Φυματίωση: Διάγνωση και Θεραπεία

Μανίκα Κατερίνα

Εισαγωγή

Φυματίωση ονομάζεται η λοίμωξη από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (Mycobacterium tuberculosis, ΜΦ). Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από την παρουσία φυματίων, δηλαδή κοκκιωμάτων με κεντρική τυροειδή νέκρωση. Η φυματίωση προσβάλει συνήθως τους πνεύμονες· μπορεί ωστόσο να γενικευθεί ή να προσβάλλει μεμονωμένα άλλα όργανα. Η ιδιαιτερότητα της νόσου συνίσταται στην ικανότητα του ΜΦ να παραμένει στον οργανισμό σε λανθάνουσα μορφή (λανθάνουσα φυματίωση) για πολλά χρόνια και να αναζωπυρώνεται σε περίπτωση εξασθένησης του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η φυματίωση είναι νόσος γνωστή από την αρχαιότητα και ονομάστηκε «φθίση» από τον Ιπποκράτη, λόγω της γενικευμένης κακουχίας που προκαλεί. Παρά την ύπαρξη αποτελεσματικής πρόληψης και θεραπείας, παραμένει μείζον θέμα για τη δημόσια υγεία, καθώς πριν την έναρξη της πανδημίας αποτελούσε την πρώτη αιτία θανάτου από λοιμώδες νόσημα παγκοσμίως. Με βάση τα στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), 5,8 εκατομμύρια άνθρωποι διαγνώσθηκαν με φυματίωση του 2020, αριθμός που είναι ελαττωμένος κατά 18% σε σχέση με το 2019. Αντίθετα οι θάνατοι αυξήθηκαν, αγγίζοντας το 1,3 εκατομμύρια ενώ επιπλέον, περισσότεροι από 214.000 άνθρωποι έχασαν τη ζωής τους λόγω του θανατηφόρου συνδυασμού φυματίωσης και HIV. Οι μεταβολές αυτές οφείλονται στην καταστροφική επίδραση της Πανδημίας στα συστήματα ελέγχου της φυματίωσης σε παγκόσμιο επίπεδο, που έχει ως αποτέλεσμα την καθυστέρηση της διάγνωσης και της έναρξης θεραπείας σε εκατοντάδες χιλιάδες ανθρώπους. Στην Ελλάδα, η επίπτωση της φυματίωσης βρίσκεται λίγο πάνω από το 4/100.000 πληθυσμού, με βάση τα επίσημα στοιχεία των περιστατικών που δηλώνονται. Ωστόσο σημαντικό πρόβλημα αποτελεί η υποδήλωση της νόσου, η οποία προκύπτει από αρκετές, ανεξάρτητες μελέτες. Με βάση την κατανάλωση των φαρμάκων η πραγματική επίπτωση φαίνεται να είναι 3-5 φορές μεγαλύτερη. Ακόμη σημαντικότερο πρόβλημα αποτελεί η αύξηση της επίπτωσης της φυματίωσης σε άτομα ηλικίας 15-34 ετών, που πιθανώς αντανακλά την αυξημένη συχνότητα της φυματίωσης στους πρόσφυγες. Στο πλαίσιο των παραπάνω είναι απολύτως επιτακτική η ανάγκη δήλωσης στον Εθνικό Οργανισμό Δημόσιας Υγείας των ασθενών, κάθε φορά που γίνεται έναρξη θεραπείας, είτε αυτή είναι εργαστηριακά επιβεβαιωμένη, είτε εμπειρική, ώστε να μην υποτιμάται το πρόβλημα της φυματίωσης. Θα πρέπει να επισημανθεί ότι σε αντίθεση με τις περισσότερες χώρες του κόσμου, στην Ελλάδα δεν υπάρχει εθνική στρατηγική για την αντιμετώπιση της φυματίωσης.

