Θρομβωτικά Συμβάντα Μετά COVID-19 Εμβολιασμό

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Thrombotic Events Following COVID-19 Vaccination

Σήμερα η νόσος από τον κορωναϊό 1 (COVID-19), προκαλείται από τον SARS-CoV-2, έχει δε καταστεί παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. Αν και οι περισσότεροι των ασθενών με COVID-19 έχουν ήπια συμπτώματα, υπάρχει ένα αξιοσημείωτο ποσοστό ασθενών που αναπτύσσουν περισσότερο σοβαρά κατάσταση, κυμαινόμενη από πνευμονία και οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) έως πολυοργανική ανεπάρκεια.

Τα εμβόλια αναπτύχθηκαν για να είναι ασφαλή και αποτελεσματικά. Τα εγκεκριμένα εμβόλια κατά της νόσου COVID-19 είναι κατάλληλα για άτομα από 12 έως 18 ετών και άνω, περιλαμβανομένων των εγκύων, των θηλαζουσών, των ηλικιωμένων και οποιονδήποτε ατόμων με διάφορες παθήσεις (π.χ. πνευμονικές ή καρδιακές παθήσεις, διαβήτης ή υπέρταση). Είναι επίσης ασφαλή για άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα ή με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα από νόσο ή θεραπεία, αλλά το εμβόλιο ενδέχεται να μην είναι τόσο αποτελεσματικό σε άτομα με αυτές τις παθήσεις.
Μεταξύ Δεκεμβρίου 2020 και Μαρτίου 2021, η European Medicines Agency (EMA) ενέκρινε την εφαρμογή τεσσάρων εμβολίων έναντι της COVID-19 βασισθείσα σε αυστηρώς τυχαιοποιημένες, τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες, που συμπεριελάμβαναν το ChAdOx1nCoV-19 εμβόλιο της AstraZeneca. Μετά την εφαρμογή των εμβολίων στην πράξη 20% των ατόμων που εμβολιάζονται μπορεί να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, οι περισσότερες των οποίων είναι ήπιες έως μέτριες και συνήθως διαρκούν μία έως τρεις ημέρες. Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: ερυθρότητα, άλγος, κνησμός ή οίδημα στην περιοχή του εμβολιασμού, πυρετός, κεφαλαλγία, αίσθημα κοπώσεως, μυαλγίες, αρθρικό άλγος, ναυτία ή εμετός. Ωστόσο, προς τα τέλη του Φεβρουαρίου 2021, ένας σημαντικός αριθμός φλεβικών θρομβώσεων (VTE) σε ασυνήθεις περιοχές (εγκεφαλική φλεβοκολπική θρόμβωση[CVST] και σπλαχνική φλεβική θρόμβωση [SVT]) σε συνδυασμό με θρομβοπενία παρατηρήθηκαν σε άτομα που έλαβαν το COVID-19 εμβόλιο της AstraZeneca. Ακολούθως, στα μέσα του Μαρτίου 2021 η κλινική εικόνα των προσβληθέντων ατόμων με το εμβόλιο της AstraZeneca (AZ) κατέστη σαφής. Ορισμένοι των ασθενών είχαν αναπτύξει μέτρια έως σοβαρά θρομβοπενία επιπρόσθετα των αιματικών θρόμβων σε ασυνήθεις και κριτικές περιοχές, ιδιαιτέρως θρόμβωση των φλεβών παροχετεύσεως από τον εγκέφαλο, την εγκεφαλική φλεβοκολπική θρόμβωση (CSVT). Σε ορισμένους ασθενείς, η CSVT συνοδευόταν με εγκεφαλική αιμορραγία και θρομβώσεις των σπλαχνικών φλεβών (όπως η πυλαία, σπληνική, γαστρική, εντερική και ηπατικές φλέβες -SVT) που παροχετεύουν το αίμα από τα κοιλιακά όργανα. Οι περισσότεροι των προσβληθέντων ασθενών ήσαν προηγουμένως υγιείς γυναίκες ηλικίας μεταξύ 20 και 50 ετών. Τα συμπτώματα περιελάμβαναν σοβαρά κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο, οπτικές διαταραχές, δύσπνοια και/ή άλγος ή οίδημα του κάτω άκρου τα οποία συμπτώματα αναπτύχθηκαν 4 έως 20 ημέρες μετά τον COVID-19 εμβολιασμό. Σε αυτό το σημείο, διάφορες χώρες αποφάσισαν όπως διατηρήσουν το AstraZeneca εμβόλιο σε εφεδρεία για μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες στις οποίες δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα τον θρομβοεμβολικών καταστάσεων.^1-3

