Θεραπεία με Λευκωματίνη σε Κριτικώς Πάσχοντες Ασθενείς

Θεοδώρα Λούφα

Περίληψη

Η λευκωματίνη είναι μικρομοριακή πρωτεΐνη κυκλοφορούσα μεταξύ του ενδοαγγειακού και του εξωαγγειακού χώρου. Το επίπεδο της λευκωματίνης του ορού είναι ισχυρός δείκτης πρόβλεψης της νοσηρότητας και θνητότητας στους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς. Η υπεροχή της λευκωματίνης έναντι των κρυσταλλοειδών σε σχέση με την αποκατάσταση των υγρών σε κριτικές καταστάσεις δεν έχει κατοχυρωθεί. Η έγκαιρη αποκατάσταση των υγρών είναι ο κυρίαρχος στόχος στην αντιμετώπιση των ασθενών που χρειάζεται αποκατάσταση του όγκου. Η αποκατάσταση με υγρά περιέχοντα λευκωματίνη για κριτικώς πάσχοντες ασθενείς που είναι υποογκαιμικοί και η ανάγκη αποκαταστάσεως του όγκου δε συνοδεύεται με αυξημένη επιβίωση. Μέχρις ότου δημοσιευτούν περισσότερα στοιχεία, όσον αφορά το ρόλο της λευκωματίνης στην κατηγορία των κριτικώς πασχόντων ασθενών, οι ιατροί θα πρέπει να χρησιμοποιούν κρυσταλλοειδή για αποκατάσταση και να περιορίσουν τη χρήση της λευκωματίνης.

Albumin Therapy in Critically Ill Patients

Abstract

Albumin is a micromolar protein that circulates between the intravascular and extravascular space. Serum albumin level is a strong predictor of morbidity and mortality in critically ill patients. The superiority of albumin over crystalloids with regard to fluid resuscitation in critical conditions has not been confirmed. Early fluid resuscitation is the cornerstone of management for the patient who requires volume resuscitation. Resuscitation with albumin for critical ill patients, who are hypovolemic and in need of volume resuscitation is not associated with increased survival. Until further evidence emerges on the role of albumin in specific critically ill patients, physicians should use crystalloids for resuscitation and restrict the use of albumin.

Εισαγωγή

Η λευκωματίνη του ορού είναι η πλέον άφθονη πρωτεΐνη του πλάσματος και αποτελεί περισσότερο του ημίσεως της μάζας της ενδοαγγειακής  πρωτεΐνης¹. Η λευκωματίνη συντίθεται στο ήπαρ με ρυθμό 9-12g ημερησίως σε φυσιολογικούς ενήλικες². Ο ρυθμός παραγωγής της λευκωματίνης ελέγχεται διά της μετατροπής της ωσμωτικής πιέσεως και ωσμωτικότητας του εξωαγγειακού χώρου. Η διάσπαση της λευκωματίνης παρατηρείται στο αγγειακό ενδοθήλιο του ιστού με ρυθμό 9-12g (ή 4% της συνολικής λευκωματίνης του σώματος) ημερησίως³´⁴. Η λευκωματίνη κυκλοφορεί από τον ενδοαγγειακό χώρο εντός του διαμέσου χώρου και επανέρχεται στον ενδοαγγειακό χώρο διά μέσου του λεμφικού συστήματος³´⁴. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λευκωματίνης στην κυκλοφορία είναι 16-18 ώρες³´⁴. Η φυσιολογική συγκέντρωση της λευκωματίνης του ορού είναι 4g/dl. Η ελάττωση του επιπέδου της λευκωματίνης μπορεί να προκληθεί από επιταχυνόμενη αναδιανομή, ελαττωμένη σύνθεση και αυξημένο καταβολισμό.