Μετάδοση

Ο βασικός τρόπος μετάδοσης της φυματίωσης είναι η διασπορά σταγονιδίων αέρα από άνθρωπο σε άνθρωπο με το βήχα, τον πταρμό ή την ομιλία. Τα σταγονίδια αυτά εξατμίζονται και έτσι προκύπτουν σωματίδια μεγέθους 1-5μm που έχουν την ικανότητα να αιωρούνται στο χώρο για 2-8 ώρες και εισπνέονται από άτομα που βρίσκονται στον ίδιο χώρο. Επομένως η βασική πηγή μόλυνσης είναι ο ασθενής με πνευμονική φυματίωση, κυρίως όταν η χρώση πτυέλων είναι θετική ή/και όταν υπάρχουν κοιλότητες στον πνευμονικό παρέγχυμα, γιατί τότε το φορτίο των ΜΦ στα πτύελα είναι ιδιαίτερα υψηλό. Ωστόσο η μετάδοση είναι δυνατή ακόμη και όταν η χρώση είναι αρνητική, εφόσον οι καλλιέργειες είναι θετικές, καθώς στην περίπτωση αυτή το φορτίο των ΜΦ στα πτύελα είναι μικρότερο αλλά όχι μηδενικό.

Όσον αφορά τη διάρκεια της μολυσματικότητας, επί θετικής χρώσης ο ασθενής θεωρείται μολυσματικός για 3 μήνες πριν τη διάγνωση ή την έναρξη των συμπτωμάτων (όποιο προηγείται) ενώ επί θετικής καλλιέργειας και αρνητικής χρώσης, ο ασθενής θεωρείται μολυσματικός για 1 μήνα πριν τη διάγνωση. Ασθενής με φυματίωση θεωρείται μολυσματικός για διάστημα 2 εβδομάδων κατάλληλης αγωγής, αν και αυτό δεν είναι απόλυτο και προϋποθέτει τη συμμόρφωση με την αγωγή και την ευαισθησία του ΜΦ στα αντιφυματικά φάρμακα, η οποία δεν πρέπει να θεωρείται δεδομένη.

Διάγνωση

Όπως ήδη αναφέρθηκε η κύρια εντόπιση της φυματίωσης είναι το κατώτερο αναπνευστικό, σε ποσοστό 80-85%. Η πνευμονική φυματίωση έχει τρεις μορφές:

• την πρωτοπαθή φυματίωση που αποτελεί απευθείας εξέλιξη της αρχικής μόλυνσης σε νόσο και παρατηρείται κατά κανόνα σε βρέφη και μικρά παιδιά, καθώς και σε ασθενείς με AIDS.
•  Την κεχροειδή φυματίωση, που αποτελεί γενικευμένη νόσο, λόγω αιματογενούς διασποράς του ΜΦ στον πνεύμονα και σε άλλα όργανα, εμφανίζεται συνήθως σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα και στις μικρές ή πολύ μεγάλες ηλικίες. Κατά κανόνα ακολουθεί την πρωτοπαθή πνευμονική φυματίωση, αλλά μπορεί να εκδηλωθεί και πολύ αργότερα στο πλαίσιο μεταπρωτοπαθούς φυματίωσης.
• Την μεταπρωτοπαθή ή χρόνια πνευμονική φυματίωση ή απλά φυματίωση,  που αποτελεί τη συνηθέστερη μορφή φυματίωσης και μπορεί να προκύψει από απευθείας εξέλιξη της πρωτοπαθούς λοίμωξης, με νέα μόλυνση από το περιβάλλον ή με αναζωπύρωση λανθανουσών φυματικών εστιών. Αν και ειδικά ακτινολογικά ευρήματα δεν υπάρχουν υπόνοια για φυματίωση θα πρέπει να τίθεται όταν υπάρχει προσβολή των άνω πνευμονικών πεδίων ή όταν υπάρχουν κοιλότητες στην ακτινογραφία θώρακα.

Η εξωπνευμονικήφυματίωση προκύπτει συνήθως ως αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς κατά την πρωτοπαθή φυματίωση και είναι πιο συχνή σε παιδιά και ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Συνηθέστερα εντοπίζεται στον υπεζωκότα, τους λεμφαδένες και τα οστά και μπορεί να συνυπάρχει με πνευμονική εντόπιση. Για το λόγο αυτό σε κάθε διάγνωση εξωπνευμονικής φυματίωσης επιβάλλεται ο ενδελεχής έλεγχος του αναπνευστικού για τον αποκλεισμό πνευμονικής εντόπισης.

