Καρδιακός Ρυθμός στην Υπέρταση: Ανασκόπηση και Γνώμη Εμπειρογνωμόνων

Jamshed Dalal, ¹ Arup Dasbiswas,² Immaneni Sathyamurthy,³ Srinivasa Rao Maddury,⁴ Prafulla Kerkar,⁵ Sandeep Bansal,⁶ Joy Thomas,⁷ Sankar Chandra Mandal,⁸ Soura Mookerjee,⁹ Sivakadaksham Natarajan,¹⁰ Viveka Kumar,¹¹ Nishith Chandra,¹² Aziz Khan,¹³ R. Vijayakumar,¹⁴ and J. P. S. Sawhney¹⁵

¹ Centre for Cardiac Sciences, Kokilaben Dhirubhai Ambani Hospital, Mumbai, India, ² Department of Cardiology, NRS Medical College, Kolkata, West Bengal, India, ³ Dept. of Cardiology, Apollo Hospitals, Chennai, India, ⁴ Department of Cardiology, Care Hospitals, Hyderabad, India, ⁵ Department of Cardiology, KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India, ⁶ Department of Cardiology, Safdarjung Medical College, Delhi, India, ⁷ Dr. Joy Tomas Heart Care, Bharathi Salai, Mogappair West, Chennai, India, ⁸ Belle Vue Clinic, Brahmachari Street, Kolkata, India ⁹ Welkin Medicare, Garia, Kolkata, India ¹⁰Siva’s Cardio Diabetic Care, Royapettah, Chennai, India, ¹¹ Max Hospital, Saket, New Delhi, India, ¹² Fortis Escorts Hospital, New Delhi, India, ¹³ Crescent Hospital & Heart Centre, Dhantoli, Nagpur, Maharashtra, India, ¹⁴ Billroth Hospital, Mandaveli, Chennai, India, ¹⁵ Dept. of Cardiology, Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi, India

Ο καρδιακός ρυθμός (ΚΡ) συνδέεται στενά τόσο με τις περιφερικές όσο και με τις κεντρικές αρτηριακές πιέσεις. Η σχέση αυτή έχει επιπτώσεις στην πρόγνωση και την αντιμετώπιση της υπέρτασης (ΑΥ). Η αύξηση του ΚΡ στην ΑΥ αυξάνει περαιτέρω τον κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων. Από τα στοιχεία προκύπτει ότι ο ΚΡ είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα και συνολική θνησιμότητα σε ασθενείς με ΑΥ. Με στόχο να συμμετάσχουν ιατροί και ερευνητές στην Ινδία για να εντοπίσουν και να συζητήσουν τις συνέπειες που σχετίζονται με την αντιμετώπιση του ανθρώπινου δυναμικού στην ΑΥ, εμπειρογνώμονες στην αντιμετώπιση της ΑΥ παρείχαν συναινετικές συστάσεις. Στις βασικές συστάσεις των εμπειρογνωμόνων περιλαμβάνονται τα ακόλουθα. (i) Ο καρδιακός ρυθμός (ΚΡ) έχει αντίστροφη σχέση με την κεντρική αορτική πίεση, όπου η μείωση του ΚΡ σχετίζεται με αύξηση της κεντρικής αορτικής πίεσης. Αυτό αντισταθμίζει το πλεονέκτημα της μείωσης του ΚΡ με τις βλαβερές συνέπειες της αυξανόμενης κεντρικής αορτικής πίεσης. (ii) Η αύξηση του ΚΡ ανάπαυσης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης περιστατικών ΑΥ. Μια γραμμική συσχέτιση μεταξύ των δύο παρατηρείται ιδιαίτερα σε άτομα με ΚΡ> 80bpm. (iii) Μια μειωμένη μεταβλητότητα ΚΡ προσθέτει περαιτέρω στην τάση για την ανάπτυξη ΑΥ, ειδικά στους άνδρες. (iv) Κάθε αύξηση κατά 10 παλμούς ανά λεπτό στον ΚΡ ηρεμίας μπορεί να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας. Στη θεραπεία, ο ΚΡ παρέχει έναν καλύτερο προγνωστικό οδηγό. (v) Ο περιπατητικός ΚΡ με αξιολόγηση της ΑΥ κατά τη διάρκεια της νύχτας και τη νύχτα μπορεί επίσης να υποδηλώνει διαφορετικές επιπτώσεις στα αποτελέσματα (vi) Ο στόχος ΚΡ σε ασθενείς με ΑΥ παραμένει ασαφής. Γενικά, συνιστάται ΚΡ<70 σφυγμοί ανά λεπτό (bpm) σε θεραπεία με βήτα αναστολείς (ΒΑ), η οποία μπορεί να μειωθεί περαιτέρω σε ασθενείς με συννοσυρότητες όπως καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο. vii) Η υιοθέτηση προσεγγίσεων για υγιεινό τρόπο ζωής με σκοπό τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και του ΚΡ είναι απαραίτητη. (viii) Χρήση εκλεκτικού βήτα-1 αναστολέα σε συμπτωματικές περιπτώσεις με αυξημένο ΚΡ πέραν των 80-85mmHg. Οι ΒΑ αναμένεται να είναι ευνοϊκοί μειώνοντας τον ΚΡ κατά σχεδόν 10bpm. Θα πρέπει να προτιμούνται νεώτεροι β-αναστολείς οι οποίοι μειώνουν τον ανθρώπινο παράγοντα και την περιφερική και κεντρική αρτηριακή πίεση και προσφέρουν συνολικό πλεονέκτημα από τη διπλή αυτή δράση. (ix) Παραμένει αδιευκρίνιστο εάν η μείωση του ΚΡ στην ΑΥ χωρίς συννοσηρότητα μεταβάλλει τις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα.