Ειδικώς, την 4^η Απριλίου 2021, αναφέρθηκαν συνολικά 169 περιπτώσεις CVST και 53 περιπτώσεις SVT μεταξύ 34 εκατομμυρίων ατόμων στην Ευρωπαΐκή Ένωση και Ηνωμένο Βασίλειο που είχαν λάβει το AΖ εμβόλιο και περισσότεροι των 30 ασθενών απέθαναν.^3,4
Αρχές έως μέσα Απριλίου δημοσιεύτηκαν τρία άρθρα στο the Νew England Journal of Medicine στα οποία εγένετο περιγραφή των κλινικών και εργαστηριακών χαρακτηριστικών σε 11 ασθενείς στην Γερμανία και Αυστρία⁵, σε 5 ασθενείς στην Νορβηγία⁶ και 23 στο Ηνωμένο Βασίλειο⁷ στους οποίους θρομβωτική θρομβοπενία αναπτύχθηκε μετά την χορήγηση ΑΖ εμβολίου. Από τους 11 ασθενείς, οι 9 ήταν γυναίκες, μέσης ηλικίας 36 ετών (εύρος 22-49 έτη). Ακολούθως έγινε ερευνητική εργαστηριακή ανάλυση των χαρακτηριστικών των 28 επιπλέον ασθενών, στους οποίους υπήρχε υψηλή υποψία της προκλήσεως θρομβωτικών συμβαμάτων με το εμβόλιο ChAdOx1nC0V-19. Από όλους αυτούς, οι 11 είχαν CVST, 3 είχαν SVT και 4 είχαν πνευμονική εμβολή. Ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς είχαν θρομβώσεις σε διαφορετικές αγγειακές περιοχές που διαπιστώθηκαν κατά τον αυτό χρόνο (π.χ. CVST και SVT ταυτοχρόνως). Από αυτούς 6 ασθενείς απέθαναν.⁵ Όλοι οι ασθενείς παρουσιάστηκαν με ταυτόχρονη θρομβοπενία (κατώτερη τιμή αιμοπεταλίων 20.000/mm³, εύρος από 9.000 έως 107.000/mm³) και ουδείς των ασθενών είχε λάβει οποιαδήποτε μορφή ηπαρίνης προ της εμφανίσεως των συμπτωμάτων. Σε όλους τους 28 επιπλέον ασθενείς, η ανάλυση ήταν θετική για τον παράγοντα 4 των αιμοπεταλίων. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι, τρεις ασθενείς που είχαν SVT, επίσης ανέπτυξαν ταυτοχρόνως CVST, δύο ασθενείς απέθαναν και ένας ανένηψε.⁵ Η εμφάνιση των συμπτωμάτων άρχισε περίπου μεταξύ 4-16 ημέρες μετά τη χορήγηση του AΖ COVID-19 εμβολίου. Οι ερευνητές βρήκαν ότι αυτά τα θρομβοπενικά σύνδρομα είχαν εντυπωσιακές ομοιότητες με την σοβαρά θρομβοπενία προκαλούμενη από την ηπαρίνη (HIT), μία γνωστή υπερπηκτική διαταραχή προκαλούμενη από την ενεργοποίηση αντισωμάτων των αιμοπεταλίων και ανιονικής ηπαρίνης, πυροδότηση προθρομβωτικών συμβαμάτων, με την εξαίρεση ότι οι ανωτέρω αναφερθέντες ασθενείς ουδέποτε είχαν εκτεθεί στην ηπαρίνη, μία ποικιλία γνωστή ως αυτοάνοση HIT.^5,7

