Home » Ωφέλιμες Επιδράσεις της Μετφορμίνης στην Πρόληψη και Θεραπεία του Καρκίνου
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ, ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ & ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Ωφέλιμες Επιδράσεις της Μετφορμίνης στην Πρόληψη και Θεραπεία του Καρκίνου

PDF Button

Beneficial Effects of Metformin on Cancer Prevention and Therapy

Ο καρκίνος είναι ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα σήμερα, αποτελεί δε τη δεύτερη αιτία μεταξύ όλων των παραγόντων που προκαλούν το θάνατο στις ΗΠΑ.1 Οι σύγχρονες μέθοδοι θεραπείας του καρκίνου περιλαμβάνουν τη χειρουργική αφαίρεση, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Λόγω της ταχείας αναπτύξεως των κυττάρων του όγκο, εύκολων μεταστάσεων, αντιστάσεως στη χημειοθεραπεία και άλλων βιολογικών χαρακτηριστικών, είναι δύσκολο οι συμβατικές θεραπείες να επιτύχουν την πλήρη εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων, συμβάλλοντας στην φτωχή πρόγνωση. Σήμερα, ορισμένα καλώς κατοχυρωθέντα φάρμακα, όπως η ασπιρίνη3 και διγοξινη3 έχει βρεθεί ότι έχουν αντι-ογκοτικές επιδράσεις και έχουν εφαρμοστεί σε νέα παιδιά.

Ο διαβήτης είναι μία συχνή νόσος η οποία παρατηρείται καθόλη τη διάρκεια της ζωής και μπορεί να είναι ένας παράγοντας στη σύμπτωση διαφόρων καρκίνων. Επίσης, οι διαβητικοί ασθενείς είναι πολύ πιθανόν να αναπτύξουν διάφορους τύπους καρκίνου, όπως του κόλου, ορθού, παγκρέατος και ήπατος καρκίνους, συγκριτικά με μη διαβητικούς ασθενείς.4 Η επίπτωση των διαφόρων καρκίνων είναι υψηλότερη μεταξύ των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Τ2ΣΔ) οφειλόμενη στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στις μιτογόνες επιδράσεις προκαλούμενες από την υπεργλυκαιμία.

Η μετφορμίνη είναι ένας ημισυνθετικός από του στόματος υπογλυκαιμικός παράγοντας που χρησιμοποιείται ευρέως λόγω των ειδικών επιδράσεων του στην θεραπεία του Τ2ΣΔ. Η μετφορμίνη ελαττώνει την γλυκόζη νηστείας και μετα-γευματική γλυκόζη, τον υποκατάστατο δείκτη του γλυκαιμικού ελέγχου της HbA1c (1–1,5%) και αντίσταση στην ινσουλίνη. Η μετφορμίνη ελαττώνει την γλυκογένεση μέσω της AMPK (AMP – ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση, adenosine monophosphate-activated kinase) και όθεν αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης στα μυϊκά κύτταρα των διαβητικών ασθενών, η οποία προκαλεί ελάττωση των επιπέδων της γλυκόζης και ινσουλίνης.5 Έχει βρεθεί ότι η μετφορμίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Τ1ΣΔ), διαβήτη της κύησης και προδιαβήτη. Με βάση διάφορες κλινικές μελέτες σε πειραματόζωα, η μετφορμίνη έχει βρεθεί ότι έχει ωφέλιμες επιδράσεις στο μεταβολικό σύνδρομο, μη αλκολική λιπώδη νόσο του ήπατος και υπερλιπιδαιμία.6 Τα μοναδικά χαρακτηριστικά της μετφορμίνης που την διακρίνουν από τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα είναι το χαμηλό κόστος και ασφάλεια και οι ήπιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ναυτία, μετεωρισμός, διάρροια), ενώ, επίσης υπάρχει ένδειξη ότι αυξάνει την επιβίωση μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.5 Ένα άλλο πλεονέκτημα της μετφορμίνης είναι ότι αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί μαζί με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα.7 Επίσης, η μετφορμίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών.8 Επιδημιολογικά δεδομένα των τελευταίων ετών έχουν δείξει ότι ο διαβήτης αυξάνει τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού, παγκρέατος, κόλου, ορθού, ενδομητρίου και αλλού κακοήθων όγκων, αλλά εκσεσημασμένος κίνδυνος συνδεόμενος με τον διαβήτη είναι ελαφρώς μεγαλύτερος για τις γυναίκες έναντι των αντρών.10

