Ο καρκίνος του μαστού εδώ και αρκετά χρόνια έχει διαπιστωθεί ότι δεν είναι μία νόσος, αλλά πολλά διαφορετικά νοσήματα. Αυτή η ανακάλυψη μας έχει βοηθήσει σημαντικά στην εξατομίκευση της θεραπείας και στην δυνατότητα να μπορούμε να προβλέψουμε ποια και πόση θεραπεία είναι αναγκαία για κάθε ασθενή. Γνωρίζοντας το ορμονικό προφίλ των καρκινικών κυττάρων και αναλύοντας τα γονίδιά τους, έχουμε τις απαραίτητες πληροφορίες για προχωρήσουμε στην λήψη των θεραπευτικών αποφάσεων. Διαχωρίζουμε τον καρκίνο του μαστού σε 3 βασικούς τύπους, στον καθένα από τους οποίους υπάρχουν σημαντικές θεραπευτικές εξελίξεις.
- ER+, Oρμονοευαίσθητος Καρκίνος Μαστού: (τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν οιστρογονικούς ή και προγεστερονικούς υποδοχείς, γεγονός που τα καθιστά ευαίσθητα σε ορμονικούς χειρισμούς.
- HER2-θετικός Καρκίνος Μαστού: τα καρκινικά κύτταρα υπερεκφράζουν την πρωτεϊνη HER2 και έχουν αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμού.
- Τριπλά Αρνητικός Καρκίνος Μαστού: τα καρκινικά κύτταρα δεν εκφράζουν οιστρογονικούς/προγεστερονικούς υποδοχείς ούτε HER2. Πρόκειται για ιδιαίτερα επιθετική νόσο.
Μοριακή Διαγνωστική στον ER+ Θετικό Καρκίνο
Για τους καρκίνους μαστού που εκφράζουν οιστρογονικούς υποδοχείς και οι οποίοι αποτελούν το 75% των διαγνώσεων, η μοριακή διαγνωστική έχει αλλάξει ριζικά τον τρόπο με τον οποίο διαχειριζόμαστε τον πρώιμο καρκίνο και έχει περιορίσει τον ρόλο της χημειοθεραπείας μόνο σε ασθενείς με ιδιαίτερα αυξημένο ρίσκο υποτροπής. Κατα συνέπεια πολλές γυναίκες μέσω των γονιδιακών υπογραφών που αναλύουν γονίδια που προάγουν την διήθηση και την μετάσταση, μπορούν σήμερα να αποφεύγουν την επικουρική χημειοθεραπεία μετά από ένα χειρουργείο. Οι γονιδιακές υπογραφές Oncotype, Mammaprint που γίνονται στον ιστό της ασθενούς, αξιολογούν το ρίσκο για υποτροπή και μας βοηθούν να γνωρίζουμε αν θα υπάρχει όφελος από τη χορήγηση χημειοθεραπείας. Μέσα στο 2021 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙΙ RxPONDER. Στην μελέτη αυτή, σε γυναίκες με ER+, HER2- τοπικά προχωρημένο καρκίνο μαστού (διήθηση 1-3 μασχαλιαίων λεμφαδένων), μετά το χειρουργείο έγινε γονιδιακή ανάλυση με Oncotype. Διαπιστώθηκε ότι οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με Oncotype score <25 δεν είχαν κανένα όφελος από την χορήγηση επικουρικής χημειοθεραπείας. Αποτέλεσμα που άλλαξε τις κατευθυντήριες οδηγίες που συνιστούσαν χημειοθεραπεία σε όλες τις γυναίκες με 1-3 διηθημένους μασχαλιαίους λεμφαδένες. Πλέον, οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τοπικά προχωρημένο ER+, HER2- καρκίνο μαστού ωφελούνται από την χημειοθεραπεία μόνο με Oncotype score>25. Αντίθετα, στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες παρατηρήθηκε όφελος από τη χημειοθεραπεία ανεξάρτητα από το Oncotype score1.
H νέα γενιά αναστολέων των οιστρογονικών υποδοχέων (SERD)
Εδώ και αρκετές δεκαετίες οι αναστολείς αρωματάσης και η ταμοξιφένη είναι οι βασικές ορμονικές θεραπείες στα αρχικά στάδια του ER+ καρκίνου μαστού. Tα τελευταία χρόνια γίνονται προσπάθειες να ανακαλυφθούν νέα φάρμακα γι αυτόν τον πληθηυσμό. Οι SERD (Selective Estrogen Receptor Degraders), οι αναστολείς των οιστρογονικών υποδοχέων που έχουν την δυνατότητα να τους αποδομούν ταυτόχρονα είναι σχετικά νέα θεραπευτική επιλογή στον μεταστατικό ER+ καρκίνο μαστού. Το Fulvestrant είναι ένας SERD που χορηγείται εδώ και μερικά χρόνια σε ενέσιμη μορφή. Πολύ πρόσφατα όμως ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα από την μελέτη φάσης ΙΙΙ EMERALD, η οποία τυχαιοποίησε 500 γυναίκες στο να λάβουν από το στόμα θεραπεία με Elacestrant (νέας γενιάς SERD) ως 2η γραμμή θεραπείας, μετά από αντίσταση σε στην αρχική χορήγηση ορμονοθεραπείας έναντι των καθιερωμένων αναστολέων αρωματάσης Letrozole/Anastrozole/Exemestane και του ενέσιμου SERD Fulvestrant. Διαπιστώθηκε ότι, οι γυναίκες που έλαβαν Elacestrant πέτυχαν μείωση κατά 30% του σχετικού κινδύνου υποτροπής, ενώ το ποσοστό ανέβηκε στο 45% στις γυναίκες που βρέθηκε ότι είχαν μεταλλάξεις του ESR, δηλαδή του γονιδίου που κωδικοποιεί τον οιστρογονικό υποδοχέα2.