1. Εισαγωγή

Η υπέρταση (ΑΥ) είναι ένας ευρέα διαδεδομένος μείζων καρδιαγγειακός παράγοντας.¹ Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΑΥ περιλαμβάνουν την ηλικία, το κάπνισμα, το οινόπνευμα, την παχυσαρκία, τον διαβήτη, τη νεφρική βλάβη και άλλους.² Οι άλλοι παράγοντες κινδύνου που μπορεί να συμβάλλουν στην παθογένεση της ΑΥ παραμελούνται συχνά και ένας τέτοιος παράγοντας κινδύνου είναι ο καρδιακός ρυθμός (ΚΡ). Η αύξηση του ΚΡ σχετίζεται με αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος για ΑΥ κατά 3-4 φορές με αύξηση του ΚΡ ακόμη και μετά τον έλεγχο των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου.³ Σε νεαρά υπερτασικά, ο αρχικός ΚΡ και οι μεταβολές σε αυτόν κατά τους πρώτους μήνες έχουν συσχετιστεί με εμμένουσα ΑΥ.⁴ Επιπλέον, η αύξηση του ΚΡ σε ασθενείς με ΑΥ σχετίζεται με ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά αποτελέσματα.⁵ Έτσι, η αντιμετώπιση του αυξημένου ΚΡ στην ΑΥ είναι κρίσιμη. Προς το παρόν, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης (ESH) παρέχει μερικές συστάσεις για τη μέτρηση του ΚΡ στην ΑΥ, για την προσέγγιση στην αντιμετώπιση του αυξημένου ΚΡ και τη διεξαγωγή συμπληρωματικής έρευνας για την παροχή λύσεων σε προβληματικές περιοχές.⁶ Στο Ινδικό πλαίσιο, όπου η επικράτηση της ΑΥ είναι κολοσσιαία, θεωρήσαμε ότι πρέπει να διαφωτίσουμε τη σημασία του ΚΡ στην ΑΥ για τους ιατρούς, να τους συμβουλεύσουμε σε θέματα αντιμετώπισης του ανθρώπινου δυναμικού στην ΑΥ και να εντοπίσουμε τους κρίσιμους τομείς για την πραγματοποίηση περαιτέρω έρευνας  από τον Τομέα Ανθρώπινου Δυναμικού για την ΑΥ. Αυτό η μελέτη υπογραμμίζει τη σημαντική βιβλιογραφία μαζί με τη γνώμη των εμπειρογνωμόνων από τους συγγραφείς για την αντιμετώπιση του αυξημένου ΚΡ σε ασθενείς με ΑΥ. Η συζήτηση της ομοφωνίας περιορίστηκε στον καρδιακό ρυθμό σε φλεβοκομβικό ρυθμό και δεν περιλαμβάνει παθολογικές καταστάσεις καρδιακού ρυθμού όπως ταχυκαρδίες ή βραδυαρρυθμίες.

2. Καρδιακός Ρυθμός και Σχέση με την Περιφερική και Κεντρική Αρτηριακή Πίεση

Οι αλλαγές τόσο στις περιφερικές όσο και στις κεντρικές πιέσεις συνδέονται στενά με τον καρδιακό ρυθμό και αυτή η σχέση είναι αρκετά περίπλοκη. Η διαφορά μεταξύ της κεντρικής πίεσης και της περιφερικής αρτηριακής πίεσης μπορεί να φθάσει τα 20mmHg.⁷ Όσον αφορά τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα, η μελέτη Ισχυρής Καρδιάς έδειξε ότι η κεντρική παλμική πίεση συσχετίζεται περισσότερο με την αγγειακή υπερτροφία, την έκταση της αθηροσκλήρωσης και τα καρδιαγγειακά συμβάματα από την περιφερική παλμική πίεση.⁸ Η αύξηση του ΚΡ είναι γνωστό ότι αυξάνει την περιφερική πίεση ενώ μειώνει την κεντρική πίεση. Οι ανταγωνιστικές επιδράσεις του ΚΡ σχετικά με τις δύο πιέσεις αυξάνουν την ανησυχία όσον αφορά την επιλογή των αντιϋπερτασικών φαρμάκων.⁷ Μεταξύ των διαφόρων αντιϋπερτασικών, οι β-αναστολείς (ΒΑ) μειώνουν τον ΚΡ εκτός από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Στη μελέτη CAFE παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της κεντρικής αορτικής πίεσης με βάση τη θεραπεία βασιζόμενη στην αμλοδιπίνη αλλά όχι με τη θεραπεία με βάση την ατενολόλη, παρά την ανάλογη μείωση στη βραχιόνιο πίεση. Επομένως, οι διαφορές στην κεντρική πίεση με δύο θεραπείες θα μπορούσαν ενδεχομένως να εξηγήσουν τις διαφορές στα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν στη μελέτη.⁹ Σε μία περαιτέρω ανάλυση από τα δεδομένα της μελέτης CAFE παρατηρήθηκε ότι ο ΚΡ δεν έχει καμία επίδραση επί της βραγχιονίου πιέσεως, αλλά υπάρχει σημαντική αντίστροφη σχέση μεταξύ ΚΡ και κεντρικής πίεσης. Πολλαπλασιαστική ανάλυση έδειξε ότι ο ΚΡ ήταν ο κύριος καθοριστικός παράγοντας της κεντρικής πίεσης. Έτσι, η θεραπεία με βάση την ατενολόλη συσχετίστηκε με λιγότερο αποτελεσματική μείωση της κεντρικής πίεσης σε σχέση με τη μείωση της περιφερικής πίεσης.¹⁰ Αυτή η αντίστροφη συσχέτιση με την κεντρική αορτική πίεση έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη χρήση ΒΑ στην ΑΥ. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που αξιολόγησαν μεταβολές του ΚΡ με τη χρήση ΒΑ σε ΑΥ ανέφερε αυξημένο κίνδυνο θανάτων από όλες τις αιτίες (r=-0,51, p<0,0001), καρδιαγγειακοί θάνατοι (r=-0,61, p<0,0001), έμφραγμα του μυοκαρδίου (r=-0,85, p<0,0001), εγκεφαλικό επεισόδιο (r=-0,20, p= 0,06) ή καρδιακή ανεπάρκεια 0.64; p<0,0001) με χαμηλότερο ΚΡ σε ασθενείς με ΑΥ.¹¹ Αυτό συνεπάγεται σημαντικά θεραπευτικά κριτήρια για την επιλογή των αντιϋπερτασικών φαρμάκων που επηρεάζουν τον ΚΡ. Ωστόσο, ορισμένοι συγγραφείς εφιστούν την προσοχή στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων αυτής της μεθόδου.¹²