Την 13^η Απριλίου 2021, μετά την χορήγηση 7 περίπου εκατομμυρίου δόσεων του COVID-19 εμβολίου της Johnson & Johnson / Janssen (J&J) στις ΗΠΑ, το US Centers for Disease and Control (CDC) και FDA ανέφεραν ότι 6 άτομα που έλαβαν το J&J εμβόλιο ανέπτυξαν CSVT και θρομβοπενία 6 έως 13 ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Την 21^η Απριλίου 2021, μετά την χορήγηση περίπου 8 εκατομμυρίων δόσεων, ο αριθμός των περιπτώσεων αυξήθηκε στις 12. Τρεις ασθενείς είχαν άλλες μορφές θρομβώσεως⁸ και 3 απέθαναν. Όλοι οι ασθενείς εξετάστηκαν για τον παράγοντα F4 και βρέθηκε θετικός. Μία ακόμη περίπτωση της CSVT και θρομβοπενίας, σε άρρενα ηλικίας 25 ετών παρατηρήθηκε περίπου σε 50.000 άτομα στην μελέτη της J&J.⁹ Στους λαβόντες το εμβόλιο στην συνέχεια βρήκαν ότι είχαν αντισώματα εναντίον του F4 κατά το χρόνο του συμβάματος.^10,11. Το εμβόλιο της J&J είναι φορέας του αδενοϊού, ως είναι το ΑΖ εμβόλιο, το οποίο προκαλεί σύμφωνα με ορισμένους ειδικούς την ύπαρξη σχέσεως μεταξύ αυτού του τύπου της πλατφόρμας και VIIT.¹⁰

Γενικώτερα, οι ιατροί πρέπει να ευρίσκονται σε εγρήγορση για τα σημεία και συμπτώματα της θρομβώσεως και θρομβοπενίας σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό (3-21 ημέρες) του εμβολιασμού με τα εμβόλια της AstraZeneca και Janssen.^12-16. Οι ανεπιθύμητες επιδράσεις γνωστές ως σύνδρομο θρομβώσεως με θρομβοπενία (STT), προηγουμένως γνωστό ως θρομβοτική θρομβοπενία  προκαλούμενη από εμβόλιο (VITT), χαρακτηρίζεται από σοβαρά θρόμβωση (εγκεφαλική φλεβική κολπική θρόμβωση, σπλαχνική φλεβική θρόμβωση, αρτηριακή θρόμβωση), συχνά συνοδευόμενη με θρομβοπενία και ενίοτε αιμορραγία μετά την χορήγηση των εμβόλιο AstraZeneca και Janssen. Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση είναι σπάνια (συχνότητα <1/10.000) και εκδηλώνεται 3-21 ημέρες μετά τον εμβολιασμό στο μεγαλύτερο μέρος των περιπτώσεων. Ο νεότερος πληθυσμός φαίνεται ότι παρουσιάζει μεγαλύτερο κίνδυνο: οι περισσότερες περιπτώσεις έχουν προσβάλει άτομα ηλικίας <60 ετών και το μεγαλύτερο μέρος των ασθενών ήταν γυναίκες (οι εκτιμώμενες συχνότητες είναι 12 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ηλικίας <60 ετών έναντι δύο περιπτώσεων ανά εκατομμύριο πληθυσμού ηλικίας >60 ετών). Πρόσφατα δεδομένα από το Ηνωμένο Βασίλειο δείχνουν ότι η εκτιμώμενη συχνότητα είναι 18 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ηλικίας <50 ετών και 10 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ηλικίας >50 ετών μετά την πρώτη δόση του εμβολίου. Όσον αφορά τη χορήγηση της δεύτερης δόσεως μεταξύ ηλικίας ατόμων <50 ετών και το μικρό χρονικό διάστημα χορηγήσεως, δεν υπάρχουν πρόσφατα αξιόπιστα δεδομένα για αυτή την ηλικιακή ομάδα. Σύμφωνα με πρόσφατη ένδειξη, αυτά τα συμβάματα πυροδοτούνται από κάποια ανοσολογική αντίδραση εναντίον των αιμοπεταλίων.

Η χορήγηση της δεύτερης δόσεως αυτών των εμβολίων αντενδείκνυται σε άτομα που παρουσίασαν θρομβωτικά συμβάματα με θρομβοπενία μετά την πρώτη δόση, καθόσον υπάρχει ισχυρά υποψία εμφανίσεως παρόμοιου επεισοδίου (ακόμη και εάν είναι ανεπιβεβαίωτη): θρομβοπενία ή θρόμβωση εμφανιζόμενη στις 21 ημέρες μετά την πρώτη δόση. Λόγω των παθογενετικών ομοιοτήτων, συνίσταται η μη χορήγηση αυτών των εμβολίων σε άτομα με ιστορικό θρομβοπενίας προκαλούμενης από την ηπαρίνη. Δεδομένης της ανοσολογικής φύσεως της θρομβωτικής θρομβοπενίας, περιορίζεται η χρήση αυτών των εμβολίων σε ασθενείς με συμβατικούς θρομβωτικούς παράγοντες κινδύνου. Πρέπει επίσης να εξετάζονται τα οφέλη του εμβολιασμού για αυτούς τους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψιν ότι η COVID-19 καθεαυτή συνοδεύεται με αυξημένη συχνότητα των θρομβωτικών συμβαμάτων.

