Ινσουλίνη Degludec: Πρόοδοι στη Θεραπεία με Ινσουλίνη

Βάια Λαμπαδιάρη

Insulin Degludec: Advances in Insulin Therapy

Η ευεργετική επίδραση της βελτιώσεως του γλυκαιμικού ελέγχου, ειδικότερα πρωίμως στην πορεία της νόσου του ασθενούς, έχει κατοχυρωθεί δια της ελαττωσεως του κινδύνου των μακράς διαρκείας επιπλοκών σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔΤ1) και τύπου 2 (ΣΔΤ2)¹. Ενώ οι πρόσφατες συστάσεις αναφέρονται για τους εξατομικευμένους γλυκαιμικούς στόχους για ασθενείς με ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2, υπάρχουσες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι υπάρχει καθυστέρηση στην ένταση της θεραπείας σε όλα τα στάδια της εξέλιξης της νόσου παρά τις παρατεταμένες περιόδους πτωχού γλυκαιμικού ελέγχου². Αν και η θεραπεία με ινσουλίνη έχει ισχυρή αποτελεσματικότητα στην ελάττωση του σακχάρου, η θεραπεία με ινσουλίνη συχνά υποχρησιμοποιείται στον ΣΔΤ2 ή η τιτλοποίηση της δόσεως παραμένει ανεπαρκής³. Αυτό πρωταρχικά οφείλεται στο φόβο της υπογλυκαιμίας η οποία συνδυάζεται με τους περιορισμούς του τρόπου ζωής των ασθενών και μπορεί να προκύπτει από σύμπλοκα ή άκαμπτα σχήματα³. Οι νεότερες βασικές ινσουλίνες οι οποίες χαρακτηρίζονται από τη βελτιωμένη φαρμακολογική εικόνα (παρατεταμένη και συνεπή βιολογική δράση, χαμηλότερος κίνδυνος της υπογλυκαιμίας και πλέον ελαστικά δοσολογικά σχήματα), παρέχουν τη δυνατότητα για την αντικειμενική βελτίωση του μακράς διαρκείας γλυκαιμικού ελέγχου.

Η βασική ινσουλίνη έχει βρεθεί ότι είναι σημαντική θεραπεία εκλογής για ασθενείς με ΣΔ και παραλλήλως με τη γευματική ινσουλίνη, έχει υποστεί μεγάλες βελτιώσεις στους όρους διϋλήσεως και ομοιότητος με τη φυσιολογική ανθρώπινη ινσουλίνη. Η ινσουλίνη Lent και Ultralente έχουν χρησιμοποιηθεί  επί μακρόν αλλά δεν είναι πλέον διαθέσιμες. Η χρήση της ουδέτερης πρωταμινικής Hagedorn (ΝΡΗ) ινσουλίνης έχει αντικατασταθεί με ανάλογο της βασικής ινσουλίνης detemir και glargine. Οι βασικές ινσουλίνες γενικώς προκαλούν ολιγότερο σοβαρή νυκτερινή υπογλυκαιμία συγκριτικά με την ΝΡΗ ινσουλίνη λόγω της βελτιωμένης φαρμακολογικής των εικόνα. Συγκριτικά με την ΝΡΗ ινσουλίνη, η glargine ινσουλίνη προκαλεί παρόμοια αύξηση του σωματικού βάρους, ενώ η ινσουλίνη detemir προκαλεί ολιγότερη αύξηση του σωματικού βάρους^4,5. Επιπλέον, η ινσουλίνη detemir έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με χαμηλότερη ελάττωση των επιπέδων του σακχάρου τα οποία είναι πλέον προβλέψιμα έναντι εκείνων της ΝΡΗ ινσουλίνης⁵. Παρά τις παρατηρηθείσες βελτιώσεις με τις υπάρχουσες βασικές ινσουλίνες, η εικόνα της χρονικής δράσεώς των δεν είναι πλήρως επίπεδη και είναι βραχύτερη των 24ωρών σε ορισμένους ασθενείς⁶. Επιπλέον η σοβαρή υπογλυκαιμία παραμένει ένα μέλημα, ιδιαιτέρως σε ασθενείς με ΣΔΤ1. Συνεπώς, η εισαγωγή στη θεραπευτική καλυτέρας βασικής ινσουλίνης κατέστη απαραίτητη.