Φυσιολογικές Εκτιμήσεις: Η λευκωματίνη έχει μεγάλο μοριακό βάρος (70KDa)και η χορήγηση λευκωματίνης 4% αυξάνει την υδροστατική και κολλοειδική πίεση με αποτέλεσμα την αύξηση του ενδοαγγειακού όγκου.  Όταν χρησιμοποιείται υπερογκωτικό παρασκεύασμα λευκωματίνης (10-20%), η διαστολή του ενδοαγγειακού όγκου μπορεί να υπερβεί τον όγκο της χορηγηθείσας λευκωματίνης και αυξανόμενος ο όγκος μετακινεί το υγρό από το διάμεσο χώρο εντός του ενδοαγγειακού όγκου, πιθανώς ελαττώνοντας το παθολογικό διάμεσο οίδημα. Για τους εν λόγω θεωρητικούς λόγους, η ανάνηψη βασιζόμενη στα κολλοειδή, ιδιαιτέρως με τη χρήση λευκωματίνης, έχει υποστηριχτεί για τα προηγούμενα 50 χρόνια.

Σε ορισμένες καταστάσεις υπολευκωματιναιμίας, όπως το νεφρωσικό σύνδρομο, ηπατικές και αυτοάνοσες νόσοι, η ενδοφλεβίως συμπληρωματική χορήγηση της λευκωματίνης, συνήθως υπερογκωτικών παρασκευασμάτων, έχει υποστηριχτεί ότι διαστέλλει τον ενδοαγγειακό όγκο και αυξάνει την κολλοειδοωσμωτική πίεση και ωε εκ τούτου δε του γεγονότος πιθανώς ελαττώνει το διάμεσο οίδημα και βελτιώνει την πρωτεϊνική σύνδεση, μεταφορά και βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων.

Οι Σημαντικές Φυσιολογικές Λειτουργίες της Λευκωματίνης περιλαμβάνουν τα κάτωθι:

1. Επίδραση επί της κολλοειδοωσμωτικής πιέσεως:  Όπως αναφέρθηκε, η λευκωματίνη συμβάλλει κατά 60% στην κολλοειδοωσμωτική πίεση⁴. Η λευκωματίνη έλκει τα ιόντα νατρίου με αποτέλεσμα την κατακράτηση ύδατος και επίδραση επί της κολλοειδοωσμωτικής πιέσεως⁴.
2. Σύνδεση και μεταφορά μορίων: Λόγω του ισχυρού αρνητικού φορτίου, η λευκωματίνη μπορεί να συνδέεται ασθενώς και αναστρέψιμως  με τα φάρμακα και τους μεταβολίτες περιλαμβανομένων της χολερυθρίνης, λιπαρών οξέων, θυροξίνης κλπ. Στην υπολευκωματιναιμία ο όγκος κατανομής του φαρμάκου μπορεί να αυξηθεί με συνέπεια την ελάττωση της αποτελεσματικότητας του³. Πράγματι, η χορήγηση φουροσεμίδης σε συνδυασμό με λευκωματίνη είναι ενθαρρυντική σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη και υπολευκωματιναιμία³.
3. Αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων και αντιθρομβωτικών: Η λευκωματίνη αναστέλλει την ταχεία αδρανοποίηση του νιτρικού οξειδίου και επιτρέπει τις παρατεταμένες αντισυγκολιτικές επιδράσεις των αιμοπεταλίων.
4. Διαπερατότητα της τριχοειδικής μεμβράνης: Η λευκωματίνη μπορεί να επιδράσει κατευθείαν επί της αγγειακής ακεραιότητας διά της συνδέσεως στο διάμεσο ιστό και υποενδοθήλιο και διαταραχή της διαπερατότητας των εν λόγω στρωμάτων στα μεγάλα μόρια και διαλύματα.
5. Κάθαρση των ελευθέρων ριζών: Οι άφθονες σουλφυδριλικές ομάδες στη λευκωματίνη συμβάλλουν στην κάθαρση του αντιδραστικού οξυγόνου και των νιτρωδών τμημάτων. 