Οι κλινικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με θρομβωτικά συμβάματα μετά εμβολιασμό με COVID-19 εμβόλιο της AstraZeneca και Janssen αναφέρονται περιληπτικώς στη συνέχεια.

Εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση (CVST): Το κλασσικό σύμπτωμα είναι η κεφαλαλγία η οποία χαρακτηρίζεται από ταχεία εξέλιξη ή αιφνίδια εμφάνιση με μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη εντόπιση, παρόξυνση με την κατακεκλιμένη θέση, διακοπή του ύπνου, παρόξυνση με τους χειρισμούς Valsava ή άσκηση, αντοχή στην συμπτωματική θεραπεία και προοδευτική επιδείνωση. Η κεφαλαλγία μπορεί να συνοδεύεται με έμετο, σπασμούς, διαταραχές της συμπεριφοράς, συγχυτικά επεισόδια, παρατεταμένα οπτικά συμπτώματα και απώλεια της ευαισθησίας. Σημεία συναγερμού είναι το οίδημα του οπτικού δίσκου, ημιπάρεση, υπαισθησία του ημίσεως του σώματος, οφθαλμοκινητικές διαταραχές, δυσμέτρια ή αταξία, αφασία ή δυσαρθρία, διαταραχή του επιπέδου συνειδήσεως. Στις επείγουσες εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβάνονται η CT φλεβογραφία ή MRI αγγειογράφοι. Τα φυσιολογικά ευρήματα αυτών των εξετάσεων δεν αποκλείουν την CVST.

Σπλαχνική φλεβική θρόμβωση: Κύριο σύμπτωμα είναι το κοιλιακό άλγος, το οποίο τυπικώς είναι υποξύ (αλλά επίσης και οξύ) με προοδευτική εξέλιξη, διάχυτο ή κωλικοειδές άλγος, πιθανώς συνοδευόμενο από ναυτία, έμετο, διάρροια ή πυρετό. Κατά την εξέταση της κοιλίας τυπικώς δεν διαπιστούνται ανωμαλίες και περιτοναϊσμός συνήθως δεν εκδηλώνεται εκτός εάν εξελιχθεί σε ιστική εισβολή ή έμφρακτο. Δεν υπάρχουν ειδικά εργαστηριακά ευρήματα, ενώ μπορεί να μην παρατηρείται θρομβοπενία. Εργαστηριακή βοήθεια παρέχουν η CT κοιλιάς και η CT κοιλιακή αγγειογραφία επί υποψίας του συμβαμάτων.

Πνευμονική θρομβοεμβολή: Δύσπνοια τυπικώς αιφνιδίως εμφανιζόμενη, πλευριτικό θωρακικό άλγος και αιμόφυρτα πτύελα.

Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση του κάτω άκρου: Επώδυνη διόγκωση του κάτω άκρου (μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη).

Αντιμετώπιση

Το περιγραφέν σπάνιο σύνδρομο το οποίο χαρακτηρίζεται από:

1. Θρόμβωση, ιδιαιτέρως σε ασυνήθεις θέσεις περιλαμβανομένων της CSVT και
2. Ήπια έως σοβαρά θρομβοπενία και
3. Θετική PF4 ηπαρίνη ELISA και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, έχει αναφερθεί ότι προκαλείται από τα COVID-19 εμβόλια της AstraZeneca και Janssen.

 Προσβάλλονται ασθενείς όλων των ηλικιών και αμφοτέρων των φύλων και επί του παρόντος δεν υπάρχει σαφής απλούς παράγοντας κινδύνου.
Οι κλινικοί πρέπει ναι ευρίσκονται σε εγρήγορση για αυτό το σύνδρομο για να κατανοήσουν τον τρόπο της διαγνώσεως και της κατάλληλου αντιμετωπίσεως.
Οι ασθενείς με σοβαρά, υποτροπιάζοντα ή παρατεινόμενα συμπτώματα, ιδιαιτέρως έντονη κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο, οπτικές διαταραχές, δύσπνοια και/ή άλγος και οίδημα του άκρου, είτε παρατεινόμενα είτε αρχίζουν 4 έως 20 ημέρες μετά τον εμβολιασμό, θα πρέπει να εκτιμώνται επειγόντως για υποκείμενη VIIT. Γίνονται όλες οι αναφερθείσες εξετάσεις.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει τα ακόλουθα:¹