Η υπόθεση ότι τα διγουανίδια μπορεί να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία του καρκίνου αυξήθηκε από της εισαγωγής και χρήσεως τις φαινφορμίνης, αλλά εγκαταλείφθηκε λόγω της τοξικότητας της φαινφορμίνης, η μετφορμίνη είναι ο προσφάτως αναγνωρισθείς παράγοντας ως ιδεώδης υποψήφιος για τη δοκιμή στη θεραπεία του καρκίνου.11 Πράγματι, το 20005 Σκώτοι ερευνητές βρήκαν ότι διαβητικοί ασθενείς που ελάμβαναν μετφορμίνη είχαν χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου, ένδειξη ότι η μετφορμίνη μπορεί να έχει αντιοξειδωτικές δυνατότητες.12 Σύμφωνα με άλλη μελέτη, η μετφορμίνη πιθανόν να έχει ανασταλτική επίδραση επί της εξελίξεως του όγκου και της θνησιμότητας των ασθενών σχετιζόμενης με τον όγκο, βελτιώνοντας την συχνότητα επιβιώσεως.13 Στη βιβλιογραφία αναφέρεται ένας αυξημένος αριθμός παρατηρητικώνν μελετών και διασταυρούμενων ελεγχόμενων ερευνών στις οποίες μελετήθηκε η σχέση μεταξύ της χρήσεως μετφορμίνης και συχνότητας του καρκίνου ή επιβιώσεως και συστηματικών ανασκοπήσεων και μετα-αναλύσεων που αφορούσαν την εκτίμηση της σχέσεως μεταξύ μετφορμίνης και καρκίνου.14-23

Μηχανισμός Δράσης της Μετφορμίνης και Καρκίνος: Ο ακριβής μηχανισμός δράσεως της μετφορμίνης εξακολουθεί να μην είναι πλήρως γνωστός. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, οι αντικαρκινικές επιδράσεις της μετφορμίνης είναι συχνά αποτελέσματα των ακόλουθων μηχανισμών:18-20,22

  1. Ενεργοποίηση της LKB1 και AMPK Και αναστολή της mTor δραστηριότητας.
  2. Αναστολή της πρωτεϊνικής συνθέσεως.
  3. Διακοπή του κυτταρικού κύκλου.
  4. Ενεργοποίηση της αποπτώσεώς και αυτοφαγία από το p53 και p21.
  5. Ελάττωση των επιπέδων ινσουλίνης αίματος.
  6. Αναστολή της μη αναδιπλωμένης πρωτεϊνικής απαντήσεως (UPR).
  7. Ενεργοποίηση του ανοσιακού συστήματος.
  8. Καταστροφή των καρκινικών βλαστικών κυττάρων.
  9. Πρόληψη της αγγειογενέσως.
  10. Ελάττωση της υπερλιπιδαιμίας.