Η Λευκωματίνη στην Αποκατάσταση του Όγκου: Το ιδεώδες υγρό που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αποκατάσταση του όγκου στους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς έχει αποτελέσει αντικείμενο εκτεταμένων συζητήσεων για αρκετά χρόνια. Τα ισοτονικά κρυσταλλοειδή διαλύματα (Lactate Ringer και 0,9% Sodium Chloride) κατανέμονται στον εξωκυττάριο χώρο (25% ενδοαγγειακό και 75% διάμεσο)⁵. Αυτά είναι συνδεδεμένα για να ελαττώσουν την κολλοειδή ογκωτική πίεση και προδιαθέτουν τους ασθενείς στην ανάπτυξη πνευμονικού οιδήματος. Είναι διατυπωμένη η υπόθεση ότι τα εν λόγω κολλοειδή, όπως είναι η λευκωματίνη, δεξτράνες ή παράγωγα αίματος (π.χ. φρέσκα ερυθρά αιμοσφαίρια ή φρέσκο παγωμένο πλάσμα) παραμένουν εντός του ενδοαγγειακού χώρου και εξασφαλίζουν την ογκωτική κλίση η οποία ευνοεί την είσοδο του ύδατος από το διάμεσο χώρο². Παρά ταύτα, σε ασθενείς με διαταραχή της διαπερατότητας (π.χ. σηπτικό shock, ARDS) το όφελος αυτό δύναται να απολεστεί καθ’ όσον η λευκωματίνη διαφεύγει από τον ενδοαγγειακό στο διάμεσο χώρο εντός ωρών.

Ρόλος της Λευκωματίνης στις Κριτικές Νόσους: Ορισμένες των λειτουργιών της λευκωματίνης περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: μεταφορά, αύξηση του όγκου και διατήρηση της κολλοειδούς ογκωτικής πιέσεως και κάθαρση τω ελευθέρων ριζών.

Αντιθέτως με τα συνθετικά κολλοειδή, η λευκωματίνη συνδέεται κατά αναστρέψιμο τρόπο με φάρμακα, ορμόνες, χολερυθρίνη, μεταλλικά ιόντα και με άλλες ουσίες και έτσι επιδρά επί του μεταβολισμού των κριτικώς πασχόντων ασθενών με υπολευκωματιναιμία⁶. Το ασβέστιο επίσης συνδέεται με τη λευκωματίνη. Η χορήγηση της λευκωματίνης έχει βρεθεί ότι προκαλεί ελάττωση των ιόντων ασβεστίου, γεγονός το οποίο μπορεί να προκαλέσει καταστολή του μυοκαρδίου⁷.

Στα άτομα με άθικτο αγγειακό διαμέρισμα, το διάλυμα της ανθρώπινης λευκωματίνης, ως συνήθως με τα άλλα κολλοειδή είναι δυνατόν να προκαλέσει σημαντική διάταση του όγκου και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 16 ώρες. Η λευκωματίνη του ορού παρέχει πλέον του 65-75% της φυσιολογικής ογκωτικής πιέσεως με τις σφαιρίνες και το ινωδογόνο για την υπόλοιπη ⁸. Στις νόσους, η συγκέντρωση της λευκωματίνης του ορού σχετίζεται πτωχικώς με την κολλοειδή ογκωτική πίεση ⁹. Η συγκέντρωση της λευκωματίνης ελαττώνεται , συχνά δραματικά, πρωΐμως  κατά την πορεία της κριτικής νόσου. Αυτή δεν αυξάνεται πάλι μέχρι τη φάση ανάνηψης της νόσου.

Αιτίες της Υπολευκωματιναιμίας σε Κριτικές Νόσους: Η υπολευκωματιναιμία αντικατοπτρίζει τη νοσηρότητα και προλέγει τη θνητότητα στους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς. Η αύξηση της χαμηλής συγκέντρωσης της λευκωματίνης του ορού, δε μεταβάλλει τη θνητότητα και νοσηρότητα στους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς¹⁰.

Υπολευκωματιναιμία μπορεί να παρατηρηθεί στις ακόλουθες καταστάσεις: ελαττωμένη πρόσληψη (π.χ. υποσιτισμός), ελαττωμένη απορρόφηση  (π.χ. σύνδρομο δυσαπορρόφησης), αυξημένες ανάγκες  (π.χ. υπερθυρεοειδισμός, κύηση), ελαττωμένη σύνθεση  (π.χ. ηπατοπάθειες,  χρόνιες λοιμώξεις), αυξημένη καταστροφή (π.χ. νεοπλάσματα, λοιμώξεις, τραυματισμοί), αυξημένες απώλειες (π.χ. οίδημα, ασκίτης, εγκαύματα, αιμορραγία), νεφρωσικό σύνδρομο, εντεροπάθεια με απώλεια λευκωμάτων και καταστάσεις αραιώσεως (π.χ. ενδοφλέβια χορήγηση υγρών, σύνδρομο παθολογικής αντιδιουρητικής ορμόνης, ψυχογενής διαβήτης, δηλητηρίαση με ύδωρ.