Δεν υπάρχουν συμπτώματα, κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα που να είναι απολύτως ειδικά για τη φυματίωση. Ωστόσο το ιστορικό, που συνήθως είναι μακρύτερο από μία απλή πνευμονία και η ακτινολογική εικόνα, η οποία επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση του ΜΦ σε βιολογικά δείγματα (πτύελα, γαστρικό υγρό, βρογχικό έκπλυμα, τεμάχιο ιστού, υπεζωκοτικό υγρό).

Εικόνα 1. Ακτινογραφία ασθενή με πνευμονική φυματίωση. Διακρίνονται κοιλότητες άνω λοβών αμφοτερόπλευρα.

Οι βασικές εργαστηριακές εξετάσεις για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της φυματίωσης είναι:

1. Άμεση μικροσκοπική εξέταση. Είναι εύκολη και γρήγορη μέθοδος, με χαμηλό κόστος. Η χρώση που έχει επικρατήσει για την ανίχνευσή του ΜΦ είναι η Ziehl-Neelsen, η οποία ωστόσο δεν είναι ειδική για το ΜΦ, αλλά είναι θετική για όλα τα οξεάντοχα βακτήρια (άτυπα μυκοβακτηρίδια, μυκοβακτηρίδιο της λέπρας, νοκάρδια, κ.α). Ασθενώς θετική χρώση Ziehl-Neelsen απαιτεί παρουσία τουλάχιστον 5.000-10.000 βακίλων /ml πτυέλων. Η ευαισθησία είναι 30-40% (ως και 65-80% σε πολλά δείγματα). Επομένως, μία θετική χρώση δεν θέτει τη διάγνωση της φυματίωσης, απλώς πιστοποιεί την παρουσία οξεάντοχων μικροβίων. Η χρώση των πτυέλων χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την αξιολόγηση της πορείας και της μεταδοτικότητας του ασθενή, αφού παραδοσιακά θεωρείται ότι ένας ασθενής παύει να είναι μεταδοτικός αν έχει 3 αρνητικές χρώσεις πτυέλων, καθώς αυτό σηματοδοτεί μικρό φορτίο ΜΦ στα πτύελα.
2. Καλλιέργεια. Η απομόνωση του ΜΦ με καλλιέργεια απαιτεί οργανωμένα εργαστήρια. Οι αποικίες των ΜΦ στα συμβατικά θρεπτικά υλικά (Lowenstein-Jensen και Middlebrook) αναπτύσσονται αργά, σε διάστημα 3-6 εβδομάδων. Η καλλιέργεια σε Lowenstein-Jensen αποτελεί τη μέθοδο αναφοράς. Για τη θετικοποίησή της απαιτούνται 10-100 βάκιλλοι/ml πτυέλων. Η ευαισθησία είναι 80-93% και η ειδικότητα 98%. Λόγω του μεγάλου χρόνου αναμονής, τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται ραδιομετρικές μέθοδοι και μέθοδοι που βασίζονται  σε φθορισμό, με τις οποίες ο έλεγχος της ανάπτυξης των ΜΦ γίνεται πολύ ταχύτερα, σε 2 εβδομάδες. Οι μέθοδοι αυτές έχουν παρόμοια ή υψηλότερη ευαισθησία αλλά και μεγαλύτερο ποσοστό επιμολύνσεων. Η ανάπτυξη αποικιών στα παραπάνω υλικά πρέπει να ακολουθείται από ταυτοποίηση του μικροβίου, συνήθως με μοριακές μεθόδους. Η καλλιέργεια για ΜΦ πραγματοποιείται και κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η αρνητικοποίηση των καλλιεργειών μέσα στους πρώτους δύο μήνες από την έναρξη της θεραπείας θεωρείται δείκτης ευνοϊκής εξέλιξης της νόσου.