Γενικά, η μετφορμίνη έχει αντι-ογκοτικές επιδράσεις μέσω δύο μηχανισμών:
α) Ένας άμεσος μηχανισμός (ανεξάρτητος της ινσουλίνης) και β) ένας έμμεσος μηχανισμός (ινσουλινοεξαρτώμενος). Στον έμμεσο μηχανισμό η μετφορμίνη ενεργοποιεί την AMPK και το αποτέλεσμα της ενεργοποιήσεως της AMPK είναι η μεταγραφή του υπεύθυνου γονιδίου για την γλυκογένεση στα ηπατικά κύτταρα. Σε αυτή τη φάση, η γλυκογένεση ελαττώνεται και αυτό έχει ως αποτέλεσμα να αυξάνεται η πρόσληψη στα μυϊκά κύτταρα. Η πρόσληψη της γλυκόζης στα μυϊκά κύτταρα προκαλεί την ελάττωση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος και μετά ταύτα των επιπέδων της ινσουλίνης. Τα υψηλά επίπεδα της ινσουλίνης, οφειλόμενα στον υψηλό αριθμό υποδοχέων στα καρκινικά κύτταρα, έχουν μιτογόνες επιδράσεις και μπορεί να προκαλέσουν την αύξηση και πολλαπλασιασμό του όγκου, ενώ η ελάττωση των επιπέδων ινσουλίνης στο αίμα ελαττώνει τις πιθανότητες κακοήθειας και προλαμβάνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.2,11 Θα πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι οι ασθενείς με Τ2ΣΔ οφειλόμενο στη χαμηλή ευαισθησία αυτών των κυττάρων στην ινσουλίνη (αντίσταση στην ινσουλίνη) συγκριτικά προς άλλους ασθενείς, είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για διάφορους τύπους καρκίνου οφειλόμενου στις μιτογόνες επιδράσεις της ινσουλίνης η οποία προκαλεί εκσεσημασμένη κυτταρική αύξηση. Για παράδειγμα, διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη χρησιμοποιείται για την ελάττωση των επιπέδων της ινσουλίνης στο αίμα για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού στις γυναίκες.2,22 Η άμεση επίδραση της ινσουλίνης σχετίζεται προς την ενεργοποίηση της AMPK και αναστολή της mTor δραστηριότητας.24 Η ενεργοποίηση της AMPK κατά τη διάρκεια των ανωτέρω αναφερθεισών εξεργασιών έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της TSC2 και όθεν την ελάττωση της δραστηριότητας της mTor. Η πρόληψη της mTor δραστηριότητας ελαττώνει τα επίπεδα της 4Ε – BPs (4Ε – συνδεδεμένες πρωτεΐνες) και S6Ks (ριβοσωμική πρωτεϊνική S6 κινάση) παραγόντων και ελαττώνει την πρωτεϊνική σύνθεση και πολλαπλασιασμό. Όθεν, η μετφορμίνη επηρεάζει τις AMPK και mTor και αναστέλλει την αύξηση και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.22,25 Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση της AMPK μπορεί να ελάττωση την σύνθεση του λιπαρού οξέος.22,25 Με άλλα λόγια, η AMPK μπορεί να ενεργοποιήσει την ACC (οξεική συνένζυμο Α καρβοξυλάση) και κατά συνέπεια μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ATP στο κύτταρο.22,25 Η ACC είναι υπεύθυνη για τη ρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού ελαττώσεως της αναβολικής εξεργασίας και αυξήσεως της καταβολικής εξεργασίας.22

Αντιογκοτική Επίδραση της Μετφορμίνης. Επιδημιολογική Ένδειξη: Ο Evans και συνεργάτες26 το 2005 ήταν οι πρώτοι που ανέφεραν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της θεραπείας με μετφορμίνη και ελαττωμένης συχνότητας εμφανίσεως καρκίνου χρησιμοποιώντας δεδομένα 11.876 Τ2ΣΔ ασθενών και ότι αυτή η επίδραση θετικώς συσχετίζεται με τη δόση της μετφορμίνης. Το 2006, ο Bowker και συνεργάτες ανεκάλυψαν ότι η ομάδα των ασθενών με καρκίνο σε θεραπεία με μετφορμίνη είχαν χαμηλότερη συχνότητα θνησιμότητας συγκριτικά με την ομάδα σουλφονυλουρίας και ινσουλίνης θεραπείας αποτελούμενες από άλλες ομάδες ασθενών με καρκίνο και σακχαρώδη διαβήτη.27 Το 2009, ο Evans και συνεργάτες επανεξέτασαν τη σχέση μεταξύ θεραπείας με μετφορμίνη και ογκογένεσης σε ασθενείς με Τ2ΣΔ και βρήκαν ότι η επίπτωση του όγκου σε 4.085 ασθενείς με διαβήτη θεραπευόμενους με μετφορμίνη ήταν χαμηλότερη στην ομάδα ελέγχου και συνεπέραναν ότι η μετφορμίνη μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο της ογκογενέσεως.28

