Ρανολαζίνη, Σακχαρώδης Διαβήτης και Αιμοσφαιρίνη A1 c

Σταύρος Κάκουρος

Ranolazine Diabetes Mellitus and Hemoglobin A1c

Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα υγείας με αυξανόμενη επίπτωση, συνοδεύεται με σημαντική καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα με τον κίνδυνο να αυξάνεται στις περιπτώσεις επιδεινώσεως του γλυκαιμικού ελέγχου¹. Η συχνότητα του διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2) είναι αυξημένη σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο² και αυτοί οι ασθενείς επίσης έχουν αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο, θάνατο σχετιζόμενο με τη στεφανιαία νόσο και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδειο³. Η παρουσία τoυ ΣΔΤ2 συνοδεύεται με επιδείνωση της προγνώσεως των ασθενών με σταθερά και ασταθή στεφανιαία αρτηριακή νόσο⁴.

Σε ασθενείς με ΣΔΤ2, ο εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος έχει δείξει την ελάττωση των μικροαγγειακών επιπλοκών αλλά δεν έχει δείξει να ελαττώνει την μικροαγγειακή νόσο ή την θνητότητα. Με εξαίρεση τη μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη, δεν έχει καταχωρηθεί ότι άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα ελαττώνουν τις μικροαγγειακές εμπλοκές⁶. Πρέπει εδώ να αναφερθεί ότι φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την στεφανιαία αρτηριακή νόσο, όπως οι στατίνες, β-αποκλειστές και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για την ανάπτυξη του ΣΔΤ2 ή έχουν την πιθανότητα επιδεινώσεως του γλυκαιμικού ελέγχου⁶. Πρακτικώς, στους ασθενείς με ΣΔΤ2 συνίσταται όπως για την ελάττωση των μικροαγγειακών επιπλοκών να γίνεται έλεγχος των παραγόντων κινδύνου για στεφανιαία αρτηριακή νόσο⁶. Με βάση αυτά τα δεδομένα μπορεί να είναι επιθυμητή η ανάπτυξη φαρμάκων τα οποία στοχεύουν σε αμφότερα τον διαβήτη και στεφανιαία αρτηριακή νόσο.

Η ρανολαζίνη, ένα παράγωγο της πιπεραζίνης, είναι ένα καλώς ανεκτό φάρμακο το οποίο εκλεκτικώς αναστέλλει τα επαναπολωτικά ρευμάτων ιόντων νατρίου και θεωρείται ότι μειώνει τις ενδοκυτταρικές ιοντικές ανισορροπίες κατά την ισχαιμία. Αυτή η μείωση σε περίπτωση ενδοκυτταρικής υπερφορτώσεως με ασβέστιο αναμένεται ότι μπορεί να βελτιώσει την χαλάρωση του μυοκαρδίου και επομένως να μειώσει την διαστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας^7,8. Επιπρόσθετα, η ρανολαζίνη έχει επωφελείς μεταβολικές ιδιότητες και δεν επιδρά επί της καρδιακής συχνότητας ή αρτηριακής πιέσεως. Η ρανολαζίνη έχει βρεθεί ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική στην θεραπεία της χρονίας στηθάγχης, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με τα συνήθη αναγραφόμενα καρδιαγγειακά φάρμακα, σε άτομα με κατοχυρωμένη στεφανιαία αρτηριακή νόσο, περιλαμβανομένων των υποομάδων με ΣΔΤ2^9-12. Η ρανολαζίνη πιθανώς δρα ευεργετικά για την καταστολή της αρρυθμίας, όπως επίσης και στην καρδιακή ανεπάρκεια¹³. Επιπλέον των αντιστηθαγχικών επιδράσεων, η ρανολαζίνη έχει βρεθεί ότι ελαττώνει τα επίπεδα του σακχάρου αίματος νηστείας ή μη νηστείας και ελαττώνει την αιμοσφαιρίνη Α1c σε ασθενείς με και χωρίς ΣΔΤ2.

Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με ρανολαζίνη συνοδευόταν με σημαντική ελάττωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c)^9-12-14 σε ασθενείς με χρονία στηθάγχη με ή χωρίς ΣΔΤ2.

Η μελέτη CARISA (Combination Assessment of Ranolazin in Stable Angina) ήταν τυχαιοποιημένη, 3 παραλλήλων ομάδων, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη η οποία περιελάμβανε 823 ασθενείς με συμπτωματική χρονία στηθάγχη οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν placebo ή 1 των 2 δόσεων ρανολαζίνη. Η ανάλυση της CARISA εξέτασε τις επιδράσεις της ρανολαζίνης επί της HbA1c. Οι ασθενείς έλαβαν δυο φορές ημερησίως placebo ή 750mg ή 1.000mg ρανολαζίνη δύο φορές ημερησίως. Μεταξύ των συμμετεχόντων ασθενών, 189 είχαν ιστορικό ΣΔΤ2 και 132 είχαν αμφότεροι οριακή και μετά 12 εβδομάδες HbA1c τιμή διαθέσιμη για εκτίμηση. Σε αυτή την υποομάδα, η ρανολαζίνη σε δόση 750mg και 1.000mg δύο φορές ημερησίως ελάττωσε την HbA1c κατά 0,48% και 0,70%, αντιστοίχως, συγκριτικά με placebo. Η υψηλότερη επί τοις εκατό τιμή των τυχαιοποιημένων ασθενών με ρανολαζίνη 1.000mg δύο φορές ημερησίως έφτασε στο HbA1c<7% συγκριτικά με placebo (55,3% έναντι 43,2%, Ρ=0.004). Η μελέτη CARISA, πέραν της επωφελούς επιδράσεως επί της στηθάγχης, έδειξε ότι η ελάττωση της HbA1c εξαρτάται από την δόση της ρανολαζίνης όταν αυτή χορηγείται σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και χρονία στηθάγχη^9,10,12.

Η μελέτη MERLIN – TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes – Thrombolysis in Myocardial Infarction 36) ήταν τυχαιοποιημένη, διπλή – τυφλή, placebo – ελεγχόμενη¹³. Αυτή η μελέτη συνίστατο στην προοπτική εκτίμηση της επιδράσεως της ρανολαζίνης επί της υπεργλυκαιμίας ως τίμημα της όλης μελέτης. Συγκρίθηκε η HbA1c (επι τοις εκατό) και ο χρόνος εμφανίσεως της τιμής > ή = 1% αυξήσεως της HbA1c μεταξύ 4.918 ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ρανολαζίνη ή placebo στην MERLIN-TIMI 36 μελέτη. Η δόση της ρανολαζίνης ήταν 1.000mg δυο φορές ημερησίως. Για τους 1.447 ασθενείς με ΣΔΤ2 η διαβητική θεραπεία ήταν παρόμοια μεταξύ των τυχαιοποιημένων ασθενών με ρανολαζίνη και placebo κατά το όριο και 4 μήνες. Η ρανολαζίνη σημαντικώς ελάττωσε την HbA1c μετα από 4 μήνες συγκριτικά με placebo (5,9% έναντι 6,2%). Σε ασθενείς με ΣΔΤ2 θεραπευθέντες με ρανολαζίνη ήταν πολύ περισσότερο πιθανόν να επιτύχουν ελάττωση της HbA1c <7% στους 4 μήνες συγκριτικά με placebo (59% έναντι 20,6%) και είχαν μικρότερη πιθανότητα να έχουν > ή = 1% αύξηση της HbA1C (14,6% έναντι 20,6% στο 1^ο έτος). Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η ρανολαζίνη σημαντικώς βελτίωσε την HbA1c και την υποτροπιάζουσα ισχαιμία σε ασθενεί με σακχαρώδη διαβήτη και ελάττωσε την συχνότητα της αυξημένης HbA1c σε αυτούς τους ασθενείς χωρίς ένδειξη προηγούμενης υπεργλυκαιμίας. Η υπογλυκαιμία δεν ήταν σημαντικώς υψηλότερη για τους ασθενείς με ΣΔΤ2 που έλαβαν ρανολαζίνη συγκριτικά με placebo (2,6% με την ρανολαζίνη έναντι 2,7% με placebo). Οι επιδράσεις της ρανολαζίνης στην MARLIN-TIMI 36 ήταν παρόμοιες προς αυτές που παρατηρήθηκαν στην μελέτη CARISA, αλλά, παρατηρήθηκαν σε μεγάλο πληθυσμό ασθενών.