3. Δοκιμασίες ευαισθησίας. Η πρώτη απομόνωση ΜΦ σε καλλιέργεια ακολουθείται από δοκιμασίες ευαισθησίας στα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα ριφαμπικίνη, ισονιαζίδη και εθαμβουτόλη.
4. Μοριακές μέθοδοι. Οι μέθοδοι αυτές βασίζονται στην παραγωγή αντιγράφων ειδικών τμημάτων του DNA ή RNA του ΜΦ. Έχουν το πλεονέκτημα ότι είναι ταχύτατες (το αποτέλεσμα είναι διαθέσιμο σε λίγες ώρες), απολύτως ειδικές και ανιχνεύουν το ΜΦ σε ελάχιστη συγκέντρωση, αφού απαιτούνται 1-10 βάκιλοι /δείγμα. Η ανίχνευση του γενετικού υλικού του ΜΦ μπορεί να γίνει απευθείας σε βιολογικά δείγματα αλλά και στο υλικό της καλλιέργειας για την ταυτοποίηση του ΜΦ. Μεγάλο πλεονέκτημα των μοριακών μεθόδων που εφαρμόζονται άμεσα στο κλινικό δείγμα είναι το γεγονός ότι επιτρέπουν την ταυτόχρονη ταυτοποίηση του ΜΦ και την αναγνώριση μεταλλάξεων που ευθύνονται για την αντοχή στη ριφαμπικίνη.  Καθώς αντοχή στη ριφαμπικίνη συνοδεύεται στο 90% των περιπτώσεων με αντοχή στην ισονιαζίδη, η μέθοδος αυτή ουσιαστικά επιτρέπει τη διάγνωση της πολυανθεκτικής φυματίωσης (φυματίωση με  αντοχή σε ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη) μέσα σε λίγες ώρες. Ο ΠΟΥ συνιστά την εφαρμογή της μεθόδου αυτής σε κάθε περίπτωση πιθανής φυματίωσης, καθώς το προσδοκώμενο όφελος υπερβαίνει το κόστος. Λιγότερο αυτοματοποιημένες μέθοδοι είναι διαθέσιμες για την ανίχνευση μεταλλάξεων στην ισονιαζίδη, την εθαμβουτόλη, τις κινολόνες και τα ενέσιμα αντιφυματικά. Τα αποτελέσματά τους όμως πρέπει να αξιολογούνται με επιφύλαξη, καθώς η ευαισθησία τους δεν είναι ιδιαίτερα υψηλή. Οι μοριακές μέθοδοι δεν έχουν θέση στην παρακολούθηση της πορείας του ασθενή ή στην αξιολόγηση της μεταδοτικότητάς του.
5. Ιστολογικά ευρήματα. Η ανεύρεση των χαρακτηριστικών φυματίων σε παθολογοανατομικό παρασκεύασμα μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στη διάγνωση (πχ, στην περίπτωση βιοψίας υπεζωκότα). Ωστόσο επειδή κοκκιώματα ανευρίσκονται σε πολλές παθήσεις, καλό είναι, όταν υπάρχει υπόνοια φυματίωσης τεμάχια βιοπτικού υλικού να τοποθετούνται σε φυσιολογικό ορό και να αποστέλλονται για χρώση, μοριακές μεθόδους ανίχνευσης των νουκλεϊκών οξέων του ΜΦ και καλλιέργεια. Αυτό αφενός θα οδηγήσει στην απομόνωση του ΜΦ και μικροβιολογική τεκμηρίωση της διάγνωσης, και αφετέρου θα επιτρέψει την ανίχνευση της αντοχής στα διάφορα αντιφυματικά φάρμακα.

Εικόνα 2. Αξονική τομογραφία ασθενή με κεχροειδή φυματίωση.

