Ο ρόλος της Αντιπηκτικής Θεραπείας στην Νευρολογική Πράξη

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Role of Anticoagulation Therapy in Neurological Practice

Το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) είναι συχνή νευρολογική διαταραχή προκαλούσα σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα. Διάφοροι παράγοντες κινδύνου προδιαθέτουν στην εμφάνιση του ΑΕΕ στους οποίους περιλαμβάνεται η υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα, μεταβολικό σύνδρομο, παχυσαρκία και καθιστικός τρόπος ζωής¹. Η επίπτωση του ΑΕΕ μπορεί να ελαττωθεί δια της λήψεως φροντίδας τροποποιήσεως των παραγόντων κινδύνου και χορηγήσεως των προληπτικών φαρμάκων. Το καρδιοεμβολικό ΑΕΕ είναι ένας υπότυπος του ΑΕΕ το οποίο οφείλεται σε εμβολή από την καρδία προς το αγγειακό δίκτυο του εγκεφάλου. Οι πλέον συχνές καρδιακές καταστάσεις που προκαλούν το καρδιοεμβολικό ΑΕΕ είναι η μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, προσθετική καρδιακή βαλβίδα, διατατική μυοκαρδιοπάθεια και μύξωμα του αριστερού κόλπου². Από όλες τις περιπτώσεις των εγκεφαλικών εμφράκτων, το καρδιοεμβολικό ΑΕΕ ευθύνεται για το 14-30% των περιπτώσεων². Η επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής αυξάνεται με την ηλικία και είναι περίπου στο 10% κατά την ηλικία των 80 ετών. Η κολπική μαρμαρυγή προκαλεί πέντε φορές αύξηση του κινδύνου του ΑΕΕ και είναι αιτία περισσότερο σοβαρών, θανατηφόρων ΑΕΕ οφειλόμενη στην υψηλή επιβάρυνση δια θρόμβου των μεγάλων αγγείων και είναι αιτία σημαντικής νοσηρότητας και θνητότητας³.

Η ευαισθησία στην πρόκληση ΑΕΕ αυξάνεται όχι μόνο στις περιπτώσεις ανώμαλου καρδιακού ρυθμού αλλά και επί παρουσίας άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως είναι η υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σακχαρώδης διαβήτης, προηγούμενο ΑΕΕ/παροδική εγκεφαλική ισχαιμία⁴. Οι βαθμολογημένοι πίνακες CHADS₂ και η προσφάτως αναθεωρηθείσα CHA₂DS₂-VASc βοηθούν τους ιατρούς να κατανοήσουν την προδιάθεση του ΑΑΕ στο καρδιοεμβολικό ΑΕΕ οφειλόμενο σε κολπική μαρμαρυγή και επίσης προβλέπουν τις αιμορραγικές επιπλοκές. Η βαθμολογική κλίμακα CHADS₂ και η προσφάτως αναθεωρηθείσα CHA₂DS₂-VASc είναι κλινικά προλεγόμενοι κανόνες σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή για την εκτίμηση του κινδύνου του ΑΕΕ σε ασθενείς με μη ρευματική κολπική μαρμαρυγή και σοβαρή καρδιακή αρρυθμία συνοδευόμενες με θρομβοεμβολικό ΑΕΕ. Αυτή η βαθμολογία χρησιμοποιείται για τον καθορισμό του κατά πόσον ή όχι είναι απαραίτητη η θεραπεία με αντιπηκτικά ή αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα⁶. Η υψηλή βαθμολογία συνιστά υψηλό κίνδυνο για ΑΕΕ, ενώ η χαμηλή βαθμολογία συνιστά χαμηλότερο κίνδυνο για ΑΕΕ. Η βαθμολογία του CHA₂DS₂ δεν περιλαμβάνει ορισμένους παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ και οι διαφορές υπέρ/κατά έχουν προσεκτικώς μελετηθεί⁷. Στον Πίνακα 1 επεξηγείται η σύσταση του CHA₂DS₂-VASc.