Η αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα είναι η κύρια αιτία της υπολευκωματιναιμίας στη νόσο και στην κάκωση¹¹. Ο ρυθμός σύνθεσης της λευκωματίνης είναι επίσης σημαντικά ελαττωμένος στους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς¹⁰.

Κλινική Χρήση της Λευκωματίνης στους Κριτικώς Πάσχοντες Ασθενείς: Η λευκωματίνη έχει χρησιμοποιηθεί ως αναπληρωτής του πλάσματος για την έκπτυξη του όγκου και αντικατάσταση σε κριτικές καταστάσεις, όπως είναι το shock, τραύμα, έγκαυμα, υπολευκωματιναιμία, κλπ.

Το κλινικό όφελος της χορήγησης της λευκωματίνης στους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς με shock,  έγκαυμα ή λευκωματιναιμία εξακολουθεί να προκαλεί συζητήσεις. Στη βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί αρκετές ανασκοπήσεις και μετά – αναλύσεις που συγκρίνουν την έκβαση της αποκατάστασης των υγρών μεταξύ κρυσταλλοειδών και κολλοειδών. Το 1998 η Cochran Injuries Groups Albumin δημοσίευσε μία σημαντική ανασκόπηση που αναφέρετο στην επίδραση της λευκωματίνης συγκριτικά με τα κρυσταλλοειδή επί της θνητότητας σε  κριτικώς πάσχοντες ασθενείς με υπογκαιμία, εγκαύματα ή υπολευκωματιναιμία¹⁰. Στη συστηματική αυτή ανασκόπηση συμπεριελήφθησαν 30 τυχαιοποιημένες μελέτες με 1419 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε λευκωματίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν κρυσταλλοειδή ή κολλοειδή διαλύματα. Ο συνολικός σχετικά κίνδυνος θανάτου με τη λευκωματίνη ήταν 1,68. Για όλες τις κατηγορίες των ασθενών (π.χ. κριτικώς πάσχοντες ασθενείς με υπογκαιμία, εγκαύματα ή υπολευκωματιναιμία ), ο κίνδυνος θνητότητας ήταν υψηλότερος σε αυτούς με χρήση λευκωματίνης. Στην υπό-ομάδα των υπογκαιμικών ασθενών, ο σχετικός κίνδυνος θανάτου μετά τη χορήγηση λευκωματίνης ήταν 1,46. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η χορήγηση λευκωματίνης σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς δεν ωφελεί και ότι η λευκωματίνη μπορεί να αυξήσει τη θνητότητα των ασθενών αυτών με shock, εγκαύματα και σήψη¹⁰.

Ο Horsey¹² το 2002, σχολιάζοντας τους περιορισμούς της αναφερθείσας ανασκόπησης, υπέδειξε την έλλειψη ομοιογενούς πληθυσμού των ασθενών, τον βαθμό βαρύτητας της νόσου, θεραπευτικά σχήματα και τη συσχέτιση του χρόνου του θανάτου και του χρόνου χορήγησης της λευκωματίνης. Επιπροσθέτως, η θνητότητα δεν ήταν ο τελικός στόχος σε ορισμένες των μελετών που περιελήφθησαν στην ανασκόπηση του 1998.

Σε μία μεταγενέστερη ανασκόπηση του 2004,  στην οποία περιελήφθη μία επιπρόσθετη μελέτη¹³´¹⁴, οι συγγραφείς έφθασαν στα ίδια συμπεράσματα, όπως αυτά της ανασκόπησης του 1998. Ο συνολικός σχετικά κίνδυνος θανάτου με τη λευκωματίνη ήταν 1,04, ενώ στην υπό – ομάδα των υπογκαιμικών ασθενών ήταν 1,01.