Νέες Θεραπείες στον HER2 Θετικό Καρκίνο
Τα τελευταία 20 χρόνια η πρόοδος που έχει συντελεστεί στον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου μαστού είναι αλματώδης με την επιβίωση να ξεπερνά πλέον τα 5 έτη όταν υπάρχουν μεταστάσεις. Αυτό έχει επιτευχθεί με την στοχεύουσα θεραπεία έναντι του HER2, η οποία συνήθως συνδυάζεται με χημειοθεραπεία. Εντυπωσιακά αποτελέσματα είχαμε το 2021 από τη μελέτη DESTINY-Breast03 φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε το Trastuzumab Emtasine (TDM-1) που ήταν η παγιωμένη θεραπεία 2ης γραμμής στο μεταστατικό στάδιο, με το Trastuzumab Deruxtecan. Και τα δύο φάρμακα αποτελούν συνδυασμό χημειοθεραπείας και αντί-HER2 θεραπείας. H θεραπεία με Trastuzumab Deruxtecan επέφερε μείωση του σχετικού κινδύνου υποτροπής κατά 72% (HR: 0.28). Mε την παραπάνω μελέτη η στάνταρ πλέον θεραπεία στη 2η γραμμή του μεταστατικού HER2+ καρκίνου μαστού είναι το Trastuzumab Deruxtecan. Ήδη τρέχουν μελέτες του φαρμάκου στα αρχικά στάδια3.
Ανοσοθεραπεία στα Αρχικά Στάδια του Τριπλά Αρνητικού Καρκίνου
Η ανοσοθεραπεία και συγκεκριμένα οι αναστολείς των σημείων ελέγχου PD-1, εδώ και μία 5ετία έχουν αλλάξει ριζικά την αντιμετώπιση των νεοπλασιών. Τα φάρμακα αυτά προκαλούν τη διέγερση του ανοσοποιητικού μέσω των Τ λεμφοκυττάρων, ώστε να είναι σε θέση να αναγνωρίζουν και να εξουδετερώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Οι γυναίκες με τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού ωφελούνται από τη χορήγηση της ανοσοθεραπείας. Τα δεδομένα που έχουμε εως σήμερα συνηγορούν ότι ο αυτός ο τύπος νεοπλασίας του μαστού είναι ο πιο ανοσοευαίσθητος. Πολύ συχνά στον τριπλά αρνητικό καρκίνο κατά την πρωτοδιάγνωση στα αρχικά στάδια, λόγω της επιθετικής βιολογικής συμπεριφοράς που έχει, οδηγούμαστε σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία. Πρόκειται για όγκο που έχει εξαιρετικά ποσοστά πλήρους παθολογονατομικής ανταπόκρισης, η οποία με την σειρά της αν έχει επιτευχθεί ή όχι, είναι σημαντικότατος προγνωστικός παράγοντας. Στις γυναίκες που δεν πετυχαίνουν πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση στο εγχειρητικό παρασκεύασμα, συστήνεται επιπλέον επικουρική χημειοθεραπεία. Η μελέτη KEYNOTE 522 έβαλε για πρώτη φορά τον συνδυασμό χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας ως προεγχειρητική/εισαγωγική θεραπεία στον τριπλά αρνητικό καρκίνο. Περίπου 1200 γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν την καθιερωμένη χημειοθεραπεία ή συνδυασμό χημειοθεραπείας με Pembrolizumab (PD-1 αναστολέας). Η χορήγηση Pembrolizumab συνεχίστηκε και μετά το χειρουργείο για 12 μήνες. Πρόσφατα επικαιροποιημένα αποτελέσματα έδειξαν την υπεροχή του συνδυασμού χημειοθεραπείας/Pembrolizumab με στατιστικά σημαντική μείωση των υποτροπών μετά από παρακολούθηση 39 μηνών (HR:0.63, p=.00031). Στα 3 χρόνια το 84.5% των ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό δεν είχαν υποτροπή του νοσήματός τους, σε αντίθεση με τις γυναίκες που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία που είχαν ποσοστό 76.8%. Ακόμα οι γυναίκες που πήραν τον συνδυασμό είχαν μεγαλύτερα ποσοστά για πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση συγκριτικά με τις γυναίκες που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία (64.8 vs 51.2% αντίστοιχα)4. Τον Ιούλιο τους 2021, ο ανωτέρω συνδυασμός εγκρίθηκε απο τον FDA και πλέον είναι επίσημα στις κατευθυντήριες οδηγίες.
