η κατά υποομάδας ανάλυση (π.χ. ασθενείς σε shock, παραμονή στη ΜΕΘ, ειδική λοίμωξη) επειδή ήταν ανεπαρκής ο αριθμός των μελετών με τα αυτά χαρακτηριστικά σε συνδυασμό στην όμοια ομάδα.

Ο Schuetz και συνεργάτες²² προέβησαν σε μία μετα-ανάλυση συμπεριλαμβάνουσα 26 RCT με 6.708 ασθενείς για τον καθορισμό της ασφάλειας χρήσεως τον PCT αλγορίθμο ως οδηγοί αντιβιοτικού στη λήψη αποφάσεων σε ενηλίκους ασθενείς με αναπνευστική λοίμωξη. Βρέθηκε ότι η PCT συνοδευόταν με ελάττωση της εκθέσεως σε αντιβιοτικό (= 2,43 ημέρες προς = -2,15 ημέρες), έναρξης χορηγήσεως του αντιβιοτικού, ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το αντιβιοτικό και συνολική 30 ημερών θνησιμότητα χωρίς αύξηση του κινδύνου για θεραπευτική αποτυχία. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην πρωτοβάθμια φροντίδα, επείγοντα τμήματα και ΜΕΘ.
Στο Σχήμα 1 αναφέρεται ο αλγόριθμος για την PCT οδηγό της αντιβιοτικής θεραπείας σε ασθενείς με λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος και στο Σχήμα 2 για την CRP- και PCT- οδηγό αντιβιοτικής θεραπείας σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς.

Συμπέρασμα
Οι βιοδείκτες CRP και PCT είναι πιθανώς πολύ χρήσιμοι στη διάγνωση της λοιμώξεως και μπορεί ασφαλώς να ελαττώσουν την μη απαραίτητη συνταγογράφηση αντιβιοτικών σε ορισμένες λοιμώξεις. Πρέπει, όμως, να τονιστεί ότι ούτε η έναρξη ούτε η διακοπή της αντιβιοτικής θεραπείας μπορεί να εξαρτάται αποκλειστικά από τον βιοδείκτη. Η αντιβιοτική θεραπεία θα πρέπει να αντανακλά στην πολυπλοκότητά της και πρέπει να βασίζεται στην πολυσύνθετη κλινική εξέλιξη, τα μικροβιολογικά δεδομένα, την εστία της λοιμώξεως, τη διάρκεια της αντιβιοτικής θεραπείας και τη χρονική πορεία των επιπέδων του βιοδείκτη.

Αρχικές Τιμές
PCT τιμή	<0,1ng/ml	0,1-0,2ng/ml	0,25-0,5ng/ml	>0,5ng/ml
Συνιστάται ΕΝΑΡΞΗ χορηγήσεως αντιβιοτικών	Αποθαρρύνεται ισχυρώς η έναρξη	Αρχική αποθάρρυνση	Αρχική ενθάρρυνση	Ισχυρά αρχική ενθάρρυνση
Σχόλια	PCT ΣΕ 6-12 ώρες εάν δεν υπάρχει κλινική βελτίωση PSI Class IV-V, CURB-65>3)	ng/ml
Συνεχής Παρακολούθηση (Επανάληψη PCTs Κάθε 48-78 ώρες)
PCT τιμή	<0,1ng/ml ή ↓ κατά > 90%	0,1-0,2ng/ml ή ↓ κατά > 80%	0,25-0,5ng/ml	>0,5ng/ml
Συνιστάται ΔΙΑΚΟΠΗ του αντιβιοτικού	Ισχυρώς ενθαρρύνεται η διακοπή	Ενθαρρύνεται η διακοπή	Αποθαρρύνεται η διακοπή	Ισχυρώς αποθαρρύνεται η διακοπή
Σχόλια		PCT αυξάνεται ή είναι σταθερή, εξετάζεται η πιθανότητα θεραπευτικής αποτυχίας και εκτιμάται η ανάγκη για κάλυψη με πλέον εκτεταμένου φάσματος αντιβιοτικών ή περαιτέρω διαγνωστική εκτίμηση.