Γνώμη Ειδικού. Ο ΚΡ έχει αντίστροφη σχέση με την κεντρική αορτική πίεση που επηρεάζει τις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ασθενείς με ΑΥ. Αυτό έχει συνέπειες στην επιλογή των αντιϋπερτασικών φαρμάκων που επηρεάζουν τον ΚΡ. Προτιμάται η προτίμηση των φαρμάκων όπως οι νεότεροι ΒΑ που μειώνουν τον ΚΡ καθώς και την περιφερική και κεντρική πίεση.

3. Καρδιακός Ρυθμός Ανάπαυσης και Κίνδυνος Συμβάντος ΑΥ

Αντί αυτών των αποτελεσμάτων, τίθεται το ερώτημα εάν η αύξηση του ΚΡ αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης περιστατικών ΑΥ. Μελέτες που έγιναν σε διάφορες περιοχές σε όλο τον κόσμο υποδεικνύουν ότι η αύξηση του ΚΡ από την αρχική τιμή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΑΥ και αυτές συζητούνται παρακάτω.

Μια διασταυρούμενη μελέτη από την Ινδία – μελέτη BEAT –  η οποία διεξήχθη σε 3743 νεαρούς (18 έως 55 ετών) υπερτασικούς ανέφεραν μέσο όρο καρδιακού ρυθμού ανάπαυσης 82,79 ± 10,41bpm και αρτηριακή πίεση 146,82 ± 15,46 / 89,08 ± 8,8mmHg. Ο ΚΡ είχε σημαντική θετική συσχέτιση τόσο με την Συστολική Αρτηριακή Πίεση (r = 0,247, p <0,01) όσο και με την Διαστολική Αρτηριακή Πίεση (r = 0,219, p <0,01). Ο ΚΡ αναπαύσεως ήταν αυξημένος στον πληθυσμό της Ινδίας όπως παρατηρήθηκε σε αυτή την έρευνα και μπορεί να επηρεάσει τη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.¹³

Στη μελέτη Kailuan, ο Wang και συν. από την Κίνα μελέτησαν 31507 συμμετέχοντες με μέση ηλικία 46,3 ± 11,5 ετών χωρίς γνωστή ΑΥ. Κατά τη διάρκεια της μέσης παρακολούθησης των 3,5 ετών, το 39,88% ανέπτυξε ΑΥ. Σε πολυμεταβλητή ανάλυση, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της νεοεμφανιζόμενης ΑΥ με αύξηση του ΚΡ αναπαύσεως (p <0,0001). Περαιτέρω, με αύξηση του ΚΡ αναπαύσεως κατά 10bpm, αναφέρθηκε αύξηση κατά 8% στην ΑΥ.¹⁴

Τα αποτελέσματα της Πέμπτης Έρευνας της Κορέας για την Εθνική Υγεία και Διατροφή υποδεικνύουν ότι οι άνδρες με ΚΡ αναπαύσεως 90bpm ή περισσότερο ήταν σε 2,75 φορές αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΑΥ, αλλά η ίδια σχέση δεν παρατηρήθηκε στις γυναίκες. Ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος (>23kg/m2) συσχετίστηκε επίσης με υψηλότερο κίνδυνο ΑΥ. Επιπλέον, ο υψηλότερος ΚΡ αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο διαβήτη και μεταβολικού συνδρόμου και στα δύο φύλα.¹⁵ Αυτές οι αποδείξεις υποδεικνύουν σαφώς μια σημαντική αύξηση της ΑΥ σε αύξηση του ΚΡ αναπαύσεως.

Εκτός από την αύξηση του καρδιακού ρυθμού, η μεταβλητότητα του ΚΡ είναι επίσης ένα κρίσιμο στοιχείο. Η μεταβλητότητα του ΚΡ έχει επίσης αναφερθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΑΥ. Από τα δεδομένα της μελέτης Framingham Heart Study, οι ασθενείς που ήταν νορμοτασικοί (ΑΠ <140 / 90mmHg) και είχαν δείκτες μεταβλητότητας ΚΡ (ΚΡV) που μετρήθηκαν κατά την έναρξη, μελετήθηκαν περαιτέρω. Από τους 1434 ασθενείς (633 άνδρες και 801 γυναίκες) που προσδιορίστηκαν από το σύνολο δεδομένων, 244 (119 άνδρες και 125 γυναίκες) ανέπτυξαν ΑΥ κατά τη διάρκεια των τεσσάρων ετών παρακολούθησης. Η προσαρμοσμένη ανάλυση πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης πρότεινε τη σύνδεση της ισχύος χαμηλής συχνότητας (LF) με την ανάπτυξη ΑΥ στους άνδρες αλλά όχι στις γυναίκες. Ωστόσο, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μειωμένη μεταβλητότητα του ΚΡ σε νορμοτασικά άτομα ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης περιστατικών ΑΥ και η απορρύθμιση των αυτοάνοσων λειτουργιών μπορεί να παρατηρηθεί από τα αρχικά στάδια της ΑΥ.¹⁶

Γνώμη Ειδικού. Η αύξηση του ΚΡ αναπαύσεως σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης περιστατικών ΑΥ. Ένας γραμμικός συσχετισμός μπορεί να παρατηρηθεί σε άτομα με ΚΡ>80bpm. Μια μειωμένη μεταβλητότητα του ΚΡ μπορεί να προσθέσει στην πρόβλεψη της ανάπτυξης ΑΥ, ειδικά στους άνδρες.

