Ινδακατερόλη – Γλυκοπυρρόνιο: Μια Άλλη Εκλογή για την Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονική Νόσο

Ίρις Καραχάλιου

Indacaterol – Glycopyrronium: Another Choice for Chronic Obstructive Lung Disease

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσος (ΧΑΠ) είναι μακράς διάρκειας νόσος και οι αερώδεις σάκκοι εισερχόμενοι στους πνεύμονες προκαλούν σε αυτούς βλάβη ή αποκλεισμό με συνέπεια να προκαλείται δυσκολία στην αναπνοή. Τα συμπτώματα της ΧΑΠ συνήθως αναπτύσσονται για χρονικό διάστημα και μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια (ειδικότερα μετά από φυσική δραστηριότητα), παρατεταμένο βήχα ενίοτε με βλέννη, συριγμό και συχνές αναπνευστικές λοιμώξεις. Η κυρία αιτία της ΧΑΠ είναι το κάπνισμα. Η νόσος επιδεινώνεται από βακτηριακές και ιογενείς αναπνευστικές λοιμώξεις οι οποίες προκαλούν παροξυσμούς. Αμφότερες οι παροξύνσεις και οι αναπνευστικές λοιμώξεις χρειάζονται εισαγωγή στο νοσοκομείο και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσουν τον θάνατο.

Έχει εκτιμηθεί ότι υπάρχουν περίπου 200 εκατομμύρια ατόμων με ΧΑΠ παγκοσμίως. Οι άρρενες προσβάλλονται πλέον συχνά των θηλέων. Γενικώς, με την αύξηση της ηλικίας, περισσότερα άτομα υποφέρουν από ΧΑΠ. Ολιγώτερον του 6% του πληθυσμού ηλικίας μεταξύ 25-44 ετών πάσχουν από ηπία και μέτρια ΧΑΠ, ενώ, πλέον του 40%, ηλικίας 75 ετών και μεγαλύτεροι, πάσχουν από ήπια και μέτρια ΧΑΠ^1,2.

Οι παροξυσμοί της ΧΑΠ συνεπάγονται την επιτάχυνση της ελαττωμένης νεφρικής λειτουργίας, επιδείνωση της ποιότητας ζωής, νοσηλεία και αύξηση της θνητότητας.

Οριστική θεραπεία της ΧΑΠ δεν υπάρχει μέχρι τώρα. Πάντως, αλλαγές του τρόπου ζωής και θεραπείες μπορεί να βοηθήσουν όπως ο ασθενής αισθάνεται καλύτερα, να είναι πλέον δραστήριος και επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου. Από φαρμακευτικής απόψεως, στη θεραπεία της ΧΑΠ χρησιμοποιούνται τα βρογχοδιασταλτικά και ο συνδυασμός βρογχοδιασταλτικών συν εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών^1,2. Τα βρογχοδιασταλτικά είναι το κέντρο για την θεραπεία της ΧΑΠ επειδή αυτά ανακουφίζουν τη βρογχική απόφραξη και τον περιορισμό της ροής του αέρα, ελαττώνουν την περίσσεια αέρος σε οποιοδήποτε μέρος του πνεύμονα και βελτιώνουν την κάθαρση του πνεύμονα και την εκτέλεση ασκήσεως. Όλες οι οδηγίες συνιστούν τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά ως το κύριο έρεισμα της συγχρόνου αντιμετωπίσεως όλων των σταδίων της ΧΑΠ. Τα μακράς διαρκείας εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά προκαλούν σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία, στα συμπτώματα και στην ποιότητα ζωής, όπως επίσης ελαττώνουν τους παροξυσμούς³. Αυτά τα οφέλη προέρχονται από το κόστος των ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες είναι γενικώς ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι περισσότερες οδηγίες συνιστούν τη χρήση είτε ενός μακράς δράσεως βήτα-αγωνιστού (LABA) συν εισπνεόμενο γλυκοκορτικοειδές ή ενός μακράς διαρκείας μουσκαρινικού ανταγωνιστού (LAMA) ως θεραπεία πρώτης εκλογή των ασθενών με ΧΑΠ που έχουν υψηλό κίνδυνο παροξυσμών. Γενικώς, τα μακράς διαρκείας βρογχοδιασταλτικά είναι πλέον ωφέλιμα έναντι των βραχείας διαρκείας⁴.