Σχήμα 1. Αλγόριθμος Χρήσεως της Προκαλσιτονίνης σε Λοιμώξεις της Κατωτέρας Αναπνευστικής Οδού

Σχήμα 2. Εκτίμηση της Αξίας της Προκαλσιτονίνης στην Σήψη

Σχήμα 2. Εκτίμηση της Αξίας της Προκαλσιτονίνης στην Σήψη

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Zilali G, Artigas A, Loeches IM. What’s new in multidrug-resistant pathogens in the ICU? Ann Intensive Care 2016; 6: 96.
2. Michael CA, Dominey-Howes D, Labbatte M. The antimicrobial resistance crisis: cause, consequences, and management. Front Public Health 2014; 2: 145.
3. Nora D, Sallul J, Martin-Loeches I, Povoa P. Biomarker-guided antibiotic therapy-strengths and limitations. Ann Transl Med 2017; 2: 208-217.
4. Fontela PS, O’Donnell S, Papenburg J. Can biomarkers improve the rational use of antibiotics? Curr Opin Infect Dis 2018; 31: 1-6.
5. Biomarkers definition Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95.
6. Dupuy A-M, Philipart F, Pean Y, et al. Role of biomarkers in the management of antibiotic therapy: an expert panel review: I – currently available biomarkers for clinical use in acute infections. Ann Intensive Care 2013; 3: 22-29.
7. Assar W, Ghosh S. C-reactive protein and the biology of disease. Immunologic Res 2013; 56: 131-142.
8. Pepys M, Hirschfield G. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111: 1805-1812.
9. Cho S-Y, Choi J-HJ. Biomarkers in sepsis. Infect Chemother 2014; 46: 1-12.
10. Amin D, Schuetz PP. Biomarkers and antibiotic utilization. The UPUS Newsletter 2013; 31: 13-16.
11. Aubenhus R, Jensen JU, Jergensen KJ, et al. Biomarkers as point-of-care to guide prescription in patients with acute respiratory infections in primary care. Cochrane Database Syst Rev 2014; 11: C0010130
12. Bonela HN, Ballot DE, Cory BJ, et al. C-reactive protein in guide duration of empiric antibiotic therapy in suspected early neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis 2000; 19: 531-535.
13. Peng F, Chang W, Xie J-F, et al. Ineffectiveness of procalcitonin-guided antibiotic therapy in severely critically ill patients: A meta-analysis. Int J Infect Dis 2019; 85: 158-166.
14. Schuetz P, Beishuizen A, Broyles M, et al. Procalcitonin (PCT)-guided antibiotic stewardship: an international expert consensus on optimized clinical use. Clin Chem Lab Med 2019; 57: 1308-1318.
15. Schuetz P, Albrich W, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin for guidance of antibiotic therapy. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8: 575-587.
16. Schuetz P, Chiappa V, Briel M, et al. Procalcitonin algorithms foe antibiotic therapy decisions. Arch Intern Med 2011; 171: 1322-1331.
17. Andriolo BN, Andriolo RB, Salomao R, et al. Effectiveness and safety of procalcitonin in evaluation for reducing mortality in adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1 CD0100959
18. Huang HB, Peng JM, Weng L, et al. Procalcitonin-guided antibiotic therapy in intensive care patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Intens Care 2017; 7: 114
19. Inskove I, Thompson-Leduc P, Kirson NY, et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in patients with suspected or combined sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2018; 46: 691-698.
20. Lam SW, Bauer SK, Fowler R, Duggal A. Systematic review and meta-analysis of procalcitonin guidance versus usual care for antimicrobial management in critically patients: focus on subgroups based on antibiotic initiation, cessation, or mixed strategies. Crit Care Med 2018; 46: 684-690.
21. Zhang T, Wang Y, Yang O, Dong Y. Procalcitonin-guided antibiotic therapy in critically ill adults: a meta-analysis. BMC Infect Dis 2017; 17: 514.
22. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, et al. Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in adults respiratory infections: a patient level meta-amalysis. Lancet Infect Dis 2018; 18: 95-107.