Η ινσουλίνη degludec (IDeg) είναι μια πολύ μακράς διαρκείας βασική ινσουλίνη και η οποία έχει μοναδικές φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες που επιτρέπουν την άπαξ ημερήσια χορήγηση σε οποιαδήποτε ώρα της ημέρας. Η χρήση της συνοδεύεται με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, ιδιαιτέρως της νυκτερινής υπογλυκαιμίας και καλή διατήρηση του τρόπου ζωής. Αυτά τα πλεονεκτήματα υποδεικνύουν ότι η IDeg θα πρέπει να θεωρείται η βασική ινσουλίνη εκλογής, τόσο στο βασικό σχήμα όσο και ως μέρος του βασικού δοσολογικού bolus σχήματος.

Η ινσουλίνη degludec έχει μακρό χρόνο δράσεως με χρόνο ημισείας ζωής μεγαλύτερο των 24ωρών και η διάρκεια της δράσεως είναι μεγαλύτερη των 42ωρών⁶. Η μορφή της IDeg είναι διαλυτό και σταθερό διεξαμερές στην φαρμακευτική μορφή με τη βοήθεια της φαινόλης και ψευδαργύρου. Μετά την ένεση, η φαινόλη διαχέεται χωρίς διακοπή προκαλώντας το σχηματισμό διαλυτού αποθηκευόμενου υλικού υπό τη μορφή μακρών πολυμερών αλύσεων που προκαλούν τη βαθμιαία, συνεχή και εκτεταμένη απελευθέρωση μονομερών από την αποθηκευμένη περιοχή της ενέσεως⁷.

Αυτό είναι σημαντικό στοιχείο για την επίτευξη σταθερής καταστάσεως συγκεντρώσεως με χρόνο ημισείας ζωής μεγαλύτερο των 25ωρών και διάρκεια δράσεως πλέον των 42ωρών. Η επίτευξη της σταθερής καταστάσεως συγκεντρώσεως βοηθά την IDeg να έχει το ένα τέταρτο της γλυκαιμικής μεταβλητότητας συγκριτικά με την ινσουλίνη glargine κατά τη σταθερά κατάσταση συγκεντρώσεως⁶. Αυτό μεταφράζεται σε χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, ειδικότερα της νυκτερινής υπογλυκαιμίας⁸.

Κλινικές αποδείξεις: Οι εφαρμογές των υποσχετικών φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών χαρακτηριστικών της IDeg έχουν μελετηθεί σε ένα μεγάλο κλινικό πρόγραμμα (BEGIN programme) στο οποίο συμπεριελήφθηκαν πλέον των 11.000 ασθενών με ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2. H IGlar γενικώς χρησιμοποιήθηκε ως συγκριτική βασική ινσουλίνη, στη φάση III μελετών και υπό μορφή τυχαιοποιήσεως των θεραπευόμενων ασθενών με IDeg έναντι IGlar που ήταν μεταξύ 2:1 και 3:1. Σε όλες τις μελέτες, η τιτλοποίηση της δόσεως της ινσουλίνης περιελάμβανε την προσαρμογή των δόσεων της ινσουλίνης προς επίτευξη του αυτομετρούμενου σακχάρου αίματος προ του γεύματος σε τιμές 70-50mg/dl (4-5mmol/L). Αυτός ο ορισμός της υπογλυκαιμίας επελέγει με σκοπό να αποπευχθούν τα ψευδή θετικά αποτελέσματα και για τη διάκριση της υπογλυκαιμίας με νευρογλυκοπενιακά συμπτώματα. Παρομοίως, η νυκτερινή υπογλυκαιμία καθορίστηκε στις περιπτώσεις κατοχυρωμένων επεισοδίων της υπογλυκαιμίας που παρατηρήθηκαν μεταξύ 00.01΄ώρα και 05.59΄ώρα, με σκοπό να ελαχιστοποιηθεί η σύγχυση με οποιαδήποτε υπογλυκαιμία σχετιζόμενη  με το συστατικό της γευματικής ινσουλίνης στις βασικές bolus μελέτες⁹. Τα όρια της HbA1c ήταν 7,0 ή 7,5 – 10 ή 11% (μέση τιμή 7,8% για τον ΣΔΤ1 και 8,4% για τον ΣΔΤ2) και τα ανώτερα όρια για τον δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) ήταν 35.0 Kg/m² για τον ΣΔΤ1 και 40.0Kg/m² για τον ΣΔΤ2. Η παρατηρηθείσες μεταβολές της HbA1c εμφάνισαν σημαντική ελάττωση. Η αποτελεσματικότητα της IDeg αποδείχτηκε σε ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2 ασθενείς με διαφορετική ηλικία, ΒΜΙ και εθνικότητα. Η σταθερά ευέλικτη σχεδιασθείσα δόση ήταν αποτελεσματική ως IDeg δόση κάθε ημέρα το βράδυ σε αμφότερους τους ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2 ασθενείς. Η συχνότητα της κατοχυρωθείσης υπογλυκαιμίας ήταν χαμηλότερη με IDeg έναντι με IGlar στον ΣΔΤ1 ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στους ΣΔΤ2 ασθενείς.

Ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας στους ΣΔΤ2 ασθενείς επιπρόσθετα εκτιμήθηκε σε μια μετα-ανάλυση 5 επιβεβαιωτικών μελετών όπου εξετάστηκαν άτομα που είχαν ανάγκης υψηλών δόσεων βασικής ινσουλίνης (>60 μονάδες) κατά το τέλος των μελετών (795 ασθενείς έλαβαν IDeg έναντι 374 ασθενών που έλαβαν IGlar για 26 ή 52 εβδομάδες). Οι ασθενείς των δύο ομάδων θεραπείας επέτυχαν παρόμοιες μέσες τιμές HbA1c (7,2%), ενώ η μέση τιμή του σακχάρου αίματος ήταν σημαντικά χαμηλότερη με την IDeg (115,4mg/dL) έναντι της IGlar (119,8mg/dL, p=0.4). Xαμηλότερες συχνότητες των ολικών κατοχυρομένων υπογλυκαιμικών επεισοδίων παρατηρήθηκαν με την IDeg συγκριτικά προς την IGlar (P<0.1)¹⁰.

Χρήση της ινσουλίνης degludec στην κλινική πράξη: Η ινσουλίνη degludec ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών ≥18 ετών με ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2. Σε ασθενείς με ΣΔΤ1 η IDeg θα πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με τη γευματική ταχείας δράσεως ινσουλίνη για την παροχή καλύψεως της ινσουλίνης κατά τη διάρκεια του χρόνου του φαγητού¹¹. Σε ασθενείς με ΣΔΤ1 η IDeg μπορεί να χορηγείται μόνη, σε συνδυασμό με από του στόματος υπογλυκαιμικούς παράγοντες, GLP-1 ανάλογα ή με bolus ινσουλίνη^1,2. Με βάση τα αποτελέσματα της φάσεως III μελετών, η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση της IDeg σε ινσουλίνη-naive ασθενείς με ΣΔΤ2 είναι 10 μονάδες άπαξ ημερησίως με επακόλουθες προσαρμογές και εξατομικεύσεις, αν και είναι σημαντική η προσφυγή στην κλινική κρίση (λαμβανομένου υπόψιν του δείκτη μάζας σώματος και τα επίπεδα αντιστάσεως της ινσουλίνης εκάστου ατόμου) όταν καθορίζεται η εναρκτήρια δόση¹.

Οι ασθενείς με ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2 και οι οποίοι ήδη λαμβάνουν ινσουλίνη μπορεί να μεταφερθούν στην IDeg και η IDeg θα πρέπει να αρχίσει με την ίδια δόση της συνολικής χορηγούμενης μακράς ή διαμέσου δράσεως ινσουλίνη. Εάν είναι αναγκαίο η δόση της IDeg μπορεί να αυξηθεί κάθε 3 ή 4 ώρες¹².

Η προσαρμογή της δόσεως με την IDeg μπορεί να γίνεται άπαξ εβδομαδιαίως προκειμένου να επιτευχθούν οι στόχοι για κάθε ασθενή ξεχωριστά¹². Γενικά, έχει βρεθεί ότι χρειάζεται 20-30% μικρότερη για την IDeg συγκριτικά με άλλες βασικές ινσουλίνες. Αυτό αντανακλά τις συστάσεις για τη θεώρηση ελαττώσως της δόσης 20-30% του δύο φορές ημερήσιου βασικού σχήματος σε μετατροπή της άπαξ ημερήσιας δόσης¹³.