Οι βήτα-2 αγωνιστές βρογχοδιαστολείς ενεργοποιούν τους Β2 αδρενεργικούς υποδοχείς επι της επιφάνειας των λείων μυϊκών κυττάρων η οποία αυξάνει την ενδοκυτταρική κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP) και την χαλάρωση του λείου μυός. Ακόμη, σε ασθενείς που δεν έχουν καταμετρητή αύξησης της μετά την βρογχοδιαστολή εκπνευστικής αναπνευστικής ροής μπορεί να ωφεληθούν από την θεραπεία με τους βήτα-2 αγωνιστές. Η εισπνευστική οδός προτιμάται επειδή ελαχιστοποιεί τις συστηματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι προβλέψιμες και περιλαμβάνουν ταχυκαρδία και τρόμους. Αν και είναι σπάνιο, οι βήτα-2 αγωνιστές μπορεί επίσης να προκαλέσουν καρδιακές αρρυθμίες⁵.

Τα αντιχολινεργικά φάρμακα ανταγωνίζονται με την ακετυλχολίνη για τους μεταγαγγλιονικούς μουσκαρινικούς υποδοχείς, τοιουτοτρόπως, αναστέλλουν τον χολινεργικώς μεσολαβούντος βροχοκινητικό τόνο με αποτέλεσμα την βρογχοδιαστολή. Αυτοί αποκλείουν το μέσω πνευμονογαστρικού μεσολαβούντος αντανακλαστικό που προκαλεί βρογχοσύσπαση. Τα κλινικά οφέλη συνίστανται στον υπό της ασκήσεως προκαλούμενο δυναμικό υπεραερισμό. Αυτά τα φάρμακα ελάχιστα απορροφώνται συστηματικώς και είναι σχετικώς ασφαλή.

Αφ’ ότου οι παρεχόμενες ενδείξεις υπέδειξαν ότι ο LAMA/LABA συνδυασμός φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην μεγιστοποίηση της βρογχοδιαστολής, υπήρξε έντονο ενδιαφέρον στην ανάπτυξη νέων συνδυασμών της άπαξ ημερησίας χορηγήσεως LAMA/ LABA σε σταθερούς συνδυασμούς. Μελέτες έχουν δείξει ότι συμπληρωματικοί μηχανισμοί της δράσεως των μακράς δράσεως βήτα-2 αγωνιστών (LAMAs) και μακράς δράσεως μουσκαρινικών ανταγωνιστών (LABAs) σημαντικώς βελτιώνουν την βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με ΧΑΠ συγκριτικά με σχετικές μονοθεραπείες. Πάντως, τα συμπτώματα των ασθενών με ΧΑΠ συχνά ελέγχονται ανεπαρκώς με μακράς διαρκείας βρογχοδιασταλτικό ως μονοθεραπεία. Όθεν, οι σύγχρονες στρατηγικές συνιστούν ότι ο συνδυασμός βρογχοδιασταλτικών διαφορετικών φαρμακολογικών ομάδων μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα και να ελαττώσει τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων επιδράσεων συγκριτικά με την αυξημένη δόση του απλού βραγχοδιασταλτικού⁶.   

Πάντως, τα περισσότερα δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι είναι ωφέλιμη η συνδυασμένη βρογχοδιασταλτική θεραπεία ^7,8 με την χρήση βραχείας διαρκείας βρογχοδιασταλτικού⁹. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα για τον συνδυασμό βρογχοδιασταλτικών άπαξ ημερισίως¹⁰. Ο Van Noord και συνεργάτες¹⁰ ανέφεραν ότι η άπαξ ημερήσια δόση βρογχοδιασταλτικού αποτελούμενο από ινδακατερόλη και γλυκοπυρρόνιο προκάλεσε μεγαλύτερη βρογχοδιαστολή και ελάττωσε τον υπεραερισμό συγκριτικά με LAMA μόνον.