Η διάγνωση της φυματίωσης είναι κλινική και τίθεται από το συνδυασμό του ιστορικού, των κλινικών και απεικονιστικών ευρημάτων και επιβεβαιώνεται βακτηριολογικά με τις μεθόδους που προαναφέρθηκαν. Στην περίπτωση που παρά την έντονη κλινική υπόνοια όλα τα μικροβιολογικά αποτελέσματα είναι αρνητικά, νομιμοποιείται η έναρξη της αντιφυματικής αγωγής και η επιβεβαίωση γίνεται με την ανταπόκριση του ασθενή στη θεραπεία (θεραπευτικό κριτήριο). Καθώς η εμπειρική έναρξη αγωγής δεν επιτρέπει τη διενέργεια δοκιμασιών ευαισθησίας, θα πρέπει να αποτελεί την εξαίρεση και όχι τον κανόνα και καλό είναι να εφαρμόζεται μόνο αφού εξαντλείται κάθε μέθοδος για την απόκτηση κατάλληλου δείγματος. Η προσέγγιση στην περίπτωση κλινικής υπόνοιας πνευμονικής φυματίωσης παρατίθεται στο Σχήμα 1.

Σχήμα 1. Αλγόριθμος διαχείρισης ασθενή με κλινική υπόνοια πνευμονικής φυματίωσης.

Θεραπεία

Το ΜΦ είναι ενδογενώς ανθεκτικό σε πολλά συνήθη αντιβιοτικά φάρμακα και αντιμετωπίζεται κατά κανόνα με ειδικούς αντιφυματικούς παράγοντες.

Οι στόχοι της αντιφυματικής θεραπείας είναι τρείς:

1. Η ελάττωση του ταχέως αναπτυσσόμενου πληθυσμού, ώστε να μειωθεί η σοβαρότητα της νόσου, να αποτραπούν πιθανές επιπλοκές και να ελαττωθεί η πιθανότητα μετάδοσης.
2. Η εξόντωση όλων των πληθυσμών του ΜΦ και η αποστείρωση των ιστών ώστε να αποφευχθεί η υποτροπή της νόσου και
3. Ηαποτροπή εμφάνισης αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα.

Η αντοχή του ΜΦ στα αντιφυματικά φάρμακα οφείλεται σε μεταλλάξεις. Οι μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή σε διαφορετικά φάρμακα εντοπίζονται σε διαφορετικούς γονιδιακούς τόπους και επομένως είναι ανεξάρτητες μεταξύ τους. Ο αριθμός των βακίλων που απαιτείται για την εμφάνιση ενός μεταλλαγμένου βακίλου με αντοχή σε ένα φάρμακο ποικίλλει και εξαρτάται από το φάρμακο. Για την ισονιαζίδη ο αριθμός αυτός είναι 1/10⁵– 10⁶ ενώ για τη ριφαμπικίνη είναι 1/ 10⁷– 10⁸ . Επομένως η πιθανότητα ταυτόχρονων μεταλλάξεων που προσδίδουν αντοχή και στα δύο αυτά φάρμακα είναι 1/10¹² – 10¹⁴. Με βάση τον αριθμό των ΜΦ που υπάρχουν σε πνευμονική φυματίωση με πολλές κοιλότητες (10¹⁰) είναι μάλλον απίθανο το ΜΦ σε κάποιον ασθενή να αναπτύξειταυτόχρονα αντοχή και στα δύο φάρμακα. Από την άλλη πλευρά η ανάπτυξη αντοχής είναι μάλλον δεδομένη, αν δοθεί μόνο ένα φάρμακο. Με βάση τα παραπάνω, η μονοθεραπεία (εμφανής ή καλυμμένη) απαγορεύεται, αφού θα οδηγήσει αναπότρεπτα σε θεραπευτική αποτυχία και εμφάνιση αντοχής. 

Οι δύο βασικές αρχές της αντιφυματικής θεραπείας είναι η χορήγηση συνδυασμού φαρμάκων και η μακριά διάρκεια της αγωγής. Η αρχική, βακτηριοκτόνος φάση της θεραπείας διαρκεί συνήθως δύο μήνες και περιλαμβάνει τέσσερα φάρμακα: ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη και πυραζιναμίδη. Το σκεπτικό πίσω από την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων πέρα από την αποτροπή εμφάνισης αντοχής, είναι η εξόντωση όλων των πληθυσμών του ΜΦ, δηλαδή τόσο των βακίλων με έντονο πολλαπλασιασμό που είναι υπεύθυνοι για τη νοσηρότητα και τη μετάδοση και απαιτούν φάρμακα με ισχυρή βακτηριοκτόνο δράση, όσο και των βακίλων με αργό πολλαπλασιασμό που είναι υπεύθυνοι για την εμφάνιση υποτροπών και απαιτούν φάρμακα με αποστειρωτική δράση.