Το 2009, ο Ξιραλεσπρονγ και συνεργάτες δημοσίευσαν τα αποτελέσματα πρωτοποριακής μελέτης που αφορούσε την σχέση της μετφορμίνης με τον καρκίνο του μαστού σε 2.529 γυναίκες οι οποίες με μεταξύ των ετών 1990 και 2007 έλαβαν προεγχειρητική χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση του τοπικά προκεχωρημένου καρκίνου του μαστού. Από την ομάδα αυτή των γυναικών οι 68 είχαν Τ2ΣΔ και ελάμβαναν μετφορμίνη και 87 με Τ2ΣΔ οι οποίες δεν ελάμβαναν μετφορμίνη. Οι ερευνητές βρήκαν ότι οι γυναίκες που ελάμβαναν μετφορμίνη είχαν στατιστικά υψηλότερο ποσοστό πλήρους ιστολογικής ανταποκρίσεως σε σχέση με αυτές που ελάμβαναν αλλά αντιδιαβητικά φάρμακα (24% έναντι 8%). Χρησιμοποιώντας ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο ανάλυσης κατόπιν προσαρμογής προς τον δείκτη μάζας σώματος, στάδιο όγκου, ύπαρξη ορμονικών υποδοχέων και επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2, ηλικία, υπάρξει Τ2ΣΔ και προεγχειρητική χρήση ταξανίων, βρήκαν ότι η θεραπεία με μετφορμίνη αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επιτεύξεως πλήρους παθολογοανατομικής ανταποκρίσεις με κλάσμα λόγου πιθανοτήτων 2,95.29 Θα πρέπει να αναφερθεί ότι οι διαβητικοί ασθενείς της ομάδας με μετφορμίνη χρησιμοποιούσαν ολιγότερες μονάδες ινσουλίνης.29

Το 2009, σε μία ελεγχόμενη μελέτη από τον Li και συνεργάτες από το MD Anderson Cancer Center βρήκαν ότι η μετφορμίνη συνοδευόταν με ελαττωμένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος σε ασθενείς με διαβήτη. Συγκριτικά με αυτούς που δεν εθεραπεύοντο με μετφορμίνη, οι διαβητικοί ασθενείς θεραπευόμενοι με μετφορμίνη εμφάνισαν ~῀62% ελαττωμένο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου του παγκρέατος.30
Σε μία αναδρομική μελέτη με 62.809 διαβητικούς ασθενείς βρέθηκε ότι η μονοθεραπεία με μετφορμίνη συνοδευόταν με χαμηλότερο κίνδυνο γένεσης συμπαγούς όγκου συγκριτικά με τη θεραπεία με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία. Πάντως, ο συνδυασμός θεραπείας με μετφορμίνη και είτε ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο όγκου της ινσουλίνης ή σουνφονυλουρίας. Στην εν λόγω μελέτη, παρατηρήθηκε ότι συγκριτικά με τη μετφορμίνη θεραπεία, η θεραπεία με ινσουλίνη αύξησε τον κίνδυνο του καρκίνου του κόλου – ορθού και παγκρέατος, αντιστοίχως. Όμως, η θεραπεία με μετφορμίνη δεν ελάττωσε τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού ή προστάτου.31
Σε μία άλλη μελέτη κατεδείχθη ότι η θεραπεία με μετφορμίνη σημαντικώς ελάττωσε τον κίνδυνο αναπτύξεως ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ποσοστό >80% συγκριτικά με την σουλφονυλουρία και ινσουλίνη θεραπεία.32 Γενικότερα, από το 2005, έχει αναφερθεί ότι η μετφορμίνη ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου πλέον του 23% παγκοσμίως. Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα της Taiwan National Health Insurance Data Survey, πουπεριελάμβαναν 12.005 ασθενείς που ελάμβαναν μετφορμίνη από το 2000 έως το 2007 και 4.597 ασθενείς που ελάμβαναν άλλα φάρμακα από το στόμα και έδειξαν ότι η χρήση της μετφορμίνης ελάττωσε την πιθανότητα οιουδήποτε καρκίνου σε ποσοστό περίπου 88%.33 Σύμφωνα δε με τα αποτελέσματα του Decensi και συνεργατών, η πιθανότητα αναπτύξεως καρκίνου σε ασθενείς με Τ2ΣΔ που χρησιμοποιούν μετφορμίνη είναι 30% χαμηλότερη έναντι αυτών που λαμβάνουν άλλα φάρμακα.34