4. Ο Καρδιακός Ρυθμός ως Προγνωστικός Δείκτης

Μια από τις πρώτες αποδείξεις σχετικά με την προγνωστική σημασία του ΚΡ προέρχονται από τη μελέτη του Levy και συν. που δημοσιεύθηκε στο JAMA το 1945.¹⁷ Η παροδική ταχυκαρδία ορίστηκε ως ΚΡ (of sinus origin) ≥100bpm και o επακόλουθoς ΚΡ μετά από ανάπαυση ή σε μεταγενέστερη εξέταση ήταν <100bpm. Με την αυξανόμενη ηλικία, η συχνότητα της πρώτης παροδικής ταχυκαρδίας ήταν γραμμικά σχετιζόμενη με αύξηση από 3,7% σε ασθενείς μεταξύ 25 και 29 ετών σε 6,6% σε ασθενείς ηλικίας 50 έως 54 ετών. Η παροδική ταχυκαρδία συνδέεται με την μεταγενέστερη ανάπτυξη ΑΥ. Επίσης, η παρουσία παροδικής ΑΥ συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό θνησιμότητας λόγω καρδιαγγειακής νόσου πέραν των 45 ετών. Επιπρόσθετα, η παρουσία παροδικής ΑΥ μαζί με παροδική ταχυκαρδία συνδέθηκε με διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης σταθερής ΑΥ και αυξημένου κινδύνου θανάτων που σχετίζονται με καρδιαγγειακή νόσο.¹⁷ Η αξιολόγηση των δεδομένων μελέτης Framingham από τον Gilman και συν. πρότεινε τη συσχέτιση του ΚΡ με τη θνησιμότητα σε ασθενείς με ΑΥ που δεν έλαβαν αντιϋπερτασικά. Κάθε αύξηση του ΚΡ κατά 40bpm συνδέθηκε με σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο αυξημένης θνησιμότητας και 1,5 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ΚΡ είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας θνησιμότητας της ΑΥ.¹⁸

Η αξιολόγηση των δεδομένων από τη μελέτη VALUE υποδηλώνει αυξημένο κίνδυνο καρδιακών συμβαμάτων με αύξηση του ΚΡ. Σε ασθενείς με ΑΥ υψηλού κινδύνου, κάθε συμπληρωματική αύξηση 10bpm από την αρχική τιμή συσχετίστηκε με λόγο κινδύνου (ΚΡ) 1,16 για σύνθετη καρδιακή έκβαση. Υπήρξε επίσης σημαντική συσχέτιση με μεμονωμένα καρδιακά επεισόδια όπως καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΡ 1,24), αιφνίδιο καρδιακό θάνατο (ΚΡ 1,18), έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΚΡ 1,10), εγκεφαλικό επεισόδιο (ΚΡ 1,09) και θάνατο από όλες τις αιτίες (ΚΡ 1,19). Μεταξύ των πέντε πεμπτημορίων της βασικής γραμμής ΚΡ, οι ασθενείς με το υψηλότερο πεμπτημόριο και το δεύτερο υψηλότερο πεμπτημόριο είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο σύνθετων και μεμονωμένων καρδιακών συμβαμάτων εκτός από εγκεφαλικό επεισόδιο. Όταν ο υψηλότερος ΚΡ συγκρίθηκε με τον μέσο όρο των τεσσάρων χαμηλότερων πεμπτημορίων, συνεχίστηκε η συσχέτιση του υψηλότερου πεμπτημορίου με το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο, την καρδιακή ανεπάρκεια και τη συνολική θνησιμότητα. Επιπλέον, μια αξιολόγηση ελεγχόμενης και μη ελεγχόμενης αρτηριακής πίεσης ανέφερε ότι τα υψηλότερα πεμπτημόρια ΚΡ είχαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά σύνθετου τελικού σημείου τόσο σε ελεγχόμενες (+ 53%, p <0,0001) όσο και σε μη ελεγχόμενες (+ 34%, ρ <0,002) ομάδες αρτηριακής πίεσης. Επίσης, τα τέσσερα πεμπτημόρια σε συνδυασμό με μη ελεγχόμενη αρτηριακή πίεση είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο σύνθετου τελικού σημείου (p = 0.0035).¹⁹ Μια άλλη αξιολόγηση των δεδομένων από τη μελέτη LIFE ανέφερε 25% αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακών θανάτων και 27% υψηλότερο κίνδυνο θανάτων από κάθε αιτία με κάθε αύξηση του ΚΡ κατά 10bpm. ΚΡ 84bpm ή περισσότερο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών θανάτων (89%) και από όλες τις αιτίες θανάτων (97%). Αυτή η συσχέτιση παρέμεινε ακόμη και στην πολυμεταβλητή ανάλυση μετά την προσαρμογή για διάφορους παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με λοσαρτάνη ή ατενολόλη.²⁰ Μια περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι σε ασθενείς με επίμονο ΚΡ ≥84bpm ή ΚΡ πέρα ​​από αυτό το όριο συσχετίστηκε με 159% υψηλότερο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας.²¹ Παρόμοια έρευνα που διεξήχθη στα δεδομένα INVEST έδειξε ότι ο βασικός ΚΡ αναπαύσεως είχε γραμμική συσχέτιση με ανεπιθύμητες εκβάσεις σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για ΑΥ. Η θεραπεία με ατενολόλη μείωσε τον ΚΡ περισσότερο από την βεραπαμίλη με μέσο ΚΡ 69,2 έναντι 72,8bpm, αντίστοιχα, κατά 24 μήνες. Ωστόσο, η επίπτωση των ανεπιθύμητων εκβάσεων ήταν παρόμοια στις δύο θεραπείες (9,88% έναντι 9,67%, αντίστοιχα, p=0,62). Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ΚΡ-θεραπεία είναι καλύτερος προγνωστικός παράγοντας των αποτελεσμάτων από ότι ο ΚΡ αναπαύσεως.²² Αυτές οι αναλύσεις υπογραμμίζουν το σημαντικό γεγονός ότι η αύξηση του ΚΡ είναι προγνωστικός παράγοντας των ανεπιθύμητων εκβάσεων και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε όλους τους ασθενείς υπό θεραπεία για ΑΥ.