Η ριφαμπικίνη διαθέτει εξαιρετική αποστειρωτική δράση και πολύ καλή βακτριοκτόνο δράση και αποτελεί το βασικότερο φάρμακο της θεραπείας. Η ισονιαζίδη διαθέτει εξαιρετική βακτηριοκτόνο δράση και σε αυτή οφείλεται η ταχεία ελάττωση του βακτηριακού φορτίου στα πτύελα τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της αγωγής. Η εθαμβουτόλη χορηγείται για την περίπτωση αντοχής στην ισονιαζίδη που σε παγκόσμιο επίπεδο ανέρχεται σε 8%. Η προσθήκη της πυραζιναμίδης επιτρέπει τη βράχυνση  της θεραπείας στους 6 μήνες συνολικά. Αντίθετα, αν δεν χρησιμοποιηθεί πυραζιναμίδη η διάρκεια της αγωγής είναι 9 μήνες.

Η δεύτερη, αποστειρωτική φάση της θεραπείας περιλαμβάνει δύο φάρμακα, την ισονιαζίδη και τη ριφαμπικίνη, με την προϋπόθεση ότι με βάση το αντιβιόγραμμα το ΜΦ είναι ευαίσθητο σε αυτά τα φάρμακα. Αν δεν υπάρχει αντιβιόγραμμα η αποστειρωτική φάση περιλαμβάνει και εθαμβουτόλη για τον κίνδυνο αντοχής στην ισονιαζίδη. Η διάρκεια της δεύτερης φάσης είναι τέσσερεις μήνες, αλλά παρατείνεται στους επτά (συνολική διάρκεια θεραπείας 9 μήνες) όταν υπάρχει κοιλότητα στην ακτινογραφία θώρακα κατά την έναρξη της θεραπείας ή θετική καλλιέργεια πτυέλων μετά από δύο μήνες θεραπείας. Η παράταση της θεραπείας πρέπει επίσης να εξετάζεται όταν υπάρχουν πρόσθετοι παράγοντες όπως σημαντική απίσχνανση (> 10% κάτω από το ιδανικό βάρος σώματος), κάπνισμα, διαβήτης, λοίμωξη από HIV, άλλου τύπου ανοσοκαταστολή ή εκτεταμένη νόσος. Η θεραπευτική προσέγγιση ασθενή με φυματίωση ανάλογα με τα ευρήματα των δοκιμασιών ευαισθησίας παρατίθεται στο Σχήμα 2.

Θα πρέπει να διευκρινιστεί ότι οι κινολόνες δεν αποτελούν θεραπεία πρώτης γραμμής για τη φυματίωση και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο εφόσον είναι διαθέσιμες οι δοκιμασίες ευασιθησίας από πνευμονολόγους με εμπειρία στη φυματίωση. Η συνήθης πρακτική προσθήκης κινολόνης σε αντιφυματκό σχήμα που αποτυγχάνει μπορεί να αποβεί καταστροφική, καθώς ως μονοθεραπεία, οδηγεί στην εμφάνιση αντοχής και στην ομάδα αυτή των αντιβιοτικών.

