Κίνδυνοι από τις Φλουοροκινολόνες

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Flueoroquinolone Antibiotic Risks

Οι φλουοροκινολόνες είναι μια ομάδα αντιβιοτικών ευρέος φάσματος που έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για αριθμό λοιμώξεων, όπως οι αναπνευστικές λοιμώξεις και ουρολοιμώξεις. Τα τελευταία χρόνια έχει αναφερθεί σημαντικός αριθμός σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων με την χρήση των φλουοροκινολονών, γεγονός που καθιστά επιτακτική την ανάγκη ενημέρωσης των ιατρών. Πέραν της αυξημένης προειδοποιήσεως, αριθμός φλουοροκινολονών έχει αποσυρθεί από την κυκλοφορία για διαφόρους λόγους και οι οποίες είναι: Γρεπαφλοξασίνη, σπαρμαφλοξασίνη, τροβαφλοξασίνη, γατιφλοξασίνη και νορφλοξασίνη.

Οι φλουοροκινολόνες ως αντιβιοτικά, αρχικώς σχεδιάστηκαν για να χρησιμοποιηθούν συνετά ως τελευταίο καταφύγιο αντιβιοτικού. Εν τούτοις, σήμερα χρησιμοποιούνται ευρέως και αδιακρίτως ως «πρώτη εκλογή αντιβιοτικού για απλές βακτηριακές λοιμώξεις, υποτιθέμενες ή ύποπτες (μη επιβεβαιωμένες) βακτηριακές λοιμώξεις, ακόμη και για ιογενείς λοιμώξεις.

Το FDA τον Μάιο 2016, σε επιστολή του συμβουλεύει τους ιατρούς ότι οι κίνδυνοι με την χρήση των φλουοροκινολονών γενικώς υπερβαίνουν τα οφέλη για τους ασθενείς με οξεία κολπίτιδα, οξεία βρογχίτιδα και μη επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις. Για ασθενείς με αυτές τις καταστάσεις, οι φλουοροκινολόνες θα πρέπει να διατηρούνται μόνον για αυτούς χωρίς εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές^1,2. Ορισμένες, περιπτώσεις οξείας κολπίτιδας και οξείας βρογχίτιδας είναι συχνά ιογενούς έναντι βακτηριακής αιτιολογίας και όθεν η θεραπεία με οποιοδήποτε αντιβιοτικό είναι ακατάλληλη.

Το FDA σημείωσε στην ανασκόπηση του επί της ασφαλείας των φλουοροκινολονών και βρήκε ότι όταν χρησιμοποιούνται συστηματικώς (π.χ. στόμα ή παρεντερικώς), αυτές συνοδεύονται με αχρήστευση και γενικώς μόνιμες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που μπορούν να παρατηρηθούν μαζί. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να συμπεριλαμβάνουν τους τένοντες, μύες, αρθρώσεις, νεύρα και κεντρικό νευρικό σύστημα^1,2.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται όσον αφορά την πιθανότητα σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων που συνοδεύουν τη χρήση των φλουοροκινολονών προκειμένου να βοηθηθεί η ελαχιστοποίηση του πιθανού κινδύνου. Οι ασθενείς εκπαιδεύονται επί των σημείων και συμπτωμάτων των σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στις οποίες συμπεριλαμβάνονται άλγος του τένοντα, αρθρώσεως και μυός, ως καρφίτσα και βελόνα πόνου ή σουβλερό κέντημα (τρύπημα) αισθήσεως, σύγχυση και ψευδαισθήσεις και συστήνεται στους ασθενείς να προστρέξουν σε άμεση ιατρική βοήθεια με την εμφάνιση των ανωτέρω^1,2.

Επίσης, το FDA συνιστά στους ιατρούς να διακόψουν αμέσως τη συστηματική θεραπεία με φλουοροκινολόνες εάν ο ασθενής αναφέρει σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις και αντικατάσταση των φλουοροκινολονών με άλλο αντιβακτηριακό φάρμακο για την ολοκλήρωση της θεραπείας του ασθενούς².