Μεταστατικός Τριπλά Αρνητικός Καρκίνος
Ο μεταστατικός τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού έχει την χειρότερη πρόγνωση (1-1,5 έτος). Η ανάγκη για αποτελεσματικές θεραπείες είναι πολύ μεγάλη. Μία αρκετά σημαντική εξέλιξη το 2021 ήταν η προσθήκη του Sacituzumab Govitecan, ενός συνδυασμού αντισώματος Trop-2 (antitrophoblast cell-surface antigen), μαζί με αναστολέα τοποϊσομεράσης Ι στην θεραπεύτικη φαρέτρα και ειδικότερα για γυναίκες που έχουν ήδη λάβει δύο γραμμές θεραπείας. 470 γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν στο να λάβουν Sacituzumab Govitecan ή χημειοθεραπεία ως θεραπεία 3ης γραμμής. Η επιβίωση αυξήθηκε κατά 5.4 μήνες με την χορήγηση Sacituzumab Govitecan (12.1 μήνες έναντι 6.7 μήνες για την χημειοθεραπεία)5.
Γυναίκες με Μεταλλάξεις BRCA 1/2
Oι μεταλλάξεις BRCA 1/1 ανιχνεύονται με γονιδιακό τέστ στο 5% περίπου των περιπτώσεων καρκίνου μαστού. Για αυτές τις γυναίκες υπάρχει αρκετά αποτελεσματική θεραπεία στο μεταστατικό στάδιο με αναστολείς του PARP (poly adenosine diphosphate-ribose polymerase), ένας τύπος ενζύμου που βοηθά στην αποτατάσταση των βλαβών του DNA. Οι αναστολείς PARP, είναι στοχεύουσα θεραπεία που λειτουργεί εμποδίζοντας τα καρκινικά κύτταρα να επιδιορθώσουν τις βλάβες τους οδηγώντας τα στην απόπτωση. Στην μελέτη OlympiA γυναίκες υψηλού κινδύνου για υποτροπή του νοσήματός τους μετά από χειρουργείο τυχαιοποιήθηκαν στην λήψη ενός PARP αναστολέα (Olaparib) έναντι placebo για 12 μήνες. Μετά από 3 έτη παρακολούθησης οι γυναίκες που έλαβαν Olaprarib πέτυχαν σημαντική μείωση της πιθανότητας υποτροπής (HR: 0.58), ενώ επίσης διαπιστώθηκε αύξηση της επιβίωσης (HR:0.68), έναντι των γυναικών που έλαβαν αγωγή με placebo. H επικουρική θεραπεία με Olaparib έχει εγκριθεί πλέον σε γυναίκες με BRCA μεταλλάξεις στα αρχικά στάδια του καρκίνου του μαστού6.
Συνπέρασμα
Από τα παραπάνω γίνεται εύκολα καταληπτό πως οι θεραπευτικές εξελίξεις είναι καθημερινές, ο καρκίνος του μαστού έχει πολλά πρόσωπα και απαιτείται εξατομικευμεύνη προσέγγιση σε κάθε ασθενή με την κάθε θεραπευτική επιλογή να είναι σημαντική και να καθορίζει τις επόμενες. Κάθε απόφαση για θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται μέσα από Ογκολογικά συμβούλια.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Kalinsky KM, Barlow WE, Graloe JR, et al. Updated results from a phase 3 randomized clinical trial in participants (pts) with 1-3 positive lymph nodes (LN), hormone receptor-positive (HR+) and HER2-negative (HER2-) breast cancer (BC) with recurrence score (RS) < 25 randomized to endocrine therapy (ET) +/- chemotherapy (CT): SWOG S1007 (RxPONDER). Presented at: 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 7-10, 2021; San Antonio, TX. Abstract GS2-07.
- Bardia A, Neven P, Streich G, et al. Elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), vs investigator’s choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2-advanced/metastatic breast cancer (mBC) following progression on prior endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy: Results of EMERALD phase 3 trial. Presented at: 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 7-10, 2021; San Antonio, TX. Abstract GS2-02
- Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in previously treated HER2-Positive breast cancer. NEJM 2021 382; 7: 610-621.
- Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. KEYNOTE-522 study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs placebo for early-stage TNBC: Event-free survival sensitivity and subgroup analyses. Presented at: 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 7-10, 2021; San Antonio, TX.
- Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NEJM 2021, 384; 16: 1529-1541.
- Tutt A, Garber J, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for patients with BRCA1 or BRCA2 mutated breast cancers. NEJM, 2021, 384; 25: 2394-2405.
