Μη-Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα: Ισορροπία των Κινδύνων και Ωφελειών

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Non Steroids Anti-inflammatory Drugs: Balancing the Risks and Benefit

Τα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSADs) είναι η κατηγορία των φαρμάκων τα οποία παρέχουν ευρείς θεραπευτικές εφαρμογές, όπως είναι αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Τα NSAIDs είναι ένα από πλέον συνήθως χρησιμοποιούμενα φάρμακα παγκοσμίως¹. Έχει εκτιμηθεί ότι περισσότερα των 30 εκατομμυρίων ατόμων χρησιμοποιούν αυτά τα φάρμακα σε ημερήσια βάση και αυτά αποτελούν το 60% των αναλγητικών που συνταγογραφούνται στις ΗΠΑ. Υπάρχουν περισσότερα από 20 NSAIDs (Πίνακας 1).

Πίνακας 1. Τα Πλέον Συχνά NSAIDs, Συνήθης Δόση, Μεγίστη Ημερησία Δόση

NSAIDs	Συνήθης Δόση	Μεγίστη Ημερησία Δόση
Ασπιρίνη	500mg / 4ώρες	4g
Ναπροξένη	550-1.100 mg / ημερησίως	1.100mg
Ιμπουπροφένη	400-600 mg / 6-8 ώρες	2.400 mg
Κετοπροφένη	50 mg / 12-16 ώρες	200 mg
Φλουμπιπροφένη	8,75 mg / 3-6 ώρες	43,75 mg
Ασεκλοφενάκη	100 mg / 12 ώρες	200 mg
Δικλοφενάκη	50 mg / 8-12 ώρες	150 mg
Κετορολάκη	10 mg / 4-6 ώρες	40 mg
Ινδομεθασίνη	75 mg / 12-24 ώρες	200 mg
Μελοξικάμη	7,5-15 mg / ημερησίως	15 mg
Πιροξικάμη	10-20 mg / ημερησίως	20 mg
Λορνοξικάμη	8-16 mg / ημερησίως	16 mg
Μεφαιναμικό οξύ	500 mg / 8 ώρες	1.500 mg
Σελεκοξίμπη	200 mg / 24 ώρες	400 mg
Ετορικοξίμπη	30-120 mg / 24 ώρες	60-120 mg
Παρεκοξίμπη	40 m g/ 6-12 ώρες	80 mg

Ο μηχανισμός δράσεως συνίσταται στην αναστολή του ενζύμου γνωστού ως κυκλοοξυγενάση 1 (COX-1) και/ή COX-2. Η COX-1 καταλύει την παραγωγή της προσταγλανδίνης που συμμετέχει σε διάφορες φυσιολογικές λειτουργίες (π.χ. διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας, προστασία του γαστρεντερικού βλεννογόνου). Η COX-2 εκφράζεται ως το τμήμα της φλεγμονώδους αντιδράσεως, αποτέλεσμα της οποίας είναι η αγγειοδιαστολή, ενεργοποίηση της συγκολλήσεως των αιμοπεταλίων και αναστολή του πολλαπλασιασμού των λείων κυττάρων. Η αναστολή της COX-2 από τα NSAIDs έχει ευνοϊκή επίδραση στην ελάττωση της φλεγμονή, του άλγος, του πυρετού και της συχνότητας των συμβάντων γαστρικού έλκους^2,3. Τα μη εκλεκτικά NSAIDs αναστέλλουν αμφότερα COX-1 και COX-2 ένζυμα. Η αναστολή της COX-1 έχει ως αποτέλεσμα τον αυξημένο κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας. Ατυχώς, οι αναστολείς της COX-2 έχουν μη ευνοϊκή επίδραση συνιστάμενη στην αύξηση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου – πιθανώς προκαλούντα στένωση του αυλού του αγγείου, διαταραχές του ύδατος και νατρίου και αύξηση της πηκτικότητας του αίματος⁴.