Οι αναφερθείσες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις με τη χρήση των φλουοροκινολονών αναφέρονται κατωτέρω.

Περιφερική Νευροπάθεια: Η περιφερική νευροπάθεια είναι νευρική διαταραχή των χεριών ή ποδιών και μπορεί να είναι μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν άλγος, καύσο, κνησμό, αιμωδίες, αδυναμία ή μεταβολή της αισθήσεως στην επαφή με το φώς, άλγος ή θερμοκρασία ή δυσθεσία. Τα συμπτώματα αυτής της σοβαρής νευρικής βλάβης πιθανώς προκαλούμενα από τις φλουοροκινολόνες μπορεί να παρατηρηθούν οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουοροκινολόνες και μπορεί να διαρκέσουν τουλάχιστον για μήνες μετά την διακοπή του φαρμάκου. Η προκαλούμενη βλάβη μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα περιφερικής νευροπάθειας θα πρέπει να τεθούν υπό άμεση θεραπεια³.

Ο κίνδυνος της περιφερικής νευροπάθειας συνδυάζεται μόνον με τη συστηματική λήψη των φλουοροκινολονών από το στόμα ή παρεντερικώς. Η τοπική εφαρμογή των φλουοροκινολονών στα ώτα ή οφθαλμούς δεν είναι γνωστόν κατά πόσο συνοδεύεται με αυτό τον κίνδυνο³.

Τενοντίτιδα και Ρήξη του Τένοντος: Η τενοντίτιδα είναι φλεγμονή ενός τένοντα. Το FDA από μακρού είχε επιστήσει την προσοχή των ιατρών όσον αφορά τον αυξημένο κίνδυνο της τενοντίτιδας και ρήξεως του τένοντος σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουοροκινολόνες^4,5.

Η τενοντίτιδα και η ρήξη του τένοντος πλέον συχνά αφορούν τον Αχίλλειον τένοντα. Η τενοντίτις και η ρήξη του τένοντα έχουν επίσης παρατηρηθεί στον ώμο (βλάβη των έσω τενόντων του ώμου, όπως στην υπερακάνθια απόφυση), τον δικέφαλο μυ και αντίχειρα. Η ρήξη του τένοντα μπορεί να παρατηρηθεί κατά την διάρκεια ή μετά τη χρήση των φλουοροκινολονών, ενώ έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αρκετούς μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεαπείας^4,5.

Ο κίνδυνος για προβλήματα από τους τένοντες είναι υψηλότερος σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 60 ετών, αυτούς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή και έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρών, καρδίας ή πνευμόνων⁵. Άλλοι λόγοι για ρήξη του τένοντος και αυξημένο κίνδυνο περιλαμβάνουν τη φυσική δραστηριότητα ή άσκηση, νεφρική ανεπάρκεια και προηγούμενα προβλήματα των τενόντων, όπως αυτά που παρατηρούνται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα⁵.

Η ιδιαιτερότητα της τενοντίτιδας που οφείλεται στις φλουοροκινολόνες συνίσταται στην αιφνίδια έναρξη και οξύτητα του πόνου κατά την ψηλάφηση του μέλους. Συνήθως, σημειώνεται εκτεταμένο οίδημα του τένοντα και η εντόπιση ενδέχεται να είναι αμφοτερόπλευρη. Σε ρήξη του τένοντα προηγείται οξύτατος πόνος που υφίεται μετά τη ρήξη. Η διάγνωση βασίζεται στο ιστορικό και την κλινική εξέταση και οι παρακλινικές εξετάσεις που βοηθούν στη διάγνωση είναι η υπερηχοτομογραφία και η μαγνητική τομογραφία οι οποίες ταυτοποιούν και κατηγοροποιούν την τενοντίτιδα και ανιχνεύουν τον κίνδυνο ρήξης⁴.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν φλουοροκινολόνες θα πρέπει να ενημερώνονται ότι με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα του άλγους, οιδήματος ή φλεγμονής στην περιοχή του τένοντος θα πρέπει να αποτανθούν για βοήθεια και θα πρέπει επίσης να αποφεύγουν την άσκηση και χρήση της προσβληθείσης περιοχής. Είναι φανερό ότι θα πρέπει να γίνει άμεση διακοπή των φλουοροκινολονών μέχρις ότου καθοριστεί ότι η τενοτίτης ή η ρήξη του τένοντος οφείλονται στις φλουοροκινολόνες ή άλλη αιτία⁵.