Οι Wilkes και Navickis¹⁵ σε μία μετά – ανάλυση 55 μελετών με 3504 ασθενείς συνέκριναν τη χρήση της λευκωματίνης με θεραπεία με κρυσταλλοειδή διαλύματα, χαμηλότερες δόσεις λευκωματίνης ή χωρίς λευκωματίνη. Τα σχήματα στην ομάδα ελέγχου συμπεριελάμβαναν κρυσταλλοειδή, αλλά όχι συνθετικά κολλοειδή και παράγωγα αίματος. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη θνητότητα μεταξύ των ομάδων. Ο σχετικός κίνδυνος θανάτου για όλες τις μελέτες ήταν 1,11.

Ο Haynes και συν¹⁶ προέβησαν σε μία μετά – ανάλυση 79 τυχαιοποιημένων μελετών με 4755 ασθενείς που περιελάμβαναν τις ακόλουθες επτά κατηγορίες κλινικών ενδείξεων: εγχείρηση καρδιάς, μη καρδιακή εγχείρηση, υπολευκωματιναιμία, ασκίτης, σήψη, εγκαύματα και κάκωση του εγκεφάλου. Η χρήση της λευκωματίνης συγκρίθηκε με τη χρήση διαφορετικών κρυσταλλοειδών υγρών για την έκπτυξη του όγκου. Στους ασθενείς με εγχείρηση καρδιάς (31 μελέτες, 1559 ασθενείς), η χορήγηση της λευκωματίνης προκάλεσε τη χορήγηση λιγότερων υγρών, υψηλότερη ογκωτική πίεση και χαμηλότερη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος (Ρ<0,05). Τα αυτά αποτελέσματα από απόψεως αναγκών σε υγρά και πνευμονικό οίδημα παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με μη καρδιακή εγχείρηση (17 μελέτες, 999 ασθενείς), αλλά δεν είχε επίδραση στην αύξηση της ογκωτικής πιέσεως. Στους ασθενείς με ασκίτη (10 μελέτες, 942 ασθενείς), η λευκωματίνη ελάττωσε την αιμοδυναμική αστάθεια, τη νοσηρότητα και την διάρκεια παραμονής και βελτίωσε την επιβίωση μετά από αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (Ρ<0,05). Στους σηπτικούς ασθενείς (4 μελέτες, 104 ασθενείς), η λευκωματίνη ελάττωσε τη συχνότητα του πνευμονικού οιδήματος και της αναπνευστικής δυσλειτουργίας συγκριτικά με τα κρυσταλλοειδή (Ρ<0,05). Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η λευκωματίνη μπορεί να έχει ευνοϊκή επίδραση σε διάφορες κλινικές καταστάσεις,  αν και απαιτούνται επί πλέον μελέτες για την καλύτερη αξιολόγηση της κατάλληλης δόσης και σχήματος χορήγησης.

Σε μία άλλη μετά – ανάλυση, αναλύθηκε η νοσηρότητα σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς που έλαβαν λευκωματίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν κρυσταλλοειδή, χαμηλή δόση λευκωματίνης ή όχι λευκωματίνη¹⁷. Η μετά – ανάλυση αυτή περιελάμβανε 72 μελέτες με 3782 ασθενείς και ασθενείς με διάφορες ενδείξεις χορήγησης λευκωματίνης, όπως εγχείρηση ή τραύμα, εγκαύματα ή υπολευκωματιναιμία. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι οι ασθενείς που έλαβαν λευκωματίνη είχαν χαμηλότερη συχνότητα νοσηρότητας με σχετικό κίνδυνο 0,92.

Ο Finler και συν¹⁴ προέβησαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή – τυφλή μελέτη που αφορούσε τη μελέτη των επιδράσεων της αποκατάστασης των υγρών με 4% λευκωματίνη ή φυσιολογικό ορό ως προς τη θνητότητα σε 7000 ασθενείς που εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Οι ασθενείς με τραύμα, σοβαρή σήψη ή ARDS ήταν υπό παρακολούθηση για 28 ημέρες. Οι συγγραφείς δε βρήκαν σημαντική διαφορά στη θνητότητα, νοσηρότητα, διάρκεια παραμονής στη μονάδα εντατικής θεραπείας, μηχανικό αερισμό, αιμοδιάλυση ή χρόνο μέχρι το θάνατο. Η μελέτη αυτή υποστηρίζει την άποψη ότι η λευκωματίνη και ο φυσιολογικός ορός είναι κλινικώς ισοδύναμα θεραπευτικώς για την αποκατάσταση του ενδαγγειακού όγκου σε κριτικώς πάσχοντες ασθενείς. 