Υπάρχει σημαντικός αριθμός διαθεσίμων NSAIDs και τούτο οφείλεται στην διαφορετικού βαθμού επίδραση ενός εκάστου φαρμάκου επί των COX-1 και COX-2. Τα παλαιοτέρας γενεάς NSAIDs, όπως η ασπιρίνη και ναπροξένη, σχεδόν αποκλειστικώς αναστέλλουν την COX-1, ενώ τα νεώτερα NSAIDs κατά επικρατέστερο τρόπον αναστέλλουν την COX-2. Στον Πίνακα παρέχονται ορισμένα παραδείγματα της ποικιλίας ορισμένων NSAIDs και οι επιλεκτικότητες αυτών για τα COX-ένζυμα μαζί με τους συνόδους κινδύνους⁸.

Τα NSAIDs ευθύνονται για το 29% των εισαγωγών στα νοσοκομεία. Τα παρατηρούμενα ανεπιθύμητα συμβάντα με τα NSAIDs περιλαμβάνουν την γαστρεντερική αιμορραγία, πεπτικό έλκος, αιμορραγικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και νεφρική βλάβη⁶. Αν και τα NSAIDs είναι αποτελεσματικά, η ευρεία χρήση αυτών εμφανίζει κινδύνους οι οποίοι μπορεί να αυξηθούν με την μακράς διαρκείας χρήση και τις υψηλές δόσεις. Όλα αυτά αποτελούν την μετά αρκετής προσοχής χρήση των NSAIDs.

Πίνακας 2. Συγκριτική Ασφάλεια των Πλέον Συνήθως Χρησιμοποιουμένων NSAIDs

NSAID	COX-2 Εκλεκτικότητα	Γαστρεντερικός Κίνδυνος	Καρδιαγγειακός Κίνδυνος
Ασπιρίνη	Χαμηλή	Μέτριος	Χαμηλός
Ιμπουπροφένη	Μέτρια	Χαμηλός	Μέτριος έως Υψηλός
Δικλοφενάκη	Χαμηλή	Μέτριος	Υψηλός
Ινδομεθακίνη	Χαμηλή	Μέτριος έως Υψηλός	Μέτριος
Ναπροξένη	Χαμηλός	Μέτριος έως Υψηλός	Χαμηλός
Μελοξικάμη	Υψηλή	Χαμηλός	Μέτριος
Σελεκοξίμπη	Υψηλή	Χαμηλός	Μέτριος έως Υψηλός

Εκτιμάται ότι 10% έως 20% των ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών χρησιμοποιούν καθημερινώς NSAIDs για την θεραπεία του άλγους και της φλεγμονής². Οι ασθενείς αυτού του πληθυσμού είναι αυξημένου κινδύνου για ανεπιθύμητα συμβάντα με την χρήση NSAIDs (π.χ. γαστρεντερικά, καρδιαγγειακά, νεφρικά και ηπατικά). Επειδή με την ηλικία παρατηρούνται φυσιολογικές μεταβολές (π.χ. στην καρδιακή και νεφρική λειτουργία, πρωτεϊνική σύνδεση, κατανομή/κάθαρση του φαρμάκου), οι υπερήλικές ασθενείς είναι πλέον ευαίσθητοι στις ανεπιθύμητες επιδράσεις των NSAIDs⁷.

Κλινικές χρήσεις: Τα NSAIDs συχνά αποτελούν την πρώτη σειρά εκλογής για την θεραπεία των καταστάσεων που προκαλούν άλγος και φλεγμονή. Τα NSAIDs παρέχουν ένα άριστο θεραπευτικό προφίλ όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, χαμηλό κόστος, χαμηλό κίνδυνο (όταν χορηγείται η κατάλληλη δόση) και χαμηλή πιθανότητα καταχρήσεως.