Διάρροια από Clostridium Difficile και Κολίτις: Είναι γνωστόν ότι διάφοροι αντιμικροβιακοί παράγοντες συνοδεύονται με διάρροια από το Clostridium difficile μεταξύ των οποίων αναφέρονται και οι φλουοροκινολόνες. Η ανεπιθύμητη αυτή διαταραχή παρατηρείται με την χρήση των φλουοροκινολονών εντός των προηγούμενων 4-6 εβδομάδων⁶.

Καρδιαγγειακές Επιδράσεις: Ορισμένες φλουοροκινολόνες έχει αναφερθεί ότι συνοδεύονται με καρδιαγγειακές επιδράσεις όπως είναι η παράταση του QT διαστήματος και υπάρχουν αναφορές για αρρυθμίες και ριπιδοειδή ταχυκαρδία⁷. Η ανάπτυξη καρδιακών αρρυθμιών από τις φλουοροκινολόνες ευνοείται από την ύπαρξη υποκείμενης καρδιακής νόσου, μεταβολικής διαταραχής και χρήσης αντι-αρρυθμικών παραγόντων και άλλων φαρμάκων που παρατείνουν το QT διάστημα (π.χ. αντιαρρυθμικοί παράγοντες κλάσεως ΙΑ ή ΙΙΙ, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μακρολίδες, αντιψυχωτικά) και οι γηριατρικοί ασθενείς μπορεί να είναι περισσότερο ευαίσθητοι στις επιδράσεις των φαρμάκων με γνωστή επίδραση στο QT διάστημα.

Αίσθημα παλμών, κολπική μαρμαρυγή, έκτοπος κοιλιακός ρυθμός, συγκοπή, υπόταση, στηθάγχη, θωρακικό άλγος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιοπνευμονική ανακοπή και εγκεφαλική θρόμβωση έχουν αναφερθεί σε ποσοστό περίπου 1% των ασθενών που λαμβάνουν φλουοροκινολόνες. Επίσης, έχουν αναφερθεί παράταση του QT διαστήματος και ριπιδοειδής ταχυκαρδία^7,8.

Ηπατοτοξικότητα: Σοβαρή ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής νεκρώσεως, ηπατικής ανεπάρκειας επικίνδυνης για την ζωή και θανατηφόρα συμβάντα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν σιπροφλοξασίνη^8,9. Οι περισσότερες θανατηφόρες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί σε ενήλικες μεγαλύτερους των 55 ετών^8,9.

Η οξεία ηπατική βλάβη εμφανίζεται ταχέως (εύρος 1-29 ημέρες) και συχνά συνδυάζεται με υπερευαισθησία. Ο χαρακτήρας της βλάβης μπορεί να είναι ηπατοκυτταρικός, χολοστατικός ή μεικτός. Μπορεί να παρατηρηθεί, ειδικότερα σε ασθενείς με προηγούμενη ηπατική νόσο, αύξηση της αμινοτρανσφεράσης ή αλκαλικής φωσφατάσης ή χολοστατικός ίκτερος^8,9.