Ο συνδυασμός σε σταθερή δόση της LABA ινδακατερόλης και του LAMA γλυκοπυρρονίου είναι μια καινοφανής μορφή, άπαξ ημερησίως, διπλού βρογχοδιασταλτικού για την συντήρηση της θεραπείας. Αμφότερα τα συστατικά έχουν εγκριθεί ως άπαξ ημερήσια δόση διατηρήσεως της θεραπείας για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ΧΑΠ και η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα ενός εκάστου έχει προσδιοριστεί σε διάφορες Φάσεως Ι και ΙΙ μελέτες. Το γλυκοπυρρόνιο έχει βρεθεί ότι προκαλεί ταχείες και παρατεταμένες βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία, δύσπνοια, βελτιώσεις της καταστάσεως υγείας, ανοχή στην άσκηση και ελάττωση του κινδύνου των παροξυσμών με βελτιώσεις παρόμοιες αυτών που παρατηρούνται με το τιοτρόπιο και έχει αποδεκτό όριο ασφαλείας^11-13. Γενικώς,  το γλυκοπυρρόνιο ήταν γενικά καλώς ανεκτό για χρονική περίοδο 52 εβδομάδων σε σύγκριση με placebo ή τιοτρόπιο¹³. Η ινδακατερόλη βρέθηκε ότι έχει ταχεία και παρατεταμένη βρογχοδιαστολή, βελτιώνει τα συμπτώματα ανακουφίζοντας από την δύσπνοια και βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής και ελαττώνει την χρήση του φαρμάκου και τους παροξυσμούς με αποδεκτό όριο ασφαλείας^14,15. Η μακράς διαρκείας ασφάλεια της ινδακατερόλης κατοχυρώθηκε σε μελέτες πλέον των 52 εβδομάδων συγκριτικά με placebo και συγκριτικά με την φορμοτερόλη και τιοτρόπιο^16,17. Η συγχορήγηση της ινδακατερόλης προκάλεσε σημαντικώς μεγαλύτερη βρογχοδιαστολή συγκριτικά με άλλα φάρμακα.

Ο Dahl και συνεργάτες¹⁸ μελέτησαν τον συνδυασμό θεραπείας ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου σε συνδυασμό σταθεράς δόσεως σε ασθενείς με ΧΑΠ (ENLIHTEN μελέτη) σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιηθείσα, διπλή-τυφλή, παράλληλης ομάδα, placebo ελεγχόμενη μελέτη, διάρκειας 52 εβδομάδων. Τα πρωτοπαθή καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν την ασφάλεια και ανοχή και τα δευτεροπαθή καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ασφάλεια βασιζόμενη στα ζωτικά σημεία, ηλεκτροκαρδιογράφημα, εργαστηριακή εκτίμηση και τον προ-δόσεως εκπνεόμενο όγκο σε 1s (FEV₁).

Από τους 339 τυχαιοποιημένους ασθενείς, οι 149 ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό ινδακατερόλης – γλυκοπυρρονίου και οι 113 placebo, με μέση ηλικία 62,6 έτη και μετά – βρογχοδιαστολή FEV₁=57,4% προλεγόμενη, 83,5% συμπλήρωση μελέτης. Βρέθηκε ότι, ο συνδυασμός ήταν γενικά καλώς ασφαλής και ανεκτός, προκάλεσε ταχεία και παρατεταμένη βρογχοδιαστολή με ταυτόχρονες βελτιώσεις στα συμπτώματα των ασθενών και επίσης την ελάττωση του χρησιμοποιουμένου φαρμάκου. Αυτά τα ευρήματα προσδιορίζουν την πιθανότητα ότι η διπλή βρογχοδιαστολή με την άπαξ ημερησία χορήγηση του συνδυασμού ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου είναι ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία συντηρήσεως για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ΧΑΠ.