Υπάρχουν επίσης διάφορα φάρμακα τα οποία περιέχουν NSAIDs σε συνδυασμό με άλλα συστατικά, περιλαμβανομένων εκείνων που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του βήχα ή των συμπτωμάτων του κοινού κρυολογήματος, αυπνίας, ανακουφίσεως του άλγους. Τέτοια παραδείγματα είναι ο συνδυασμός ιμπουπροφένης και διφαινυδραμίνης που μπορεί να ληφθεί προ του ύπνου για την θεραπεία μικρών αλγών και αλγών τα οποία μπορεί να προλαμβάνεται η αυπνία όπως επίσης και ο συνδυασμός ιμπουπροφένης και υδροκοδώνης που τυπικώς χρησιμοποιείται για την βραχείας διάρκειας θεραπεία του οξέος άλγους.

Κλινικά Μειονεκτήματα και Αμφισβητήσεις: Παρά τα οφέλη των NSAIDs, υπάρχει αριθμός συνόδων κινδύνων και ανεπιθύμητων συμβάντων με την χρήση αυτών των φαρμάκων. Ένας από τους πλέον συχνούς και ελάχιστα διερευνηθέντες κινδύνους είναι η μη γνώση της ταυτοχρόνου χρήσεως πολλαπλών NSAIDs. Ορισμένοι ασθενείς δεν γνωρίζουν ότι τα φάρμακα τους, ειδικότερα τα προμηθευόμενα ελευθέρως (χωρίς συνταγή), περιέχουν ή είναι NSAIDs και συνέπεια τούτον γίνεται αυξημένη χρήση και αυξάνεται η πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, υπάρχουν πολλαπλές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που μπορεί να προκαλέσουν πιθανώς σοβαρά συμβάντα. Για παράδειγμα, επειδή τα NSAIDs αναστέλλουν την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και παρατείνουν τον χρόνο αιμορραγίας, επιπρόσθετες επιδράσεις μπορεί να παρατηρηθούν σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς των αιμοπεταλίων (π.χ. ασπιρίνη), αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη) ή θρομβολυτικούς παράγοντες (π.χ. αλτεπλάση).

Ένας άλλος κίνδυνος είναι συνέπεια της εκσεσημασμένης ή ακατάλληλου δόσεως που ιδιαιτέρως αφορά στα NSAIDs τα οποία κατά επικρατέστερο τρόπο αποκλείουν την COX-2 (π.χ. σελεκοξίμπη, δικλοφενάκη και μελοξικάμη) οφειλόμενη στην ροπή για την αύξηση του κινδύνου καρδιακή προσβολής, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου, όπως έχει αναφερθεί διάφορες μελέτες^8,9.

Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι σημαντικός με τα NSAIDs. Με εξαίρεση την ασπιρίνη, τα NSAIDs αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο^8,9 και τον κίνδυνο του εμφράγματος του μυοκαρδίου¹⁰, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου¹¹, καρδιακής ανεπάρκειας και κολπικής μαρμαρυγής¹².

Ο μηχανισμός της καρδιαγγειακής τοξικότητας με NSAIDs οφείλεται στην αναστολή συνθέσεως της καρδιοπροστατευτικής προσταγλανδίνης PGI₂, η οποία παράγεται από την COX-2. Οι COX-2 εκλεκτικοί παράγοντες έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής τοξικότητας συγκριτικά με τους μη-εκλεκτικούς παράγοντες. Η ναπροξένη, ένα μη εκλεκτικό NSAIDs, διαφέρει ελαφρώς από τα άλλα NSAIDs επειδή ισχυρώς αναστέλλει την COX-1 και έχει μακρό χρόνο ημισείας ζωής. Όθεν είναι λογικό να πιστεύεται ότι η ναπροξένη έχει καλύτερο προφίλ καρδιαγγειακής ασφάλειας¹³. 