Αποκόλληση του Αμφιβληστροειδούς: Τα δεδομένα όσον αφορά την αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς με τη χρήση φλουοροκινολονών από του στόματος είναι αντιφατικά. Σε μια κοχόρτη μελέτη το 2014 αναλύθηκε η πιθανότητα της αποκολλήσεως του αμφιβληστροειδούς κατόπιν χρήσεως φλουοροκινολονών από το στόμα και τα αποτελέσματα δεν υποστήριξαν την άποψη της συνύπαρξης μεταξύ των φλουοροκινολονών από το στόμα και του αυξημένου κινδύνου για αποκόλληση του αμφιβληστοειδούς¹⁰. Αντιθέτως, ο Raguidean και συνεργάτες¹¹ σε μια διασταυρούμενη μελέτη που περιλάμβανε 27.510 ενηλίκους με αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και οι οποίοι είχαν λάβει φλουοροκινολόνη κατά τη διάρκεια της περιόδου (1-10 ημέρες) συγκριτικά με την περίοδο ελέγχου (61-180 ημέρες), βρέθηκε ότι η χρήση φλουοροκινολονών από το στόμα συνοδεύονταν με αυξημένο κίνδυνο αποκολλήσεως του αμφιβληστροειδούς. Κατά τους συγγραφείς αυτά τα ευρήματα με εκείνα της βιβλιογραφίας υποδεικνύουν ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της χρήσης των φλουοροκινολονών και του κινδύνου για αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Πάντως, η φύση αυτή της σχέσεως θα πρέπει να διερευνηθεί με επιπλέον μελέτες.

Υπογλυκαιμία και Υπεργλυκαιμία: Η λήψη φλουοροκινολονών σε περιπτώσεις λοιμώξεων ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διαταραχών του σακχάρου του αίματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη¹². Αυτές οι επιδράσεις είναι αποτέλεσμα των μεταβολών αντιστάσεως της ινσουλίνης προκαλούμενη από φάρμακα. Όθεν, αυτός ο κίνδυνος θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν όταν εξετάζεται η χρήση των φλουοροκινολονών σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη¹².

Διαταραχές από το Νευρικό Σύστημα: Με τη χρήση των φλουοροκινολονών μπορεί να παρατηρηθούν κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία, παραισθήσεις, μανιακή αντίδραση, τοξική ψύχωση, ευερεθιστότητα, τρόμος, αταξία, λήθαργος, υπνηλία, ίλιγγος, άλγος, νεύρωση, σύγχυση, αδυναμία, αδιαθεσία, φοβία, κατάθλιψη, παραισθησία και αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης σε ποσοστό περίπου 1% των ασθενών. Ορισμένες αυτών των αντιδράσεων εμφανίζονται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης.

Τελευταίως, περιγράφηκαν περιπτώσεις αναπτύξεως ψευδούς όγκου του εγκεφάλου^13-14. Σε μια κοχόρτη μελέτη 6.110.723 ατόμων, διαπιστώθηκαν 339 περιπτώσεις ψευδούς όγκου του εγκεφάλου. Στην αρχική ανάλυση η προσαρμοσθείσα σταθερά αριθμητική σχέση για τους πρόσφατους χρήστες φλουοροκινολονών για αμφότερες την 15^η ημέρα και 30^η ημέρα ο ακριβής προσδιορισμός των ορίων ήταν 5,67 (95% CI: 2,72-11,83) και 4,15 (95% CI: 2,9-7,50), αντιστοίχως¹⁴. Οι συγγραφείς υποδεικνύουν ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ψευδοόγκου του εγκεφάλου με πρόσφατη χρήση των φλουοροκινολονών. Οι ασθενείς που εμφανίζουν συμπτώματα αυξημένης ενδοκρανιακής πιέσεως (κεφαλαλγία και διπλή όραση) όταν λαμβάνουν φλουοροκινολόνες θα πρέπει να τυγχάνουν άμεσα ιατρικής βοήθειας.