Όθεν, λαμβάνοντας υπόψιν τα αποτελέσματα των ανωτέρω αναφερθεισών και άλλων μελετών, αυτό το οποίον μπορεί να εξαχθεί ως συμπέρασμα είναι ότι η θνησιμότητα οφειλόμενη στον καρκίνο μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν μετφορμίνη θα είναι ολιγότερη. Πράγματι, διάφορες κλινικές μελέτες έχουν γίνει προκειμένου να διαπιστωθεί κατά πόσο βελτιώνεται η θεραπευτική απάντηση όταν χρησιμοποιείται η μετφορμίνη. Ο σκοπός όλων αυτών των ερευνών ήταν η διερεύνηση της ικανότητας της μετφορμίνης στη θεραπεία του καρκίνου. Μία από τις μεγαλύτερες κλινικές μελέτες, η NCT01101438, εξέτασε την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης στη θεραπεία διαφόρων καρκίνων, όπως ο καρκίνος του μαστού, μη μεταστατικοί καρκίνοι και καρκίνοι χαμηλού βαθμού κακοήθειας και σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, η μετφορμίνη βελτίωσε τον χρόνο ελευθέρας επιβιώσεως των ασθενών.35 Σε μια άλλη προοπτική μελέτη αξιολογήθηκε η σχέση μεταξύ της χρήσεως της μετφορμίνης και θνησιμότητας από τον καρκίνο σε 1.353 ασθενείς με Τ2ΣΔ και βρέθηκε ότι οι ασθενείς με μετφορμίνη είχαν ελαττωμένη θνησιμότητα συγκριτικά με τις ομάδες ελέγχου με μέση τιμή 9,6 έτη.36

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι οι διαβητικοί ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς θεραπευθέντες με μετφορμίνη είχαν υψηλότερη συχνότητα υφέσεως, το δε μέγεθος του όγκου ήταν μικρότερο σε ασθενείς θεραπευθέντες με μετφορμίνη συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου.37

Ο Kumar και συνεργάτες έδειξαν ότι η θεραπεία με μετφορμίνη συνοδευόταν με βελτίωση του χρόνου επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο της ωοθήκης.38
Μια άλλη προοπτική μελέτη και μία μετα-ανάλυση υπεδείκνυε ότι ο προϋπάρχων διαβήτης μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτου.39 Ο καρκίνος του προστάτου σε ασθενείς με διαβήτη εμφανίζει υψηλότερη συχνότητα θνησιμότητας συγκριτικά με ασθενείς χωρίς διαβήτη. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι ο καρκίνος του προστάτου σε ασθενείς με διαβήτη έχει υψηλότερη συχνότητα υποτροπής μετά προστατεκτομή και η χρήση της μετφορμίνης δεν έδειξε οποιοδήποτε όφελος.40 Επιπρόσθετα, ο Azoulary και συνεργάτες βρήκαν ότι η χρήση της μετφορμίνης δεν ελάττωσε τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτου σε ασθενείς με διαβήτη.41 Αυτά τα αποτελέσματα ευρίσκονται σε αντίθεση με αυτά των Wright και Stanford42, οι οποίοι παρατήρησαν ότι η μετφορμίνη μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτου του σε ασθενείς με διαβήτη, ενώ ο He και συνεργάτες43 υπέδειξαν ότι η χρήση της μετφορμίνης μπορεί να βελτιώσει την συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του προστάτου με διαβήτη. Ο Sadeghi και συνεργάτες βρήκαν ότι η μετφορμίνη συνοδεύεται με αυξημένο χρόνο επιβιώσεως των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος με διαβήτη.44

Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι η θεραπεία με μετφορμίνη μπορεί να αυξήσει την θεραπευτική επίδραση και να ελαττώσει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις με τη θεραπεία και όθεν, ο συνδυασμός της μετφορμίνης με τα παραδοσιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα έχει καταστεί μία καινοφανής άποψη στη θεραπεία του καρκίνου, καθόσον έχει παρατηρηθεί ότι ασθενείς με καρκίνο του μαστού με σακχαρώδη διαβήτη θεραπευόμενοι με ινσουλίνη και παραδοσιακή χημειοθεραπεία είχαν υψηλότερη συχνότητα πλήρους παθολογικής απαντήσεως όταν συγκρίθηκαν με την ομάδα ελέγχου.18

Συμπέρασμα
Η μετφορμίνη είναι ένας ασφαλής και αποτελεσματικός υπογλυκαιμικός παράγοντας, ο όποιος ενεργοποιεί την AMPK οδό, ελαττώνει την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης, προάγει την πρόσληψη γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς, αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, προάγει την έκθεση του GLP-1 και επηρεάζει το μικροβίωμα του εντέρου. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη έχει επιδράσεις επί της απώλειας βάρους, αντι-ηλικιακή και αντι-καρδιακή νόσο. Με βάση την αυξημένη ενημέρωση της μετφορμίνης επί του καρκίνου, διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη μπορεί να ελαττώσει τη συχνότητα του καρκίνου και να βελτιώσει την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο. Οι διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη ελαττώνουν τον κίνδυνο του καρκίνου κατά 30% έως 50%, ειδικότερα του καρκίνου του παγκρέατος, ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και καρκίνου του κόλου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Siegel RL,Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 7-30.
  2. Chan A. The role of aspirin in colorectal prevention and treatment. Oncology 2013; 27: 1012-1014, 1042.
  3. Flahavan EM, Sharp L, Bennett K, Barron TI. A cohort study of digoxin exposure and mortality in men with prostate cancer. BJU Int 2014; 113: 236-245.
  4. Collins KK. The diabetes-cancer link. Diabetes Spectrum 2014; 27: 276-280.
  5. Foretz M, Guigas B, Bertnand L, et al. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab 2014; 20: 953-966.
  6. American Society of Health System Pharmacists (ASHP) (Author) AHFS Drug Information, USA.
  7. Miles JM, Rule AD, Borlang BA. Use of metformin in diseases of aging. Curr Diab Rep 2014; 14: 490-496.
  8. Barbieri RL, Ehrmann DA. Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome. UpToDate, Dec 2019.
  9. Noto H, Tsujimoto T, Sasazuki T, Noda M> Significantly increased risk of cancer in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Endocr Pract 2011; 17: 616-628.
  10. Onkuma T, Peters SAE, Woodward M. Sex difference in the association between diabetes and cancer: a systematic review and meta-analysis of 121 cohorts including 20 million individuals and one million events. Diabetologica 2018; 61: 2140-2154.
  11. Kourelis TV, Siegel RD. Metformin and cancer: new applications for an old drug. Med Oncol 2012; 29: 1314-1327.
  12. Clerke PM, Gray AM, Briggs A, et al. Cost-utility analysis of intensive blood glucose and tight blood pressure control in type 2 diabetes (UKPDS 72). Diabetologica 2005; 48: 868-877.
  13. Bansal M, Siegel E, Govindarajan R. The effect of metformin (M) on overall survival (OS) of patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) treated with chemotherapy (CTX). J Clin Oncol 2011; 29: 2696-2301.
  14. Park HK. Metformin and cancer in type 2 diabetes. Diabetes Metabol J. 2013; 37: 113-116.
  15. Chung HH, Moon JS, Yoon JS, et al. The relationship between metformin and cancer in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metabol J. 2013; 37: 125-131.
  16. Heckman-Stoffard BM, DeGenesis A, Sahasrabuddhe VV, Ford LG. Repurposing metformin for the prevention of cancer and cancer recurrence. Diabetologica 2017; 60: 1639-1647.
  17. Kim HJ, Lee S, Chun KH, et al. Metformin reduces the risk of cancer in patients with type 2 diabetes. An analysis based on the Korean National Diabetes Program Cohort. Medicine 2018; 97: 8 (e0036).