Πίνακας 1. CHA₂DS₂-VASc Υπολογισμοί

Κατάσταση	Σημεία
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια	+1
Υπέρταση   Αρτηριακή πίεση σε ανάπαυση ≥140/90mmHg σε τουλάχιστον 2 μετρήσεις ή πρόσφατη αντιϋπερτασική φαρμακολογική θεραπεία	+1
Ηλικία ≥75 ετών	+1
Σακχαρώδης διαβήτης Σάκχαρον αίματος νηστείας >125mg/dl ή θεραπεία με από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα και/ή ινσουλίνη	+1
ΑΕΕ, παροδική εγκεφαλική ισχαιμία Περιλαμβάνεται οποιοδήποτε ιστορικό της εγκεφαλικής ισχαιμίας	+2
Αγγειακή νόσος Προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου Περιφερική αρτηριακή νόσος ή αορτική πλάκα	+1

Η European Society of Cardiology (ESC) και το National Institute for Health and Care Excellence (NICE) στις οδηγίες τους συνιστούν όπως εάν ο ασθενής έχει CHA₂DS₂-VASc βαθμολογία 2 και μεγαλύτερη, πρέπει να λάβει αντιπηκτική θεραπεία από το στόμα με ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (βαρφαρίνη) ή τα νέα από του στόματος μη ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αντιπηκτικά (δαβιγατράνη, ριβαροξαβάνη, ενδοξαβάνη ή απιξαβάνη). Εάν ο ασθενής έχει χαμηλή βαθμολογία (0 για τους άρρενες ή 1 για θήλεα άτομα) δεν συνίσταται η αντιπηκτική θεραπεία

 Τα αντιπηκτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο ισχαιμικό ΑΕΕ είναι διαφόρων τύπων. Οι ενέσιμες μη κλασματικές ηπαρίνες και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες έχουν ποικιλοτρόπους μηχανισμούς δράσεως επί της πηκτικότητας. Το πρόβλημα με αυτά τα φάρμακα είναι οι αιμορραγικές επιπλοκές που μπορεί να είναι ενδοκρανιακής και εξωκρανιακής φύσεως. Αυτές μπορεί να είναι επικίνδυνες για τη ζωή. Θα πρέπει να γίνεται τακτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης και του International normalized ratio (INR) για την πρόληψη των αιμορραγικών επιπλοκών⁸.

Η βαρφαρίνη, αντιπηκτικό από του στόματος, είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ και ελαττώνει τον κίνδυνο του ΑΕΕ πλέον του 65-68% έναντι placebo. Η βαρφαρίνη θα πρέπει να χορηγείται με ορισμένες προφυλάξεις σε ασθενείς με συνυπάρχουσες νόσους, όπως υπέρταση, ηπατική δυσλειτουργία και νεφρικές διαταραχές. Επίσης, συνιστάται η οφειλόμενη προσοχή στην δίαιτα και λήψη άλλων, ταυτοχρόνως χορηγούμενων, φαρμάκων. Με την βαρφαρίνη είναι απαραίτητη η αυστηρή παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης / INR για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και προλήψεως των αιμορραγικών επιπλοκών⁸.

Η τρίτη κατηγορία αντιπηκτικών φαρμάκων που μπορεί να χρησιμοποιηθούν στο ισχαιμικό ΑΕΕ είναι τα νεώτερα καινοφανή από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα που δεν είναι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτά τα φάρμακα (δαβιγατράνη, ριβαροξαβάνη, απιξαβάνη και ενδοξαβάνη) έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά όσον αφορά την ελάττωση της συχνότητας του ΑΕΕ στο καρδιοεμβολικό ΑΕΕ. Αυτά τα φάρμακα δρουν απευθείας επί του καταρράκτου της πηκτικότητας (αναστολείς της θρομβίνης)⁹. Δεν χρειάζεται εργαστηριακή παρακολούθηση. Από τις διάφορες μελέτες έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά των, αλλά, οι αναφερθείσες αιμορραγικές επιπλοκές είναι της αυτής συχνότητας συγκριτικά με την βαρφαρίνη, ιδιαιτέρως με την δαβιγατράνη¹⁰.

Οι συστάσεις για την αντιπηκτική θεραπεία που βασίζονται στις οδηγίες της ESC  φαίνονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2. Θεραπευτικές Συστάσεις της Αντιπηκτικής Θεραπείας Βασιζόμενες στο CHADS2-VASc

Βαθμολογία	Κίνδυνος	Αντιπηκτική θεραπεία	Εκτιμήσεις
0 (άρρεν) ή 1 (θήλυ)	Χαμηλός	Όχι αντιπηκτική θεραπεία	Όχι αντιπηκτική θεραπεία
1 (άρρεν)	Μέτριος	Θα πρέπει να εξεταστεί από του στόματος αντιπηκτικό	Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ από του στόματος με καλό έλεγχο του INR. Μη ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ από του στόματος.
2 ή μεγαλύτερος	Υψηλός	Συνιστάται αντιπηκτική θεραπεία	Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ από του στόματος με καλό έλεγχο του INR. Μη ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ από του στόματος.