Στην SHINE μελέτη, ο Bateman και συνεργάτες¹⁹ μελέτησαν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του διπλού βρογχοδιασταλτικού με ινδακατερόλη και γλυκοπυρρόνιο έναντι των μονοσυστατικών τιοτροπίου και placebo σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ΧΑΠ. Αυτή η μελέτη ήταν πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo και ενεργά-ελεγχόμενη, διαρκείας 26 εβδομάδων και περιελάμβανε 2.144 ασθενείς. Από αυτούς τους ασθενείς οι 475 έλαβαν τον διπλό συνδυασμό, 477 ινδακατερόλη, 475 γλυκοπυρρόνιο, 483 τιοτρόπιο και 234 placebo. Το πρώτο καταληκτικό σημείο ήταν ο δυναμικός εκπνευστικός όγκος (FVL-1s) κατά την 26^η εβδομάδα για τον διπλούν συνδυασμό έναντι των απλών φαρμάκων. Το δεύτερο καταληκτικό σημείο περιελάμβανε την δύσπνοια, κατάσταση υγείας, περιορισμό χρήσεως φαρμάκων και ασφάλεια. Η FV1₁ κατά την 26^η εβδομάδα σημαντικώς βελτιώθηκε με τον διπλό συνδυασμό συγκριτικά με την ινδακατερόλη, γλυκοπυρρόνιο, τιοτρόπιο και placebo. Αυτές οι επωφελείς επιδράσεις διατηρήθηκαν καθ’ όλη την διάρκεια των 26 εβδομάδων της μελέτης. Ο διπλός συνδυασμός σημαντικώς βελτίωσε την δύσπνοια και την κατάσταση υγείας έναντι του placebo και τιοτροπίου μέχρι την 26^η εβδομάδα. Όλες οι θεραπείες ήταν καλώς ανεκτές. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η χορήγηση άπαξ ημερησίως του διπλού συνδυασμού ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου είναι υπέρτερα αποτελεσματική συγκριτικά με placebo, των μονοσυστατικών ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου και του τιοτροπίου σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ΧΑΠ.