Όταν σκεπτόμεθα και καταλήγουμε σε λύση περίπου για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο για ασθενείς θεραπευομένους με NSAIDs, είναι σημαντικό να εξετάζεται η διάρκεια και συχνότητα της θεραπείας. Διαφορετικά των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων επιδράσεων που μπορεί να παρατηρηθούν αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας, ο κίνδυνος των ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι εξαιρετικά μικρός κατά την βραχείας διάρκειας θεραπεία, όπως αυτή που δύναται να χρησιμοποιηθεί για τους ασθενείς με οξεία αλλά περιορισμένη μυοσκελετική βλάβη. Πρέπει να έχουμε κατά νου ότι στην κλινική πράξη οι πλείστοι των ασθενών δεν χρησιμοποιούν τα NSAIDs όπως κανονικώς γίνεται στις τυχαιοποιημένες μελέτες και κατά συνέπεια οι συχνότητες και ο σχετικός κίνδυνος των ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων στις παρατηρητικές μελέτες αντανακλούν στην τοπική κλινική φροντίδα, ότι η συχνότητα είναι χαμηλότερη έναντι των κλινικών μελετών¹⁴. Από τα διάφορα NSAIDs, σε διάφορες μελέτες βρέθηκε ότι η ροφεκοξίμπη, σελεκοξίμπη, βαλδεκοξίμπη και παρεκοξίμπη προκαλούσαν αύξηση του κινδύνου για καρδιαγγειακές επιπλοκές¹⁵. Αυτά είχαν ως αποτέλεσμα τις πολύ περιορισμένες ενδείξεις για χρήση.

Η αρτηριακή πίεση, ο χρόνος ημισείας ζωής στο πλάσμα, η εξαρτωμένη δόση, η αλληλεπίδραση με την ασπιρίνη και η COX-2 εκλεκτικότητα είναι ολίγοι από ορισμένους μεταβλητούς παράγοντες που έχουν προβλέψιμους καρδιαγγειακούς κινδύνους οι οποίοι συνδυάζονται όταν χρησιμοποιούνται NSAIDs¹⁶. Από τις διάφορες μελέτες και μετά-αναλύσεις βρέθηκε ότι η ναπροξένη έχει το χαμηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων¹⁶. Μεταξύ των μη-εκλεκτικών NSAIDs, ο υψηλότερος κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβάντων έχει συνδεθεί με την δικλοφενάκη.

Γενικότερα, η εκλεκτικότητα στην αναστολή του COX ενζύμου είναι ο κύριος παράγοντας που πρέπει να εξετάζεται όταν αναγράφεται εξατομικευμένη θεραπεία στον ασθενή. Με αυτά μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι αν και οι αναστολείς του COX ενζύμου συνοδεύονται με διάφορα καρδιαγγειακά συμβάντα, όπως καρδιακή ανεπάρκεια, κολπική μαρμαρυγή, σε ασθενείς με οποιαδήποτε από αυτές τις καταστάσεις πρέπει τα NSAIDs να χορηγούνται προσεκτικώς δια την επιλογής φαρμάκου λογικά σε χαμηλές δόσεις και ολιγότερο συχνά.

Ο γαστρεντερικός κίνδυνος των NSAIDs έχει μελετηθεί εκτεταμένως. Τα NSAIDs επίσης αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρικού έλκους και αιμορραγίας, ιδιαιτέρως με COX-1 αναστολείς (π.χ. ασπιρίνη, κετοπροφένη και ινδομεθακίνη). Αλλά NSAIDs, όπως η δεξκετοπροφένη, μελοξικάμη και ροφεκοξίμπη (δεν κυκλοφορεί πλέον) παρουσιάζουν μέτριο κίνδυνο, ενώ οι χαμηλές δόσεις της δικλοφενάκης, ιμπουπροφένης και ακεκλοφενάκης συνοδεύονται με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας του ανωτέρου γαστρεντερικού σωλήνος.