Μια ενδιαφέρουσα μελέτη από τους Hozawa και συν. – Η μελέτη Ohasama από την Ιαπωνία – η οποία περιελάμβανε 1444 άτομα από το γενικό πληθυσμό χωρίς καρδιαγγειακή νόσο (27,4% με ΑΥ) παρατήρησε ότι η θνησιμότητα μετά από 12 χρόνια παρακολούθησης από καρδιαγγειακή νόσο συνέβη σε 101 συμμετέχοντες, από  μη-καρδιαγγειακή νόσος σε 195 συμμετέχοντες και η θνησιμότητα από όλες τις νόσους σε 296 συμμετέχοντες. Όταν εκτιμήθηκε ο περιπατητικός ΚΡ, η αύξηση του ΚΡ κατά 10bpm κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας δεν απέδειξε συσχέτιση με τους καρδιαγγειακούς θανάτους. Ωστόσο, και οι δύο αυξήσεις προέβλεπαν μη καρδιαγγειακό θάνατο (ΚΡ 1.28 και 1.48, αντίστοιχα). Μια αύξηση του ΚΡ κατά 10bpm κατά τη νύκτα είχε ανεξάρτητη σύνδεση με τη θνησιμότητα όλων των αιτιών (ΚΡ 1,29).²³ Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία της μέτρησης του περιπατητικού ΚΡ που μπορεί να έχει διαφορικό αντίκτυπο στα αποτελέσματα της θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό.

Γνώμη Ειδικού. Ο ΚΡ αναπαύσεως έχει γραμμική συσχέτιση με αρνητικές εκβάσεις. Κάθε αύξηση του ΚΡ αναπαύσεως κατά  10bpm μπορεί ουσιαστικά να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας και ο ΚΡ κατά τη θεραπεία μπορεί να προσφέρει έναν καλύτερο προγνωστικό οδηγό. Ο ΚΡ αναπαύσεως ημέρας και νύχτας μπορεί επίσης να έχει διαφορετική επίπτωση στις εκβάσεις.

5. Διαχείριση Αυξημένου Καρδιακού Ρυθμού στην ΑΥ

5.1. Στόχος ΚΡ σε Ασθενείς με ή χωρίς Συννοσηρότητες. Τα στοιχεία από είτε παρατηρητικές είτε τυχαιοποιημένες μελέτες που υποδηλώνουν έναν συγκεκριμένο στόχο στον οποίο μπορεί να υπάρξουν τα βέλτιστα πλεονεκτήματα της μείωσης του ΚΡ σε ασθενείς με ΑΥ, απουσιάζουν. Αυτό περιορίζει την αναγνώριση του ειδικού στόχου ΚΡ. Για τη χρήση BΑ σε Ασιατικό πληθυσμό, εμπειρογνώμονες πρότειναν στόχο ΚΡ <70bpm σε όλους τους ασθενείς με ΑΥ. Για να επιτευχθεί αυτό, η υψηλότερη τάση για διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της βραδυκαρδίας με παλαιότερους ΒΑ, αποτρέπει τη χρήση τους. Νεότεροι ΒΑ, όπως η νεμπιβολόλη, πρέπει να προτιμώνται καθώς μειώνουν τον ΚΡ καθώς και τις κεντρικές και περιφερικές πιέσεις. Περαιτέρω, ο στόχος ΚΡ μπορεί να μειωθεί σε <65bpm σε ασθενείς με συνυπάρχουσα στεφανιαία νόσο.²⁴ Σε μια ανάλυση από τη μελέτη SHIFT σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, φλεβοκομβικό ρυθμό και ΚΡ≥70bpm στο πλαίσιο της θεραπείας με ΒΑ, η προσθήκη της ιβαβραδίνης συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του σύνθετου πρωτεύοντος τελικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος ή νοσηλείας με καρδιακή ανεπάρκεια) και η νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια μειώθηκε σημαντικά στις υποομάδες υπό θεραπεία με ΒΑ (p=0,012)  σε όλους τους ασθενείς με <50% της δόσης-στόχου. Η ΑΥ ήταν συνοδός σε σχεδόν το 2/3 του πληθυσμού των ασθενών σε κάθε υποομάδα. Από αυτά τα αποτελέσματα εξήχθη το συμπέρασμα ότι το μέγεθος της μείωσης του ΚΡ με συνδυασμό δύο φαρμάκων καθορίζει τα αποτελέσματα παρά η θεραπεία με ΒΑ.²⁵ Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο που λαμβάνουν σταθερή θεραπεία με BΑ και ΚΡ>70 bpm, η προσθήκη ιβαβραδίνης μείωσε τον ΚΡ κατά 15bpm (από τη γραμμή βάσης 73,8 ± 3,7bpm) χωρίς μεταβολή στην κεντρική αρτηριακή πίεση αλλά συνδέθηκε με την αύξηση του αριστερού κοιλιακού κλάσματος εξωθήσεως, το χρόνο διαστολικής αιματώσεως και το βελτιωμένο δείκτης διάχυσης του μυοκαρδίου. Σχεδόν το 83% των ασθενών είχαν συνδεθεί με ΑΥ. Τα αποδεικτικά στοιχεία δείχνουν ότι σε ασθενείς με ΑΥ και συννοσηρότητες που έχουν ΚΡ> 70bpm παρά την θεραπεία με BΑ, η προσθήκη ιβαβραδίνης μπορεί να προσφέρει πλεονεκτήματα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο.²⁶