1. Χορηγείται ενδοφλεβίως ανοσοσφαιρίνη επειγόντως σε δόση 1g/Kg ημερησίως για δύο ημέρες. Αυτή η θεραπεία είναι πιθανόν ότι θα επηρεάσει την εξέλιξη της νόσου.
2. Αποφεύγεται η μετάγγιση των αιμοπεταλίων.
3. Αποφεύγεται η χορήγηση όλων των μορφών ηπαρίνης.
4.  Διορθώνεται το ινωδογόνο εάν είναι αναγκαίο.
5.  Όταν το ινωδογόνο είναι >1,5g/L και τα αιμοπετάλια >30.000/mm³ εξετάζεται η έναρξη αντιπηκτικής θεραπείας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Kantarcioglou B, Iqbal O, Walenga JM, et al. An update on the pathogenesis of COVID-19d the reportedly rare thrombotic events following vaccination. Clin Appl Thromb/Hemost 2021; 27: 1-14.
2. Astra blood clotting fear: What’s wrong with Covid vaccine? Available at: https://www.bysinesstoday.in/curremnt/economy-politics/astrazeneza-blood-clotting-fear-whats-wrong-with-covid-vaccine/story/433992.htmal.
3. Assessed March 31, 2021 at: https://www.ema.europa-eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-out-weigh-risk-despite-possible-link-rare-blood-clots.
4. Bussel JB, Connors JM, Cines DB, et al. Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. Version 1.2 American Society of Hematology April 25, 2021. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia.
5. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Thrombotic thrombocytopenia after ChAd0x1nCoV-19 vaccination. N Engl J Med April 9, 2021. DOI:10.1056/NEJMoa2104840.
6. Schultz NH, Sorvoll IH, Mickelsen AE, et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAd0x1nCoV-19 vaccination. N Engl J Med April 9, 2021. DOI:10.1056/NEJMoa2104882.
7. Sully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAd0x1nCoV-19 vaccination. N Engl J Med April 16, 2021. DOI:10.1056/NEJMoa2105385.
8. Aperally GM. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2017; 129: 2864-2872.
9. Frellick M: CDC panel: End pause of J&J vaccine, but and waring. Medscape Medical News April 23, 2021. https://www.medscape.com/viewarticle/949910?
10. Sadoff J, Davis K, Douoguin M. Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.CoV2.S vaccination-response from manufacturer (Letter). N Engl J Med April 226, 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2106075.
11. Muirk L, Vallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.CoV-2.S vaccination (Letter). N Engl J Med April 26, 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869.
12. Merchant HA. CoViD vaccines ant thrombotic events: EMA issued warning to patients and healthcare professionals. J Pharm Policy Pract 2021; 14: 32-33.
13. Tobaigy M, Elkout H, MacLure K. Analysis of thrombotic Adverse reactions of COVID-19 AstraZeneca vaccine reported to Endru Vigilance Database. Vaccines 2021; 89: 393-400.
14. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, et al. Diagnosis and management of vaccine-related thrombosis following AstraZeneca COVID-19 vaccination: guidance statement from the GTH. Hamostaseologie 2021; doi:10.1055/a-1469-7481.
15. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.CoV2.S vaccination. N Engl J Med doi: 10.1056/NEJMe2105869.
16. Thakur KT, Tamborska A, Wood CK, et al. Clinical review of cerebral venous thrombosis in the content of COVID-19 vaccinations: Evaluation, management, and scientific questions. J Neurol Sci 2021; 427: 117532.
17. Porres-Aguilar M, Lazo-Langer A, Panduro A, Vribe M. COVID-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia: An emerging cause of splachnic vein thrombosis. Ann Hepatol 2021; 23C: 100365.
18. Guidance from the Expert Haematology focused on covid-19 induced thrombosis and thrombocutopenia. https:b-s-h.org.UK(media/19530/guidance-version-13-on-mngmt-of-thrombosis-with-thrombocytopenia-occuring-after-c-19-vaccine_20210407.pdf. Assessed 11 April 2021.
19. International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH): https:/www.isth.org/news/559981. Assessed 11 April 2021.