Λίαν προσφάτως δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μεγάλης πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, διπλής-τυφλής, διπλής-εικονικής, όχι κατωτερότητος μελέτη διαρκείας 52 εβδομάδων σε ασθενείς με ΧΑΠ με τον ενός μακράς διαρκείας βήτα-2 αγωνιστή και εισπνεόμενου γλυκοκορτικοειδούς (σαλμετερόλη-φλουκιταζόνη) ή ενός μακράς διαρκείας μουσκαρινικού ανταγωνιστού ως πρώτη εκλογή θεραπείας σε ασθενείς που είχαν υψηλό κίνδυνο παροξυσμών²⁰. Οι ασθενείς που είχαν ΧΑΠ με ιστορικό τουλάχιστον ενός παροξυσμού κατά την διάρκεια του προηγουμένου έτους τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δια εισπνοής είτε LABA ινδακατερόλη (100μg) συν LAMA γλυκοπυρρόνιο (50μg) άπαξ ημερησίως ή LABA σαλμετερόλη (50μg) συν εισπνεόμενη φλουτικαζόνη (500μg) δις ημερησίως. Η πρωτοπαθής έκβαση ήταν η ετήσια συχνότητα σε όλους τους ΧΑΠ παροξυσμούς. Συνολικά 1.680 ασθενείς καθορίστηκε να λάβουν ινδακατερόλη-γλυκοπυρρόνιο και 1.652 έλαβαν σαλμετερόλη-φλουτικαζόνη (FLAME μελέτη). Η FLAME μελέτη ήταν η πρώτη μεγάλη, τυχαιοποιηθείσα ελεγχόμενη μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε ο συνδυασμός LABA + LAMA έναντι του συνδυασμού LABA + εισπνεόμενο γλυκοκορτικοειδές σε ασθενείς με σοβαρά ΧΑΠ. Από την μελέτη βρέθηκε ότι ο συνδυασμός ινδακατερόλης-γλυκοπυρρονίου όχι μόνον δεν ήταν κατώτερος, αλλά, επίσης ήταν ανώτερος της σαλμετερόλης – φλουτικαζόνης, όσον αφορά την ετήσια συχνότητα όλων των ΧΑΠ παροξυσμών. Η συχνότητα ήταν 11% χαμηλότερη στην ομάδα με ινδακατερόλη – γλυκοπυρρονίου έναντι της ομάδας με σαλμετερόλη – φλουτικαζόνης. Οι ασθενείς με ινδακατερόλη – γλυκοπυρρόνιο επίσης είχαν μακρότερο χρόνο για τον πρώτο, μέτριο ή σοβαρό παροξυσμό έναντι των ασθενών με σαλμετερόλη – φλουτικαζόνη (71 ημέρες έναντι 51 ημέρες). Η επίδραση της ινδακατερόλης – γλυκοπυρρονίου έναντι της σαλμετερόλης – φλουτικαζόνης επί της συχνότητας των ΧΑΠ παροξυσμών ήταν ανεξάρτητη του οριακού αριθμού των ηωσινοφίλων του αίματος. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και θανάτων ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. Η συχνότητα της πνευμονίας ήταν 3,2% στην ομάδα ινδακατερόλη-γλυκοπυρρονίου και 4,8% στην ομάδα σαλμετερόλη – φλουτικαζόνη. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι ο συνδυασμός ινδακατερόλης-γλυκοπυρρονίου είναι περισσότερο αποτελεσματικός έναντι της σαλμετερόλης-φλουτικαζόνης στην πρόληψη των παροξυσμών ΧΑΠ σε ασθενείς με ιστορικό παροξυσμού κατά το προηγούμενο έτος και δεν συνοδεύεται από σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σε συνοδό άρθρο συντάξεως²¹, ο James Donohue σημειώνει ότι τα αποτελέσματα της FLAME μελέτης υποδεικνύουν ότι υπάρχει επαρκής ένδειξη για να υποστηριχθεί στους ιατρούς να συστήνουν το LAMA-LABA σχεδιασμό έναντι του LABA-εισπνεόμενου γλυκοκορτικοειδούς σχήματος στους υψηλού κινδύνου ασθενείς με ιστορικό ΧΑΠ παροξυσμού. Αλλά, προσθέτει ότι, είναι αναγκαίες περισσότερες και ειδικότερες μελέτες που να έχουν μακρύτερη διάρκεια, περιλαμβάνουσες περισσοτέρους ασθενείς με σοβαρά νόσο και συνυπάρχουσες καταστάσεις και εξέταση επιπροσθέτων βιοδεικτών – πριν εμείς δυνάμεθα να είμεθα βέβαιοι ότι η FLAME μελέτη έχει προσφέρει νέο φως στην πρόληψη των ΧΑΠ παροξυσμών. Επίσης, ο Richard Russer, από το British Lung Foundation, τονίζει ότι η FLAME μελέτη σαφώς έδειξε ότι ο συνδυασμός LABA και LAMA φαρμάκου μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε υψηλού κινδύνου ασθενείς αντί του συνδυασμού LABA -εισπνεόμενου γλυκοκορτικοειδούς – την πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενη θεραπεία της ΧΑΠ μέχρι σήμερα. Επίσης, προσθέτει ότι η επίδραση του LABA / LAMA φαρμάκου ήταν σημαντική και σαφώς ξεπέρασε την LABA / εισπνεομένου γλυκοκορτικοειδούς θεραπεία από την σκοπιά ελαττώσεως των παροξυσμών. Αυτό ήταν ορατό στους ηπίους, μετρίους ή σοβαρούς παροξυσμούς.