Συστάσεις για την Υπεύθυνη Χρήση των Φλουοροκινολονών:

1. Οι φλουοροκινολόνες θα πρέπει μόνον να εξετάζονται ως θεραπεία εκλογής για σοβαρές, επικίνδυνες για την ζωή βακτηριακές λοιμώξεις, με βάση τα αποτελέσματα της καλλιέργειας και ευαισθησίας. Για παράδειγμα, αυτές ΔΕΝ θα πρέπει να θεωρούνται ως θεραπεία ρουτίνας για μη επιπλεγμένες ουρολοιμώξεως, λοιμώξεις των κόλπων ή του προστάτη για τις οποίες δεν υπάρχει καλλιέργεια. Αυτές επίσης ΔΕΝ θα πρέπει να αναγράφονται για λοιμώξεις οι οποίες μπορεί να είναι ιογενούς φύσεως. Αυτές επίσης ΔΕΝ αναγράφονται «προφυλακτικώς» για να προλάβουν πιθανές λοιμώξεις που μπορεί να μην υπάρχουν.
2. Εάν υπάρχουν σοβαρές, επικίνδυνες για την ζωή βακτηριακές λοιμώξεις, οι φλουοροκινολόνες θα πρέπει μόνον να αναγράφονται ως το αντιβιοτικό της «τελευταίας εκλογής» με βάση τα αποτελέσματα της καλλιέργειας και ευαισθησίας. Αυτό σημαίνει ότι αποκλείονται όλα τα αλλά διαθέσιμα αντιβιοτικά τα οποία μπορεί να είναι δραστικά για τη λοίμωξη (π.χ. το υπεύθυνο βακτήριο για αυτή τη λοίμωξη είναι ανθεκτικό σε όλα τα αλλά αντιβιοτικά εκλογής). Αυτό συμπεριλαμβάνει τον αποκλεισμό ΟΛΩΝ των διαθεσίμων αντιβιοτικών λόγω αλλεργίας σε αυτά τα αντιβιοτικά. Αυτά σημαίνει ότι δεν είναι διαθέσιμο άλλο αντιβιοτικό εκλογής για αυτή την λοίμωξη.
3. Εάν συναντώνται τα δύο πρώτα κριτήρια, ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί καταλλήλως για τις πιθανές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αυτών των αντιβιοτικών, συμπεριλαμβανομένων των σπανίων, αλλά με πιθανότητα μακράς διαρκείας αναπηρία οφειλομένη σε αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται όσον αφορά τους προσφάτους γνωστούς παράγοντες οι οποίοι μπορεί να προδιαθέσουν ή να αυξήσουν την πιθανότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και να γίνεται κατάλληλος έλεγχος για αυτούς, να θεραπεύονται εάν είναι απαραίτητο και να παρακολουθούνται συνεχώς.
4. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν ταυτοχρόνως με τις φλουοροκινολόνες τα ακόλουθα φάρμακα: κορτικοστεροειδή (αυξημένος κίνδυνος σοβαρών διαταραχών των τενόντων), μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (αυξημένη διέγερση του κεντρικού νευρικού συστήματος), μετρονιδαζόλη (αύξηση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων), φάρμακα παρατείνονται το Q διάστημα (κινιδίνη, προκαϊναμίδη, αμιοδαρόνη, σοταλόλη, μακρολίδες, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωτικά), αντιπηκτικά κουμαρίνης (παράταση του χρόνου προθρομβίνης).
5. Η λογική χρήση των φλουοροκινολονών συμβάλλει στην πρόληψη ανάπτυξης της βακτηριακής αντιστάσεως.