Μια άλλη ανάλυση που συμπεριέλαβε δεδομένα από την MERLIN-TIMI 36 εκτίμησε τις επιδράσεις της ρανολαζίνης συγκριτικά με placebo επί του νήστεος σακχάρου αίματος και HbA1c σε ασθενείς με ΣΔΤ2 και μέτριας (HbA1c 6% έως <8% σάκχαρο αίματος νηστείας <250mg/dl) και σοβαράς (HbA1c ≥ 8% σακχάρου αίματος νηστείας ³150-400mg/dl) υπεργλυκαιμίας¹⁴. Συγκριτικά με placebo, υπήρξε σημαντική ελάττωση της HbA1c μεταξύ των ασθενών με μεγάλη υπεργλυκαιμία. Στην placebo ομάδα η ελάττωση της HbA1c ήταν 0,28% στην μετρία διαβητική ομάδα (P=0.045) και 0,59% στην σοβαρά διαβητική ομάδα (P<0.001). Συγκριτικά με placebo, η ρανολαζίνη δεν συνοδευόταν με σοβαρά υπογλυκαιμικά συμβάντα (2,1% placebo, 2,7% ρανολαζίνη).

Ο Eckel και συνεργάτες¹⁵ σχεδίασαν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη ειδικώς για να εκτιμήσουν την επίδραση της ρανολαζίνης επί του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με ΣΔΤ2. Σε αυτή την μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 465 ασθενείς με οριακή HbA1c 7-10% και νήστεος σακχάρου αίματος 130-240 mg/dl ή placebo για 24 εβδομάδες. Η ρανολαζίνη αρχικώς χορηγήθηκε σε δόση των 500mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες και στη συνέχεια η δόση αυξήθηκε στα 1.000mg δύο φορές ημερησίως. Μετά το πέρας της μελέτης διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με ρανολαζίνη συγκριτικά με placebo είχαν μεγαλύτερη ελάττωση της HbA1c κατά την 24^η εβδομάδα (μέση διαφορά – 056%). Επιπλέον, η αναλογία των ασθενών που επέτυχαν HbA1c < 7% ήταν μεγαλύτερη με την ρανολαζίνη (25,6% έναντι 41,2%), Η ρανολαζίνη συνοδευόταν με ελαττώσεις του νήστεος σακχάρου αίματος δυο ώρες μετά το γεύμα έναντι placebo. Τα άτομα που έλαβαν ρανολαζίνη είχαν την τάση για μεγαλυτέρα ελάττωση από την οριακή τιμή της νήστεος ινσουλίνης, την μεγαλύτερη ελάττωση του νήστεος γλυκαγόνου και χαμηλότερου γλυκαγόνου τρείς ώρες μετά το γεύμα. Η ρανολαζίνη ήταν ασφαλής και καλώς ανεκτή. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι συγκριτικά με placebo, η χρήση της ρανολαζίνης ως μονοθεραπεία για χρονικό διάστημα 24 εβδομάδων, σε άτομα με ΣΔΤ2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και άσκηση μόνον, σημαντικώς ελάττωσε την HbA1c και άλλες παραμέτρους του γλυκαιμικού ελέγχου. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι η ρανολαζίνη μπορεί να είναι το φάρμακο εκλογής για την αντιμετώπιση των ασθενών με ταυτόχρονη χρονία στηθάγχη και ΣΔΤ2. Με δεδομένα τις ουδέτερες – εώς – αρνητικές επιδράσεις των διαθέσιμων αντιστηθαγχικών φαρμάκων, αυτοί οι ασθενείς μπορεί να προσαρμοσθούν μοναδικώς για την αντιμετώπιση με ρανολαζίνη.