Γνώμη Ειδικού. Σε ασθενείς με ΑΥ, ο στόχος του ΚΡ παραμένει ασαφής. Γενικά, συνιστάται ΚΡ<70bpm σε θεραπεία με ΒΑ, η οποία μπορεί να μειωθεί περαιτέρω σε ασθενείς με συννοσηρότητες όπως καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο. Η μείωση του ΚΡ αναπαύσεως κατά τουλάχιστον 10bpm από την αρχική τιμή μπορεί να προσφέρει πλεονεκτήματα τα οποία πρέπει να επιβεβαιωθούν σε προοπτικές μελέτες.

5.2. Γενική Προσέγγιση για τη Θεραπεία του ΚΡ στην ΑΥ. Η θεραπεία ενός αυξημένου ΚΡ σε ΑΥ αποτελεί αντικείμενο συζήτησης και δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία για τη βέλτιστη προσέγγιση στην αντιμετώπιση του αυξημένων ΚΡ σε ΑΥ. Η δήλωση ομοφωνίας που υιοθετήθηκε από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης πρότεινε τις ακόλουθες προσεγγίσεις σε ασθενείς με ΑΥ με υψηλό ΚΡ ανάπαυσης.⁶

1. Θα πρέπει να γίνεται αυτό-μέτρηση του ΚΡ σε ασθενείς που μπορούν να αντιμετωπίζονται στην οικίαν τους.
2. Σε ασθενείς με υψηλό ΚΡ σε κλινική, θα πρέπει να εξετάζεται η περιπατητική μέτρηση του ΚΡ.
3. Έλεγχος για δευτεροπαθείς αιτίες αυξημένου ΚΡ.
4. Πρέπει να δοθεί έμφαση στη βελτίωση του τρόπου ζωής: αύξηση της σωματικής δραστηριότητας, διακοπή καπνίσματος, αποφυγή οινοπνεύματος και μείωση της έντονης λήψης καφέ.
5. Θα πρέπει να υπάρχει διατροφική τροποποίηση για τον έλεγχο του σωματικού βάρους.
6. Οι εκλεκτικοί βήτα-1 αποκλειστές πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε συμπτωματικούς ασθενείς.

Αυτό το σχέδιο ομοφωνίας αναγνωρίζει περαιτέρω ότι δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία που να συνιστούν κάποια ειδική θεραπεία για τον αυξημένο ΚΡ με την ΑΥ που είναι ωφέλιμη και μπορεί να μεταβάλλει τα αποτελέσματα. Ωστόσο, σε περιπτώσεις συμπτωματικής ταχυκαρδίας, ένας εκλεκτικός βήτα-1 αναστολέας θα ήταν ασφαλής στη χρήση για τη μείωση του ΚΡ.⁶

5.3. Πιθανά Οφέλη με Μείωση του ΚΡ στην ΑΥ. Από τη δημοσίευση του σχεδίου ομοφωνίας της ΟΚΕ το 2016, αναζητήσαμε περαιτέρω στοιχεία που να μελετούν την αντιμετώπιση του ΚΡ στην ΑΥ. Η σχετική βιβλιογραφία συζητείται εν συντομία εδώ. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση από τους Xie και συν. ανέφεραν ότι η ατενολόλη είναι περισσότερο ευεργετική από τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEIs) από την άποψη της μείωσης της περιφερικής διαστολικής πίεσης και του ΚΡ σε ασθενείς με ΑΥ εντός των πρώτων 3 μηνών θεραπείας.²⁷ Μια άλλη μετα-ανάλυση των Nogueira-Silva και συν. ανέφερε μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 10/8mmHg, πίεση παλμού κατά 2mmHg και ΚΡ κατά 11bpm με τη χρήση BΑ στην ΑΥ.²⁸ Περαιτέρω, σε μια ενδιαφέρουσα ανάλυση από το μητρώο SIMPLICITY των Bohm και συν. παρατηρήθηκε ότι η νεφρική απονεύρωση σε μη-ελεγχόμενη ΑΥ συσχετίστηκε με μείωση του ΚΡ σε 12 μήνες παρακολούθησης. Η μείωση του ΚΡ συσχετίστηκε με την καρδιακή συχνότητα κατά την έναρξη της μελέτης με καλύτερη μείωση στο ανώτερο τρίτο του καρδιακού ρυθμού (>74bpm κατά την έναρξη). Αυτοί υποστήριξαν ότι η μείωση του ΚΡ μπορεί να είναι ένας στόχος για την απονεύρωση των νεφρών ειδικά για υψηλότερο ΚΡ κατά την έναρξη.²⁹ Ωστόσο, αυτά τα στοιχεία εξακολουθούν να μην απαντούν στο ερώτημα εάν η μείωση του ΚΡ στην ΑΥ βελτιώνει τα αποτελέσματα της ΑΥ. Ένας πιθανός σύνδεσμος για την κατανόηση της επίδρασης της ελάττωσης του ΚΡ σε ΑΥ σε βλάβη οργάνου-στόχου έχει προταθεί από μια μελέτη του Jozwiak και συν. όπου προσδιορίζεται η επίδραση της ιβαβραδίνης στη χρόνια ΑΥ. Η χορήγηση της ιβαβραδίνης οδήγησε σε 25% μείωση του ΚΡ από την αρχική τιμή των 86 ± 5 bpm. Υπήρξε σημαντική βελτίωση στην στρέψη της αριστερής κοιλίας που εμφανίζεται στη συστολή και τη διαστολή, αντίστοιχα. Αυτό υποδηλώνει την ωφέλιμη επίδρασή της στην υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας σε ασθενείς με ΑΥ.³⁰