Σαν τελικό συμπέρασμα δύναται να διατυπωθεί η άποψη: Υπάρχει ένας μικρός, αλλά σημαντικός κίνδυνος με τις φλουοροκινολόνες που μπορεί να προκαλέσει ολική βλάβη του τένοντος, συνδέσμου και χόνδρου, περιφερική νευροπάθεια, βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος, βλάβη του αυτόνομου συστήματος, βλάβη του DΝA και βλάβη των μιτοχονδρίων. Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορεί να κυμαίνονται από ήπιες έως σοβαρές και μπορεί να προκαλέσουν προσωρινή ή μόνιμη ανικανότητα, μερική ή ολική. Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να παρατηρηθούν αμέσως ή μπορεί να καθυστερήσουν για άγνωστη χρονική περίοδο μετά τη διακοπή του φαρμάκου, χωρίς να είναι γνωστό κατά πόσον αυτός ο χρόνος μπορεί να επηρεάσει τη σοβαρότητα και διάρκεια της ανεπιθύμητου αντιδράσεως. Προηγηθείσα έκθεση στις φλουοροκινολόνες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο στις επόμενες εκθέσεις. Η ασφαλής λήψη της φλουοροκινολόνης στο παρελθόν δεν αποτελεί εγγύηση ότι ο ασθενής δεν θα έχει αντίδραση στο μέλλον.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. FDA drug safety communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic ise for certain uncomplicated infections; warms about disabling side effects that can occur together. US Food and Drug Administration website. http//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm500143.htm Updated June 7, 2016. Assessed July 17, 2016.
2. US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication. PDA requires label changes to warn of risk of possibly nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection http//www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM365078. Publisher August 15; 2013. Assessed August 1, 2013.
3. Elminan M Brophy JM, Samii A. Oral fluoroquinolones use and risk of peripheral neuropathy: A pharmacoepidemiologic study. Neurology 2014; 33: 1261-1263.
4. Ρούλια Ε, Μακίνα Α, Αλεξίου Ζ. Τενοντίτιδα από φλουοροκινολόνες. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 2: 113-114.
5. Lewis T, Cook J. Fluoroquinolones and tendinopathy: A guide to athletes and sports clinicians and a systematic review of the literature. J Athl Train 2014; 49: 422-427.
6. McCusker ME, Harrist AD, Eli N, et al Fluoroqunolones use and clostridium difficile – associated diarrhea. Emerg Infect Dis 2003; 9: 730-733.
7. Καραχάλιος Γ, Λάτσιος Γ, Ζαχάρωφ Α. Νεότερες κινολόνες και καρδιαγγειακές επιδράσεις. Ιατρικά Χρονικά 2001; ΚΔ: 523-526.
8. Rubinstein E, Camm J. Cardiotoxicity of fluoroquinolones J Antimicrob Chemoth 2002; 49: 593-596.
9. Adikwu E, Brambaifa N. Ciprofloxacin cardiotoxicity and hepatotoxicity in humans and animals. Pharmacol Phar 2012; 3: 207-213.
10. Eftekhari K, Ghodasra DH, Haynes K et al Risk of retinal tear or detachment with oral fluoroquinolones use: a cohort study. Pharmacoepidemiol Saf 2014; 23: 745-752.
11. Raguidean F, Lemaitre M, Dray-Spira R, Zureik M. Association between oral fluoroquinolone use and retinal detachment. JAMA Ophthalmol 2016; 134: 415-421.
12. Chow HW, Wang JL, Chana CH, et al Risk of severe dys glycemic anlong diabetic patients receiving levofloxacin ciprofloxacin or moxifloxacin in Taiwan. Clin Infect Dis 2013; 57: 971-980.
13. Moran M. Increased risk of pseudotumor cerebri syndrome reportedly associated with fluoroquinolone antibiotics. Neurology Today 2017; 17: 1,2-1,2.
14. Sodhi M, Sheldon CA, Carleton C, Etminan M. Oral fluoroquinolones and risk of secondary pseudotumor cerebri syndrome: A nested case-cohort study. Canad J Neur Sci 2017; 44 issue 52: Abstracts: 52nd Annual Congress of Canadian Neurological Sciences Federation, June, p511.