Προσφάτως, ο Pettus και συνεργάτες¹⁶ ανέφεραν τα αποτελέσματα των δύο φάσεως ΙΙΙ μελετών αξιολογώντας την αποτελεσματικότητα της ρανολαζίνης για τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με ΣΔΤ2 σε θεραπεία με φόντο τη μετφορμίνη ή γλιμεπιρίδη. Στις δύο διπλές-τυφλές μελέτες που τυχαιοποιήθηκαν 431 και 442 ασθενείς με ΣΔΤ2 για να λάβουν ρανολαζίνη 1.000mg δύο φόρες ημερησίως έναντι placebo, προσετέθη για είτε την γλιμεπιρίδη (προσθήκη στην θεραπεία με γλιπεριμίδη) ή μετφορμίνη (προσθήκη στην θεραπεία με μετφορμίνη) ρανολαζίνη επιπροσθέτως της θεραπείας με μετφορμίνη σχετικά με την placebo ομάδα για την διόρθωση της φαρμακοκινητικής αλληλεπιδράσεως μετφορμίνης – ρανολαζίνης. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μεταβολή από το οριακό της HbA1c κατά την 24^η εβδομάδα. Όταν προστέθηκε στην γλιμεπιρίδη, η ρανολαζίνη προκάλεσε ελάττωση κατά 0,51% τουλάχιστον του μέσου όρου από το οριακό το HbA1c στις 24 εβδομάδες σε σχέση με placebo και κατά προσέγγιση στο διπλούν σε αναλογία των ασθενών που επέτυχαν ελάττωση της HbA1c < 7% (27,1% έναντι 14,1%). Όταν προσετέθη στην μετφορμίνη θεραπεία, δεν υπήρξε σημαντικής διαφοράς μεταβολή στην 24^η εβδομάδα της HbA1c από το οριακό. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι συγκριτικά με placebo, η προσθήκη της ρανολαζίνης σε ασθενείς με ΣΔΤ2 θεραπευομένους με γλιμεπιρίδη, αλλά όχι μετφορμίνη, σημαντικώς ελάττωσε την HbA1c για διάστημα 24 εβδομάδων. Όταν προστέθηκε στη θεραπεία μετφορμίνης δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην HbA1c για διάστημα 24 εβδομάδων από την βασική τιμή. Κατά πόσον το αποτελεσματικό σχήμα της ρανολαζίνης προστιθέμενο στην μετφορμίνη για τον γλυκαιμικό έλεγχο μπορεί να πιστοποιηθεί παραμένει αδιευκρίνιστο.

Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με την ρανολαζίνη σε αυτές τις μελέτες ήταν ήπιες και συνίσταντο σε κεφαλαλγία, ζάλη, ναυτία και δυσκοιλιότητα. Η ρανολαζίνη δεν συνοδευόταν με αύξηση της υπογλυκαιμίας, όλων των αιτιών θνητότητας, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, νέας η επιδεινούμενης καρδιακής ανεπάρκειας^9-16.