Ενώ τα NSAIDs καθ’ αυτά διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στον κίνδυνο αναπτύξεως υπό τους ασθενούς γαστρεντερικής επιπλοκής, υπάρχουν άλλοι παράγοντες εξαρτώμενοι του ασθενούς οι οποία αυξάνουν αυτόν τον κίνδυνο. Σύμφωνα με τις υπάρχουσες οδηγίες οι ασθενείς που χρειάζονται NSAIDs θεραπεία και που είναι υψηλού κινδύνου θα πρέπει να λάβουν εναλλακτική θεραπεία¹⁶. Πάντως, εάν η αντιφλεγμονώδης θεραπεία είναι απολύτως απαραίτητη, οι COX-2 αναστολείς συνδυάζονται με υψηλή δόση αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI). Ασθενείς με μέτριο γαστρεντερικό κίνδυνο μπορεί να θεραπεύονται με COX-2 αναστολέα μόνον ή με παραδοσιακά μη-εκλεκτικό NSAIDs συν PPI. Προφύλαξη για γαστροπάθεια ενδείκνυται επί παρουσίας των ακολούθων γαστρεντερικών παραγόντων κινδύνου¹⁶:

• Ηλικία > 60 ετών
• Ιστορικό πεπτικού έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας
• Ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικών ή κορτικοστεροειδών
• Χρήση υψηλής δόσης NSAIDs (περισσότερο του διπλού της συνήθους δόσεως)
• Διπλή θεραπεία με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη και παρουσία δυσπεψίας ή γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης

Ο νεφρικός κίνδυνος από τα NSAIDs είναι σημαντικής σημασίας. Τα NSAIDs μπορεί να προκαλέσουν διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ως αποτέλεσμα της αναστολής του COX-1, το οποίο ρυθμίζει την σπειραματική διήθηση και του COX-2, το οποίο συμμετέχει στην απέκκριση του ύδατος και νατρίου. Τα NSAIDs έχουν στους χρήστες τρείς φορές υψηλότερο κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπάρκειας έναντι των μη χρησιμοποιούντων αυτά. Ως φαίνεται υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ δόσεως και κινδύνου. Υπάρχει ένδειξη ότι 8% των ασθενών με υποξεία νεφρική ανεπάρκεια αναπτύσσουν νεφρική νόσο προκαλούμενη από τα NSAIDs¹⁷.

Ο Hsu και συνεργάτες προσδιόρισαν ότι οι ασθενείς με υπέρταση που χρησιμοποιούν NSAIDs για ³ 90 ημέρες έχουν 32% αυξημένο κίνδυνο χρονίας νεφρικής νόσου¹⁸. Επίσης βρήκαν ότι οι υπερτασικοί ασθενείς που ελάμβαναν υψηλές δόσεις NSAIDs έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αναπτύξεως χρόνιας νεφρικής νόσου έναντι των ασθενών που χρησιμοποιούν χαμηλότερες δόσεις¹⁸.

Τα NSAIDs μπορεί να αμβλύνουν την επίδραση των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων και αυξάνεται ο κίνδυνος της αυξήσεως της κρεατινίνης του όρου και των επιπέδων του καλίου όταν συνδυάζονται με άλλους παράγοντες, όπως οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης. Επιπρόσθετα, μέσου της αναστολής των COX-1 και COX-2, τα NSAIDs επιδρούν επί της νεφρικής λειτουργίας δια της ελαττώσεως της νεφρικών αιματώσεως, η οποία μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στην νεφρική ροή του αίματος. Αυτό μπορεί να προκαλέσει αύξηση της αρτηριακής πιέσεως και επιδείνωση του οιδήματος σε ασθενείς που ήδη θεραπεύονται για υπέρταση¹⁸. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αυτές τις θεραπείες ή έχουν χρόνια νεφρική νόσο και λαμβάνουν NSAIDs θα πρέπει να υποβάλλονται σε συχνό έλεγχο της κρεατινίνης και καλίου του όρου για την αποφυγή επιπλέον βλάβης¹⁹.

Ο ηπατοτοξικός κίνδυνος παρατηρείται σε ποσοστό περίπου 10% της συνολικής φαρμακευτικής ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενη με NSAIDs²⁰. Από τα διάφορα NSAIDs που προκαλούν ηπατοτοξικότητα το πλέον ασφαλή επί του ήπατος είναι η ιμπουπροφένη, ενώ η σουλινδάκη έχει βρεθεί ότι έχει τον υψηλότερο κίνδυνο σοβαράς ηπατικής βλάβη²⁰. Αν και τα δεδομένα είναι ολίγα, οι υπάρχουσες ενδείξεις δεικνύουν ότι τα περισσότερα NSAIDs έχουν χαμηλούς ηπατοτοξικούς κινδύνους²⁰.