Συμπέρασμα

Η ινσουλίνη degludec είναι μια μακράς δράσεως βασική ινσουλίνη η οποία συγκριτικά με τις άλλες βασικές ινσουλίνες εμφανίζει τις εξής διαφορές: Έχει σημαντικώς μικρότερη διάρκεια δράσεως^. Έχει περισσότερες σταθερές συγκεντρώσεις με μικρές μεταβλητότητες^. Οι ασθενείς έχουν σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα νυκτερινής υπογλυκαιμίας^. Χορηγείται μια φορά την ημέρα. Η συνεπής 24ωρη υπογλυκαιμική επίδραση και η ελάττωση της υπογλυκαιμίας μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της χαμηλής μεταβλητότητας στα επίπεδα νηστείας σακχάρου αίματος με την IDeg, γεγονός που επιτρέπει ένα ευρύτερο, περισσότερο ελαστικό δοσολογικό παράθυρο συγκριτικά με τις άλλες βασικές ινσουλίνες χωρίς συμβιβαστικό γλυκαιμικό έλεγχο ή ασφάλεια. Αυτή η ελαστικότητα στη χρονοδοσολογία συνδυαζόμενη με την αποτελεσματικότητα της άπαξ ημερήσιας χορηγήσεως καθιστά την IDeg ολιγότερο περιοριστική και πλέον κατάλληλη εκλογή για τη θεραπεία με βασική ινσουλίνη για αμφότερους τους ασθενείς με ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2. Συνολικά, τα κλινικά οφέλη του ισχυρού γλυκαιμικού ελέγχου, ελαττωμένης νυκτερινής υπογλυκαιμίας και περισσότερη ελαστικότητα του θεραπευτικού σχήματος που παρατηρούνται με την IDeg μπορεί να βοηθήσουν στην παράκαμψη των εμποδίων που συνδυάζονται με την έναρξη της θεραπείας με βασική ινσουλίνη και ως εκ τούτων η IDeg μπορεί να βελτιώσει τη θεραπευτική συμμόρφωση οδηγώντας σε καλύτερες μακράς διαρκείας κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με ΣΔΤ1 και ΣΔΤ2.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Vora J, Carion B, Evans M, et al. Clinical use of insulin degludec. Diabetes Res Clin Pract 2015; 109: 19-31,
2. Tambascia MA, Eliaschewitz FG. Degludec: the new ultra-long insulin analogur-Diabetology Metab Syndr 2015; 7:57-61
3. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, et al. Insulin adherence behaviours and narriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabetes Med J Br Diabet Assoc 2012; 29:682-689.
4. Riddle M, Rosenstock J, Gerich J. Insulin Glargine 4002 stydy Investigators. To treat-to target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26: 3080-3086.
5. Bartley PC, Bogoer M, Larsen J, Philotheaou A. Long-term efficacy and safety of insulin detimir compared to Neutral Protamine Hagedorn insulin in patient with type 1 diabetes using to treat-to-target basal-bolus regimen with insulin aspart at meals: a 2-years randomized, controlled trial. Diabet Med 2008; 25: 442-449.
6. Heise T, Nose K, Ronn BB, et al. Lower within-subject variability of insulin detimir in comparison to NPH insulin and insulin gargline in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53: 1614-1620.
7. Jonassen I, Havelund S, Haeg-Jensen T, et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, ultra-long acting basal insulin. Pharm Res 2012; 29: 2104-2114.
8. Garber Aj, King Ab, DelPratos S, et al. NN1250-3582 (BEGIN BBT2D) Trial Investigators. Insulin degludec, ultra-long acting basal insulin versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): A phase randomized, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012; 379: 1498-1507.
9. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Carion B, et al. NN1250-3579 (BEGIN Once Long) Trial Investigators. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: A 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care 2012; 35: 2464-2471.
10. Rodbard HW, Gough S, Lane W, et al. Reduced risk of hypoglycemia with insulin degludec versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes requiring high doses of basal insulin: a meta-analysis of 5 randomized begin trials. Endocr Pract 2014; 20: 285-292.
11. European Medicines Agency. Insulin degludec. In: Summary of product characteristics; 2013 (http//www.ema.europa.eu/dos/en_GB/document_Library/EPAR_Product Information/human/002498/wc500138940.pdf) (assessed March 2015)
12. Heller S, Buse J, Fisher M, et al. Insulin degludec, an ultra-long acting basal insulin versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN basal-bolus type 1): a phase 3, randomized, open-label, treat-to-target conferiority trial. Lancet 2012; 379: 1489-1497.
13. Kaira S, Gupta Y. Clinical use of insulin degludec: Practical experience and pragmatic suggestions. North Am J Med Sci 2015; 7: 81-85.