Ο μηχανισμός των υποκειμένων αντιδιαβητικών επιδράσεων της ρανολαζίνης συνίσταται στην αναστολή εκκρίσεων του γλυκαγόνου από τα παγκρεατικά α-κύτταρα δια της αναστολής της ηλεκτρικής των δραστηριότητας μέσω του αποκλεισμού των διαύλων νατρίου¹⁷. Στον προκαλούμενο διαβήτη σε πειραματόζωα, η ρανολαζίνη ελαττώνει τα μεταγευματικά και βασικά επίπεδα του γλυκαγόνου, τα οποία συνοδεύονται με ελάττωση της υπεργλυκαιμίας και ελάττωση της HbA1c¹³. Μια πρόσφατη μελέτη παρέσχε ανάλογα ευρήματα σε άτομα με ΣΔΤ2, γεγονός που υποδηλώνει επιβεβαίωση του προταθέντος μηχανισμού της δράσεως σε κλινικό επίπεδο¹⁵. Η συσχέτιση του γλυκαγόνου προς του ΣΔΤ2 μπορεί να υποδεικνύει ότι η ρανολαζίνη τεκμηριώνει τις αντιυπεργλυκαιμικές επιδράσεις μέσω καινοφανούς μηχανισμού. Η υπεργλυκαιμία αυξάνει τις συχνότητες της γλυκογενολύσεως και γλυκονεογενέσεως, όθεν αυξάνεται η ηπατική παραγωγή γλυκόζης σε αμφότερες νηστεία και μεταγευματικές καταστάσεις, τελικώς προκαλούσα την αύξηση αμφοτέρων σακχάρου νηστείας και μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης¹⁸. Η ταυτόχρονη ελάττωση αμφοτέρων του γλυκαγόνου και γλυκόζης από την ρανολαζίνη στις δημοσιευθείσες μελέτες υποδεικνύει ότι η ρανολαζίνη μπορεί να ελαττώσει το σάκχαρο αίματος δια της ελαττώσεως της εκκρίσεως του γλυκαγόνου από τα α-κύτταρα και ελαττώνοντας τα κυκλοφορούντα επίπεδα του γλυκαγόνου. Επιπρόσθετες επιδράσεις της ρανολαζίνης επί άλλων στοιχείων γνωστών ως επιδρώντων είτε επί του επιπέδου του σακχάρου ή γλυκαγόνου δεν έχουν αποκλειστεί.

Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων η ρανολαζίνη ελαττώνει τα επίπεδα της HbA1c δεν είναι γνωστοί. Έχουν προταθεί, πρώτον η άμεση παρέμβαση της ρανολαζίνης επί της HbA1c, δεύτερον, η ρανολαζίνη δεν επιδρά στην πρόσδεση της αιμοσφαιρίνης ανεξαρτήτως των μεταβολών των συγκεντρώσεων του σακχάρου, τρίτον, η ρανολαζίνη δεν συνοδεύεται με αναιμία και τέταρτον, η ρανολαζίνη έχει μικρή ή ουδεμία επίδραση επί των ασθενών με χαμηλά επίπεδα σακχάρου αίματος¹⁵. Υπάρχουν μεγάλες ελαττώσεις της HbA1c με ρανολαζίνη σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα σακχάρου αίματος και περισσότερο σοβαρό ΣΔΤ2. Τελικώς, ως προκύπτει από τις διάφορες μελέτες η ελάττωση της HbA1c πιθανώς οφείλεται στις ελαττώσεις του σακχάρου¹⁹.