Υπάρχουν ορισμένα μη επιλυθέντα ερωτήματα. Κατά πόσον είναι φρόνιμος η χρήση στο πρώιμο καρδιοεμβολικό ΑΕΕ; Υποστηρίζεται ότι η έναρξη της θεραπείας πρέπει να αρχίσει μετά δύο εβδομάδες. Αυτό είναι δικαιολογημένο στο αιμορραγικό έμφραγμα, συνήθως παρατηρούμενο εντός διαστήματος δυο εβδομάδων. Αντιθέτως, στην άμεση μετά το ΑΕΕ περίοδο τα ΑΕΕ υποτροπιάζουν. Πάντως, χρειάζονται περισσότερες μελέτες προκειμένου να δοθεί η απάντηση για τον ακριβή χρόνο της αντιπηκτικής θεραπεία στην μετά το επεισόδιο φάση.

Αν και έχει καλώς αποδειχθεί ότι τα αντιπηκτικά ενδείκνυνται στο καρδιοεμβολικό ΑΕΕ, εν τούτοις, ορισμένοι ιατροί τρομάζουν, όσον αφορά τη χορήγηση αντιπηκτικών, επειδή φοβούνται τις αιμορραγικές απιπλοκές¹¹.

Στην εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση δεν έχει αποδειχθεί σαφώς η αποτελεσματικότητα της αντιπηκτικής θεραπείας¹².

Συμπέρασμα

Ο ρόλος των αντιπηκτικών στην θεραπεία του ΑΕΕ έχει αλλάξει. Για αρκετά χρόνια, τα αντιπηκτικά χρησιμοποιούνταν εν είδε ρουτίνας στο οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ. Πάντως, πλέον σύγχρονες μελέτες έχουν βοηθήσει στην βελτίωση του ρόλου στην οξεία θεραπεία και πρόληψη του ΑΕΕ. Το κύριο στήριγμα της θεραπείας στο καρδιοεμβολικό ΑΕΕ οφειλόμενο στην κολπική μαρμαρυγή είναι ο αντιπηκτικός παράγοντας. Τα νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά και δεν χρειάζεται παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης/INR, αλλά είναι όμως δαπανηρά. Ο ασθενής που λαμβάνει αντιπηκτικά πρέπει να ενημερώνεται για τις πιθανές, αιμορραγικές επιπλοκές.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Chen X, Zhou L, Zhang Y, et al. Risk factors of stroke in Western and Asia countries: A systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ Public Health 2014; 14: 776-782.
2. Ferro JM. Cardioembolic stroke an update. Lancet Neurol 2003; 2: 177-188.
3. McGrath ER, Kapral MK, Fang J, Eikelboom JW, et al. Association of atrial fibrillation with mortality and disability after ischemic stroke. Neurology. 2013 Aug 27; 81(9):825-32.
4. Kulshrestha M, Vidyanand. Analysis of risk factors and outcomes on cerebrovascular disease in northern India. J Clin Diagn Res 2013; 7: 127-131.
5. Odum LE, Cochran KA, Aistrope DS, Snella KA. The CHADS versus the new CHA2DS2-VASc scoring, systems for guiding an tithrom botic treatment of patients with a trial fibrillation: review of the literature and recommendations for use. Pharmacotherapy 2012; 32: 285-296.
6. Cage BF, Van Walraven C, Pearce L, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004; 110: 2287-2292.
7. Karthikeyan G, Eikelboom JW. The CHADS2 score for stroke risk stratification in atrial fibrillation-friend of foe? Thromb Haemost 2010; 104: 45-48.
8. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. 2011 ACCF/ AHA/ HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Updating the 2006 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practical Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 223-242.
9. Καραχάλιος ΓΝ. Αντιπηκτικά Μη-Ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ και Αιμορραγία: Πρακτική Αντιμετώπιση. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 4: 102-104.
10. Καραχάλιος ΓΝ. Αντιπηκτικά Μη-Ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ έναντι της Βαρφαρίνης. Αξιολόγηση Οφέλους και Βλάβης. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 6: 223-228.
11. Jachec, Somer JL, Adams HP, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals. From the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2013; 44: 870-947.
12. Shapouri MM, Mousari S, Khorvash F, et al. Anticoagulation therapy for ischemic stroke: A review of the literature. J Res Med Sci 2012; 17: 396-401.