Η υπεροχή της ινδακατερόλης – γλυκοπυρρονίου με προσοχή στην πνευμονική λειτουργία ήταν αναμενόμενη, αφότου ο συνδυασμός των δυο βρογχοδιασταλτικών βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι ο συνδυασμός του LABA και εισπνεόμενου γλυκοκορτικοειδούς. Επιπλέον, παρεσχέθη ένδειξη περαιτέρω οφέλους, αναφερόμενη στην μεγαλυτέρα βελτίωση της καταστάσεως υγείας στην ομάδα της ινδακατερόλης – γλυκοπυρρονίου έναντι της ομάδας της σαλμετερόλης – φλουτικαζόνης.

Με βάση τα ανωτέρω FLAME αποτελέσματα, δύναται να διατυπωθεί η άποψη ότι αυτά ισχυρώς υποστηρίζουν ότι είναι αρκετά ισχυρά για να δημιουργήσουν διπλή βρογχοδιασταλτική θεραπεία ως πρώτης σειράς θεραπεία για την ΧΑΠ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Qaseem A, Wilt TJ, Weinberger’s SE, et al. Diagnosis and management stale chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians American College of Chest Medicine, American Thoracic Society and European Respiratory Society. Ann Intern Med 2011; 55: 179-191.
2. Rennards, thomashow B, Crapo J, et al. Introducing the COPD Foundation Guide for Diagnosis and Management of COPD, recommendations of the COPD Foundation 2013; 10: 378-389.
3. Cazzola M, Matera Mc. Bronchodilators: current and futures Clin Chest Med 2014; 35: 191-201.
4. Cecil BR, MacNee W, ATS/ ERS-Task Force & Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: A summary of the ATS/ ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946.
5. Cazzola M, Page C. Long-acting bronchodilators in COPD: Where are we now and where are we going? Breathe 2014; 10: 11-20.
6. Global Initaitive for Chronic Obstuctive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2010. www.goldcopd.org/ Assessed in March 17, 2016.
7. Van Nord JAAneman JC, Janssens E, et al. Comparison tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J 2005; 26: 214-222.
8. Van Nord JAAneman JC, Janssens E, et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006; 129: 509-517.
9. Anon. Routine nebulizer ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD. COMBIVENT Inhalation Solution Study Group. Chest 1997; 112: 1514-1521.
10. Van Nord JA, Buhl R, Le Force C, et al. QVA149 demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2010; 65: 1086-1091.
11. D’Urzo A, Ferguson GT, Van Noord JA, et al. Efficacy and safety of once-daily NVA 237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW 1 trial. Respir Res 2011; 12: 156-162.
12. Beeh KM, Singh D, Di SL, Drollmann A. Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW 3 trial. Int J Chron Obstruct Ds 2012; 7: 503-512.
13. Kerwin E, Hebert J, Gallagher N, et al. Efficacy and safety of NVA 237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW 2 study. Eur Respir J 2012; 40: 1106-1118.
14. Donohue JF, Fogarty C, Lotvall J, et al. ENHANCE Study Investigators, et al. once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 155-162.
15. Mahler DA, D’Urzo A, Bateman ED, et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone a randomized double-blind comparison. Thorax 2012; 67: 781-788.
16. Daher, Chung KF, Buhl R, et al. INVOLVE (INdacaterol: Value in COPD: Longer Terin validation of Efficacy safety) Study Investigators. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled beta 2-against indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax 2010; 65: 473-479.
17. Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, et al. Long-term safety and efficacy of indacaterol, a long-acting beta (2) – agonist, in subjects with COPD: a randomized, placebo-controlled study: Chest 2011; 140: 68-75.
18. Dalh R, Chapman KR, Rudolf M, et al. Safety and efficacy of dual bronchodilation with QVA 149 in COPD patients: The ENLIGHTEN study. Respir Med 2013; 107: 1558-1567.
19. Baterman ED, Fergusm GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilator with QVA149 versus single broncholida for therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013; 42: 1484-1494.
20. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone in COPD. N Engl J Med 2016; 374: 2222-2234.
21. Donohue JF. Another choice for prevention of COPD exacerbations. N Engl J Med 2016; 374: 2284-2286.