Η χρήση των NSAIDs θα πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, καθ’ όσον αυτά συνοδεύονται με πρόωρο τοκετό και αποβολή του εμβρύου²¹.

Η χρήση των NSAIDs στους υπερήλικες θα πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή καθ’ όσον ορισμένοι παράγοντες, όπως είναι οι συνυπάρχουσες παθήσεις και οι πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, μπορεί να αυξήσουν τους κινδύνους ανεπιθύμητων συμβάντων και δια τούτο τα NSAIDs μπορεί να αντενδείκνυται ή επιβάλλεται ο περιορισμός στην χρήση των.

Η Καλυτέρα Πρακτική Κλινική Προσέγγιση με την χρήση των NSAIDs θα πρέπει να περιλαμβάνει τις ακόλουθες παραμέτρους:

1. Υπάρχουν τουλάχιστον δύο κύρια ισόμορφα ένζυμα κυκλοοξυγενάσης (COX): COX-1 και COX-2. Αμφότερα τα ισόμορφα ένζυμα καταλύουν την αντίδραση μετατροπής των μη κορεσμένου λιπαρού οξέος σε προσταγλανδίνη H2, η οποία υφίσταται περαιτέρω τροποποίηση από ειδικές ιστικές ισομεράσες σε βιοδραστικά λιπίδια (προστανοειδή). Η COX-1 υπάρχει στους περισσότερους ιστούς και ρυθμίζει τις φυσιολογικές κυτταρικές διεργασίες, όπως η συγκόλληση των αιμοπεταλίων ή θρόμβωση. Η COX-2 είναι συνήθως μη προσδιοριζόμενη στους περισσότερους ιστούς και ρητώς εκφράζει την αντίδραση για την επαγωγή από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Τα αιμοπετάλια περιέχουν μόνο COX-1, το οποίο μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε θρομβοξάνη Α₂ η οποία είναι προ-συσσωρευτικός και αγγειοσυσπαστικός παράγοντας.
2. Η αναστολή του ενδογενούς COX-1 τροποποιεί την παραγωγή των προσταγλανδινών στα κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου αυξάνοντας τον κίνδυνο της γαστρεντερικής τοξικότητας. Αυτό έχει  ως αναμένεται ότι τα COX-2 εκλεκτικά NSAIDs μπορεί να έχουν την ιδιότητα αντιφλεγμονώδους, αναλγητικής και αντιπυρετικής δραστηριότητας, χωρίς αυξημένο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών.
3. Όταν αναγράφεται ένα NSAID η εκλογή θα πρέπει να βασίζεται στο προφίλ ασφαλείας εκάστου NSAID και στους παράγοντες κινδύνου εκάστου ασθενούς.
4. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και για τον βραχύτερο πιθανώς χρόνο.
5. Τα NSAIDs δεν θα πρέπει να αναγράφονται για υψηλού κινδύνου ασθενείς, π.χ. ασθενείς με ιστορικό ισχαιμικής καρδιακής νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
6. Η θεραπεία με NSAIDs μόνη σε ασθενείς ηλικίας μικροτέρα των 65 ετών που δεν έχουν γαστρεντερικούς παράγοντες κινδύνου θεωρείται ότι είναι κατάλληλη. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κατάλληλη Co-θεραπεία με PPI ή θεραπεία με COX-2 αναστολέα δεν θεωρείται απαραίτητη σε αυτούς τους ασθενείς.
7. Η χρήση των NSAIDs μόνον μπορεί να εξεταστεί ότι είναι απρόσφορη σε οιονδήποτε ασθενή με προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικού συμβάντος και σε αυτούς που ταυτοχρόνως ελάμβαναν ασπιρίνη, στεροειδή ή βαρφαρίνη. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν παραδοσιακό NSAID συν PPI ή COX-2 αναστολέα.
8. Η χρήση του COX-2 αναστολέως με PPI συν-θεραπεία είναι κατάλληλη μόνον σε ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο, όπως αυτούς με προηγούμενο γαστρεντερικό συμβάν που έλαβαν ασπιρίνη και σε αυτούς που λαμβάνουν ασπιρίνη συν στεροειδή ή βαρφαρίνη.
9. Η ναπροξένη φαίνεται ότι έχει χαμηλότερο προφίλ καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακή ανεπάρκεια. Υπάρχει ένδειξη ότι οι αγγειακοί κίνδυνοι της δικλοφενάκης είναι συγκρίσιμοι προς εκείνους των κοξιμπών.