Συμπέρασμα

Είναι πολύ δύσκολο να επεξηγηθεί επί λογικής βάσεως η χρήση της λευκωματίνης στην κλινική πράξη. Η επεξήγηση της βιβλιογραφίας είναι σημαντικά δυσχερής λόγω παραλλαγής των ασθενών, στόχων, επιπρόσθετης θεραπείας και άλλων παραγόντων. Όταν επιλέγετε ένα ειδικό υγρό, θα πρέπει να εξετάζεται η οργανική λειτουργία, η φλεγμονή του ενδοθηλίου ή η ιστική αιμάτωση. Η μέγιστη πρόκληση είναι η απόφαση ποιο είδος θεραπευτικής στρατηγικής συνδυάζεται με μεγαλύτερο όφελος και λιγότερα μειονεκτήματα για τους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς. Παρ’ ότι δεν υπάρχουν υποστηρικτικά βιβλιογραφικά δεδομένα, διαλύματα περιέχοντα λευκωματίνη εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται για την αποκατάσταση του όγκου στους κριτικώς πάσχοντες ασθενείς. Πάντως, τα υπάρχοντα δεδομένα δείχνουν ότι η ανάνηψη με υγρά περιέχοντα λευκωματίνη για κριτικώς πάσχοντες ασθενείς και η ανάγκη για αποκατάσταση δε συνοδεύεται με αυξημένη επιβίωση. Μέχρις ότου δημοσιευθούν περισσότερα στοιχεία όσον αφορά το ρόλο της λευκωματίνης στην κατηγορία των κριτικώς πασχόντων ασθενών, οι ιατροί θα πρέπει να χρησιμοποιούν κρυσταλλοειδή για αποκατάσταση και να περιορίσουν τη χρήση της λευκωματίνης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Arroyo V. Albumin in treatment of Liver disease- new features of a classical treatment. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(suppl): 1-5.
2. Quinlan GJ, Martin GS, Evans TW. Albumin: Biochemical properties and therapeutic potential. Hepatology 2005; 41: 1211-1219.
3. Evans TW. Albumin as a drug – biological effects of albumin unrelated to oncotic pressure. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(suppl): 6-11.
4. Mendez CM, McClain CJ, Marsano LS. Albumin therapy clinical practice. Natur Clin Pract 2005; 20: 314-320.
5. Waikar S, Chertow G. Crystalloids versus colloid for resuscitation in shock. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9: 501-504.
6. Pulimood TB, Park GR. Debate: Albumin administration should be avoided in the critically ill. Crit Care 2000; 4: 151-155.
7. Farrugia A. Albumin usage in clinical medicine: Tradition or therapeutic? Transfusion Med Rev 2010; 24: 53-63.
8. Gosling P. Albumin and critically ill. Care Critically Ill 1995; 11: 57-61.
9. Groodendorst AF, van de Wilgenburg MG, van der Laat PH, Hoven B. Albumin abuse in the intensive care medicine. Intensive Care Med 1988; 14: 554-557.
10.  Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomized controlled trials. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. BMJ 1998; 317: 235-240.
11.  Fleck A, Raines G, Hawker F, et al. Increased vascular permeability: a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury. Lancet 1985; 1: 781-784.
12. Horsey P. Albumin and hypovolemia: is Cochrane evidence to trusted? Lancet 2002; 359: 70-72.
13. Anderson P, Bunn P, Li Wan Po A, et al. Albumin Reviewers. Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 4: CD001208.
14. Finlers, Bellomo R, Boyce N, et al. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: 2247-2256.
15.  Wilkes M, Navickis R. Patients survival after human albumin administration. Ann Inter Med 2001; 135: 149-164.
16. Haynes G, Navickis R, Wilkes M. Albumin administration: what it evidence of clinical benefit? A systematic review of randomized controlled trials. Eur J Anaesthesiol 2003; 20: 771-793.
17. Vincent J, Navickis R, Wilkes M. Morbidity in hospitalized patients receiving human albumin: a meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med 2004; 2029-2038.