Γνώμη Ειδικού. Υιοθέτηση προσεγγίσεων υγιεινού τρόπου ζωής για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και του ΚΡ. Χρησιμοποίηση εκλεκτικού βήτα-1 αναστολέα σε περιπτώσεις συμπτωμάτων με αυξημένο ΚΡ πέραν των 80-85mmHg. Οι ΒΑ αναμένεται να μειώσουν τον ΚΡ κατά σχεδόν 10bpm. Παραμένει ασαφές εάν η μείωση του ΚΡ στην ΑΥ χωρίς συννοσηρότητες μεταβάλλει τις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα.

6. Μελλοντική Έρευνα

Υπάρχει ανάγκη δημιουργίας περισσότερων δεδομένων για τον ΚΡ στην ΑΥ. Εμείς αναγνωρίσαμε τους ακόλουθους τομείς στους οποίους πρέπει να επικεντρωθεί η νέα έρευνα για να απαντηθούν οι αναπάντητες ερωτήσεις.

1. Λήψη αποφάσεων σχετικά με τις μεθόδους αξιολόγησης του ΚΡ στο σπίτι και στην κλινική.
2. Ορισμός ενός κατώτατου ορίου ΚΡ.
3. Ορισμός ενός ΚΡ στόχου (π.χ. <70bpm) ή μείωση του στόχου του ΚΡ (π.χ., τουλάχιστον 20%) ο οποίος είναι ασφαλής και αποτελεσματικός σε ΑΥ.
4. Αξιολόγηση της επίδρασης των επεμβάσεων στον τρόπο ζωής στον ΚΡ στην ΑΥ.
5. Αξιολόγηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας με τους παράγοντες μείωσης του ΚΡ (π.χ. ΒΑ).
6. Κατανόηση του ρόλου των καθαρών μέσων μείωσης του ΚΡ όπως η ιβαβραδίνη στην ΑΥ.