10. Μπορεί να υπάρχει συνύπαρξη μεταξύ χρήσεως των NSAIDs και αναπτύξεως κολπικής μαρμαρυγής. Υποομάδες των ασθενών με ιδιαιτέρως υψηλό κίνδυνο αναπτύξεως κολπικής μαρμαρυγής μετά την έναρξη θεραπείας με NSAID είναι αυτοί με καρδιακή ανεπάρκεια και χρόνια νεφρική νόσο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Rao P, Knaus EE. Evolution of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pham Sci 2008; 20: 81s-110s.
2. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int 2011; 32: 1491-1502.
3. Hunter TS, Robison C, Cerbino P. Emerging evidence of NSAIDs pharmacology: important considerations for product election. Am J Manage care 2015; 21: S139-S147.
4. Patrono C. Cardiovascular effects of cyclooxygenase-2 inhibitors: a mechanistic and clinical perspectives. Br J Clin Pharmacol 2016; 4: 957-964.
5. Fosbol EL, Folke F, Jacobsen S, et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3: 395-405.
6. Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital prospective analysis of 18,820 patients. BMJ 2004; 329: 15-19.
7. Durrnace SA. Older adults and NSAIDs. Geriatr Nursing 2003; 24: 6.
8. Treille S. Reichembach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c7086.
9. Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Long-term cardiovascular risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs use according to time passed after first-time myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2012; 126: 1955=1963.
10. Garcia-Rodriguez LA, Tacconellis S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1628-1636.
11. FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes. July 9, 2015. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety(UCM451800.htm) Assessed December, 2015.
12. DeCaterina R, Raigomez A, Rodriguez LA. Long-term anti-inflammatory drugs and risk of atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010; 170: 1410-1415.
13. Patrignani P, Jacconelli S, Bruno A, et al. Managing of adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Expert Rev Clin Pharmacol 2011; 4: 606-621.
14. SCHMIDT m, Lamberts M, Olsen AM, et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: Review and position paper by the Working group for Cardiovascular Pharmacotherapy and the European Society of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2016; 37: 1015-1023.
15. Hosnain H, All H, Tarig A, et al. NSAIDs: Safety and risk assessment in IVS events, comparisons and facts. J Bioequin Availab 2016; 8: 84-88.
16. Lanza FL, Cha FK, Quigley EM. Practice parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterolo 2009; 104: 728-738.
17. Aranguren I, Elizondo G, Azparen A. Safety considerations for NSAIDs. Drug Ther Bull Navarre 2016; 24: 3-12.
18. Hsu CC, Wng H, Hsu YH, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of chronic kidney disease in subjects with hypertension: Nationwide Longitudinal Cohort Study Hypertension 2015; 66: 524-533.
19. Fouriner JP, Lapeyre-Mestre M, Sommet A, et al. Laboratory monitoring in patients treated with antihypertensive drugs and newly exposed to anti-inflammatory drugs: a cohort study. PLoS One 2012; 7: e34187.
20. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: what is the actual risk of Liver damage? Worl J Gastroenterol 2010; 16: 5651-5661.
21. Pisano M, Avena-Woods C. NSAIDs: Balancing the risks and benefits. US Pharm 2016; 41: 24-26.