Συμπεράσματα

Η ρανολαζίνη είναι ένα καινοφανές φάρμακο το οποίο χαρακτηρίζεται από αντιστηθαγχικές δράσεις και ευεργετικές επιδράσεις επί της διαστολικής και συστολικής καρδιακής ανεπαρκείας, ενώ έχει αποφασιστικό ρόλο στις αρρυθμίες. Στους ασθενείς με ΣΔΤ2 προκαλεί σημαντική βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Η ρανολαζίνη δεν περιλαμβάνεται στις οδηγίες αντιμετωπίσεως του ΣΔΤ2 και οι ολιγάριθμες μελέτες περιγράφουν την ευεργητική της επίδραση επί της HbA1c, κριτηρίου για την ρύθμιση του γλυκαιμικού ελέγχου. Με δεδομένη της χρησιμότητα της ρανολαζίνης στην στηθάγχη και της ενδείξεως για την ελάττωση της HbA1c, η ρανολαζίνη μπορεί να είναι λογική εκλογή μεταξύ των ασθενών με στηθάγχη και ΣΔΤ2. Η ρανολαζίνη είναι καλώς ανεκτή γενικότερα. Τελικώς, οι διπλές αντιστηθαγχικές και αντιυπεργλυκαιμικές επιδράσεις της ρανολαζίνης αποτελούν την πιθανή εκλογή μεταξύ των ασθενών με καρδιαγγειακή και ΣΔΤ2.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979; 241: 2035-2038.
2. Selvin E, Coresh J, Golden SH, Boland LL, Brancati FL, et al. Glycemic control, atherosclerosis, and risk factors for cardiovascular disease in individuals with diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2005 Aug; 28(8): 1965-73.
3. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979 May 11; 241(19): 2035-8.
4. Duart R, Castela S, Reis RD, et al. Acute coronary syndrome in a diabetic population-risk factors and clinical and angiographic characteristics. Rev Port Cardiol 2003; 22: 107-1088.
5. American Diabetes Association. Approach to glycemic treatment. Diabetes Care 2015; 38 (Suppl 1): 541-548.
6. American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2015; 38 (Suppl 1): 551-571.
7. Saad M, Mahmoud A, El Gendy IY, Conti RC. Ranolazine In cardiac arrhythmias. Clin Cardiol 2016; 39: 170-178.
8. Rayer-Hartley E, Sedlak T. Ranolazine: A contemporary review J Am Heart Assoc 2016; 5: e 003196.
9. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, Hanley P, et al. MARISA Investigators. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21; 43(8): 1375-82.
10. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JD, et al. Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina (CARISA) investigators. Effects of ranolazine, nolo, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chromic angina: a randomized controlled trial JAMA 2004; 291: 309-316.
11. Stone PH, Grasiansky NA, Blokhina, et al. ERICA investigators. Anti angina efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine; the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. Am J Cardiol 2006; 48: 566-575.
12. Timmis AD, Chaitman BR, Granger M. Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur Hear J 2006; 27: 42-48.
13. Morrow DA, Scirica BM, Chaitman BR, McGuire DK, Murphy SA, et al; MERLIN-TIMI 36 Investigators. Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation. 2009 Apr 21;119(15):2032-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.763912. Epub 2009 Apr 6.
14. Chisholm JW1, Goldfine AB, Dhalla AK, et al. Effect of ranolazine on A1C and glucose levels in hyperglycemic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Diabetes Care. 2010 Jun; 33(6): 1163-8. doi: 10.2337/dc09-2334. Epub 2010 Mar 31.
15. Eckel RH, Henry RR, Yue P, et al. Effect of ranolazine monotherapy on glycemic control in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 1189-1196.
16. Pettus J, McNabb B, Eckel RH, Skyler JS, et al. Effect of ranolazine on glycaemic control in patients with type 2 diabetes treated with either glimepiride or metformin. Diabetes Obes Metab. 2016 May;18(5):463-74. doi: 10.1111/dom.12629. Epub 2016 Feb 23.
17. Phalla AKU, Yang Ming V, et al. Blockade of Na+ channels in pancreatic a-cells has antidiabetic effects. Diabetes 2014; 63: 3545-3556.
18. Matsuda M, Defronzo RA, Glass L, et al. Glucagon dose response curve for hepatic glucose production and glucose disposal intype diabetic patients and normal individuals. Metabolism 2002; 51: 1111-1119.
19. Greiner L, Hurren K, Brenner M. Ranolazine and its effects on hemoglobin A1c. Ann Pharmacother 2016; PubMedID: 26917816.