7. Συμπέρασμα

Ο ΚΡ αναπαύσεως είναι ένας από τους παράγοντες που βρέθηκαν να σχετίζονται με την ΑΥ. Ο αυξημένος ΚΡ είναι ένας παράγοντας κινδύνου και όχι μόνο ένας δείκτης κινδύνου. Ο καρδιακός ρυθμός στην ΑΥ τείνει να είναι αυξημένος και έχει αναγνωριστεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για δυσμενείς καρδιαγγειακές εκβάσεις και θνησιμότητα. Αυτός μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό της πρόγνωσης των ασθενών με ΑΥ. Παραμένει μεγάλη αβεβαιότητα σχετικά με τις βέλτιστες προσεγγίσεις για τη μείωση του ΚΡ στην ΑΥ και αν η μείωση του ΚΡ βελτιώνει τις εκβάσεις στην απλή ΑΥ. Η χρήση εκλεκτικών βήτα-1 αναστολέων συνιστάται σε περιπτώσεις με αυξημένο ΚΡ. Υπάρχει ανάγκη μελλοντικής έρευνας για την κατανόηση του ρόλου του ΚΡ στην ΑΥ και για την καθοδήγηση μιας καθολικής προσέγγισης στην αντιμετώπισή του. Προς το παρόν, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι ο υψηλός καρδιακός ρυθμός είναι επιβλαβής σε νορμοτασικούς και υπερτασικούς ασθενείς και, σε καταστάσεις με μη φυσιολογικά υψηλούς καρδιακούς ρυθμούς, θα ήταν δικαιολογημένη η μείωση του ρυθμού.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. C. J. O’Donnell and R. Elosua, “Cardiovascular risk factors. insights from Framingham heart study,” Revista Espanola de ˜ Cardiologıa, vol. 61, pp. 299–310, 2008.
2. W. Wang, E. T. Lee, R. R. Fabsitz et al., “A longitudinal study of hypertension risk factors and their relation to cardiovascular disease: Te strong heart study,” Hypertension, vol. 47, no. 3, pp. 403–409, 2006.
3. N. Miyai, M. Arita, K. Miyashita, I. Morioka, T. Shiraishi, and I. Nishio, “Blood pressure response to heart rate during exercise test and risk of future hypertension,” Hypertension, vol. 39, no. 3, pp. 761–766, 2002.
4. P. Palatini, F. Dorigatti, V. Zaetta et al., “Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects screened for stage 1 hypertension: Te HARVEST Study,” Journal of Hypertension, vol. 24, no. 9, pp. 1873–1880, 2006.
5. P. Palatini, “Role of elevated heart rate in the development of cardiovascular disease in hypertension,” Hypertension, vol. 58, no. 5, pp. 745–750, 2011.
6. P. Palatini, E. A. Rosei, E. Casiglia et al., “Management of the hypertensive patient with elevated heart rate: Statement of the Second Consensus Conference endorsed by the European Society of Hypertension,” Journal of Hypertension, vol. 34, no. 5, pp. 813–821, 2016.
7. S. Reule and P. E. Drawz, “Heart rate and blood pressure: Any possible implications for management of hypertension,” Current Hypertension Reports, vol. 14, no. 6, pp. 478–484, 2012.
8. M. J. Roman, R. B. Devereux, J. R. Kizer et al., “Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the strong heart study,” Hypertension, vol. 50, no. 1, pp. 197–203, 2007.
9. B. Williams, P. S. Lacy, S. M. Tom et al., “Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study,” Circulation, vol. 113, no. 9, pp. 1213–1225, 2006.
10. B. Williams and P. S. Lacy, “Impact of Heart Rate on Central Aortic Pressures and Hemodynamics. Analysis From the CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) Study: CAFE-Heart Rate,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 54, no. 8, pp. 705–713, 2009.
11. S. Bangalore, S. Sawhney, and F. H. Messerli, “Relation of Beta Blocker-Induced Heart Rate Lowering and Cardioprotection in Hypertension,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 52, no. 18, pp. 1482–1489, 2008.
12. R. A. Phillips, “Is the Relationship Between Beta-Blocker Induced Heart Rate Lowering and Cardiovascular Outcomes the Result of Confounding by Indication?” Journal of the American College of Cardiology, vol. 53, no. 22, p. 2101, 2009.
13. D. Rao, J. P. Balagopalan, A. Sharma, V. C. Chauhan, and D. Jhala, “BEAT survey: A cross-sectional study of resting heart rate in young (18-55 year) hypertensive patients,” Journal of the Association of Physicians of India, vol. 63, pp. 14–17, 2015.
14. A. Wang, X. Liu, X. Guo et al., “Resting heart rate and risk of hypertension: Results of the Kailuan cohort study,” Journal of Hypertension, vol. 32, no. 8, pp. 1600–1605, 2014.
15. H. I. Yang, H. C. Kim, and J. Y. Jeon, “The association of resting heart rate with diabetes, hypertension, and metabolic syndrome in the Korean adult population: The fifth Korea National Health and Nutrition Examination Survey,” Clinica Chimica Acta, vol. 455, pp. 195–200, 2016.
16. J. P. Singh, M. G. Larson, H. Tsuji, J. C. Evans, C. J. O’Donnell, and D. Levy, “Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: Insights into pathogenesis of hypertension: The Framingham Heart Study,” Hypertension, vol. 32, no. 2, pp. 293– 297, 1998.
17. R. L. Levy, P. D. White, W. D. Stroud, and C. C. Hillman, “Transient tachycardia: Prognostic significance alone and in association with transient hypertension,” Journal of the American Medical Association, vol. 129, no. 9, pp. 585–588, 1945.
18. M. W. Gillman, W. B. Kannel, A. Belanger et al., “Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study,” American Heart Journal, vol. 125, pp. 1148– 1154, 1993.
19. S. Julius, P. Palatini, S. E. Kjeldsen et al., “Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with high-risk systemic hypertension,” American Journal of Cardiology, vol. 109, no. 5, pp. 685–692, 2012.
20. P. M. Okin, S. E. Kjeldsen, S. Julius et al., “All-cause and cardiovascular mortality in relation to changing heart rate during treatment of hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy,” European Heart Journal, vol. 31, no. 18, pp. 2271–2279, 2010.
21. P. M. Okin, S. E. Kjeldsen, S. Julius et al., “Effect of changing heart rate during treatment of hypertension on incidence of heart failure,” American Journal of Cardiology, vol. 109, no. 5, pp. 699–704, 2012.
22. R. Kolloch, U. F. Legler, A. Champion et al., “Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: Findings from the INternational VErapamil-SR/ trandolapril STudy (INVEST),” European Heart Journal, vol. 29, no. 10, pp. 1327–1334, 2008.
23. A. Hozawa, R. Inoue, T. Ohkubo et al., “Predictive value of ambulatory heart rate in the Japanese general population: The Ohasama study,” Journal of Hypertension, vol. 26, no. 8, pp. 1571– 1576, 2008.
24. B. Tomlinson, J. J. Dalal, J. Huang et al., “The role of b-blockers in the management of hypertension: an asian perspective,” Current Medical Research and Opinion, vol. 27, no. 5, pp. 1021– 1033, 2011.
25. K. Swedberg, M. Komajda, M. Bohm et al., “Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: Is there an influence of beta-blocker dose? Findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I f inhibitor ivabradine Trial) study,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 59, no. 22, pp. 1938–1945, 2012.
26. J.-G. Dillinger, V. Maher, C. Vitale et al., “Impact of ivabradine on central aortic blood pressure and myocardial perfusion in patients with stable coronary artery disease,” Hypertension, vol. 66, no. 6, pp. 1138–1144, 2015.
27. H. Xie, G. Luo, Y. Zheng, F. Peng, and L. Xie, “A meta-analytical comparison of atenolol with angiotensin-converting enzyme inhibitors on arterial stiffness, peripheral blood pressure and heart rate in hypertensive patients,” Clinical and Experimental Hypertension, vol. 39, no. 5, pp. 421–426, 2017.
28. L. Nogueira-Silva, P. S. Marques, and M. J. Lima, “CocΚΡane corner: antihypertensive efficacy of beta-1 selective beta blockers for primary hypertension,” Cardiologia, vol. 36, pp. 2016–2019, 2017.
29. M. Bohm, C. Ukena, S. Ewen et al., “Renal denervation reduces office and ambulatory heart rate in patients with uncontrolled hypertension: 12-month outcomes from the global SYMPLICITY registry,” Journal of Hypertension, vol. 34, no. 12, pp. 2480– 2486, 2016.
30. M. Jozwiak, J. Melka, M. Rienzo et al., “Ivabradine improves left ventricular twist and untwist during cΚΡonic hypertension,” International Journal of Cardiology, vol. 252, pp. 175–180, 2018.