  18. Zi F, Zi H, Li Y, et al. Metformin and cancer: An existing drug for cancer prevention and treatment (review). Oncology Letters 2018; 15: 683-690.
  19. Aljofan M, Riethmacher D. Anticancer activity of metformin: a systematic review of the literature. Future Sci OA 2019; 5(8), FS0410.
  20. Yi Y, Zhang W, Xao Z-X. Role of p53 family proteins in metformin anti-cancer activities. J Cancer 2019; 10: 2434-2442.
  21. Yu H, Zhong X, Gao P, et al. The potential effect of metformin on cancer. An umbrella review. Frontiers Endocrinol 2019; 10: 1-11.
  22. Saraei A, Asadi I, Kakar MA, Moradi-Kor N. The beneficial of metformin on cancer prevention and therapy: a comprehensive review of recent advances. Cancer Manag Res 2019; 11: 3295-3313.
  23. Roshan MHK, Shing YK, Pace NP. Metformin as a an adjuvant in breast cancer treatment SAGE Open Med 2019; 7: 1-16.
  24. Kalender A, Selvarg A, Kim SY, et al. Metformin, independent of AMPK, inhibits mTor in a drug GTPase-depended manner. Cell Metabol 2010; 11: 390-401.
  25. Whitburn J, Edwards CM, Sooriakumaran P. Metformin and prostate cancer: a new role for an old drug. Curr Urol Rep 2017; 18: 46-52.
  26. Evans JM, Donnelly LA, Emsile-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 1304-1305.
  27. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care 2006; 29: 254-258.
  28. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, et al. New users of metformin are at lower risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 1620-1625.
  29. Jiralesprong S, Shana L, Giordano S, et al. Metformin and pathlologic response to neadjuvant chemotherapy in diabetic patient with breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 3297-3302.
  30. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology 2009; 137: 482-488.
  31. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glycose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologica 2009; 52: 176-177.
  32. Donadov V, Balbi M, Valent F, Avogaro A. Glycated hemoglobin and anti-diabetic strategies at risk factors for hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2010; 16: 3025-3032.
  33. Suissa S, Azoulay L. metformin and cancer: mounting evidence against an association. Diabetes Care 2014; 37: 1786-1788.
  34. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res 2010; 3: 1451-1461.
  35. Coyle S, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformin as an adjuvant treatment of cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 2016 27: 2184-2195.
  36. Landman GW, Kleesfstra N, vanHateren Kj, et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010; 33: 322-326.
  37. Klubo-Gwiendzinska J, Costello JJr, Patel A, et al. Treatment with metformin is associated with higher remission rate in diabetic patients with thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metabol 2013; 98: 3269-3279.
  38. Kumar S, Meuter A, Thapa P, et al. Metformin intake is associated with better survival in ovarian cancer: A case-control study. Cancer 2013; 119: 555-562.
  39. Kaspers S, Giovannuci E. A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer. Cancer Epidimiol Biomarkers Prev 2006; 15: 2056-2062.
  40. Patel T, Hruby G, Badani K, et al. Clinical outcomes after radical prostatectomy in diabetic patients treated with metformin. Urology 2010; 76: 1240-1244.
  41. Azoulary L, Dell’Aniello S, Gagnon B, et al. Metformin and incidence of prostate cancer in patient with type 2 diabetes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20: 337-344.
  42. Wright JL, Stanford JL. Metformin use and prostate cancer in Caucasian men: Results from a population-based case-control study. Cancer Cause Control 2009; 20: 1617-1622.
  43. He XX, Tu SM, Lee MH, Yeung SC. Thiazolidinediones and metformin associated with improved survival of diabetic prostate cancer patients. Ann Oncol 2011; 22: 2640-2645.
  44. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, et al. Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2012; 18: 2905-2912.
Ετικέτες