Η χορήγηση των φαρμάκων είναι καθημερινή. Παρά το γεγονός ότι έχουν προταθεί και διαλείποντα σχήματα π.χ. τρεις φορές την εβδομάδα, στις περιπτώσεις αυτές είναι απαραίτητη η άμεση επίβλεψη της λήψης των φαρμάκων, οπότε γενικά δε χρησιμοποιούνται στην Ελλάδα.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής παρακολουθείται συστηματικά, ώστε να ελέγχεται η κλινική του κατάσταση, η ακτινολογική του εικόνα και να γίνεται μικροβιολογικός έλεγχος των πτυέλων. Στο 90-95% των ασθενών  η καλλιέργεια αρνητικοποιείται μετά από 3 μήνες θεραπείας. Η παραμονή θετικών καλλιεργειών 4 μήνες μετά την έναρξη της αντιφυματική θεραπείας συνιστά θεραπευτική αποτυχία και θέτει την ισχυρή υπόνοια ανθεκτικού ΜΦ ή κακής συμμόρφωσης με την αγωγή. Στην περίπτωση αυτή απαιτείται λήψη νέων καλλιεργειών για  νέο έλεγχο ευαισθησίας και η τροποποίηση του αρχικού σχήματος. Βασικός κανόνας της αντιφυματικής θεραπείας είναι ότι ποτέ δεν προστίθεται ένα μόνο φάρμακο σε σχήμα που αποτυγχάνει. Αντίθετα, απαιτείται η προσθήκη τουλάχιστον δύο, καλύτερα τριών, νέων αντιφυματικών φαρμάκων. Υποτροπή ονομάζεται η επανεμφάνιση θετικών καλλιεργειών ή κλινικής ή ακτινολογικής επιδείνωσης, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων φυματίωσης από ευαίσθητα ΜΦ και εφόσον η θεραπεία ήταν η ενδεικνυόμενη, η υποτροπή οφείλεται επίσης σε ευαίσθητα στελέχη.

Η αντιμετώπιση της εξωπνευμονικής φυματίωσης δε διαφέρει από αυτή της πνευμονικής. Εξαίρεση αποτελεί η φυματιώδης μηνιγγίτιδα, στην οποία η διάρκεια της θεραπείας είναι 9-12 μήνες και η φυματίωση οστών και αρθρώσεων στην οποία συνιστώνται 9 μήνες θεραπείας, και όχι 6. Στην φυματιώδη μηνιγγίτιδα και σε κάποιες περιπτώσεις  φυματιώδους περικαρδίτιδας επιβάλλεται η συγχορήγηση κορτικοειδών.

Ανθεκτική και Πολυανθεκτική Φυματίωση

Η ανάπτυξη αντοχής σε ένα ή περισσότερα αντιφυματικά φάρμακα αποτελεί σοβαρό παγκόσμιο πρόβλημα με διαρκώς αυξανόμενη έκταση. Νόσος από ανθεκτικά ΜΦ μπορεί να είναι αποτέλεσμα εξ’ αρχής μόλυνσης από ανθεκτικά στελέχη (πρωτοπαθής ανθεκτικότητα). Συνήθως όμως είναι αποτέλεσμα ελλιπούς προηγούμενης θεραπείας ή κακής συμμόρφωσης (δευτεροπαθής ανθεκτικότητα), οπότε η αντοχή προκύπτει ως αποτέλεσμα της έκθεσης του ΜΦ σε ένα μόνο δραστικό αντιφυματικό φάρμακο, κάθε φορά. Στην περίπτωση ΜΦ με αντοχή στα δύο βασικά αντιφυματικά φάρμακα, ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη, η φυματίωση ονομάζεται πολυανθεκτική (multidrug- resistant, MDR), ενώ αν συνυπάρχει αντοχή στις κινολόνες και σε έναν τουλάχιστον από τα φάρμακα βεδακιλίνη ή λινεζολίδη, η φυματίωση ονομάζεται εξαιρετικά ανθεκτική ή υπερανθεκτική (extensively drug-resistant, XDR)

Η κλινική σημασία της πολυανθεκτικής φυματίωσης συνίσταται στην αύξηση της πιθανότητας αποτυχίας και υποτροπής της θεραπείας, της πιθανότητας νέας επέκτασης της αντοχής και στην αύξηση της διάρκειας της θεραπείας, που σε κάποιες περιπτώσεις διαρκεί πάνω από δύο χρόνια. Παράλληλα τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην πολυανθεκτική φυματίωση είναι ασθενέστερα, ακριβότερα και με περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κατάστρωση της θεραπευτικής στρατηγικής στην περίπτωση ανθεκτικής και ιδιαίτερα πολυανθεκτικής φυματίωσης καλό είναι να γίνεται από εξειδικευμένο πνευμονολόγο με εμπειρία στη φυματίωση και σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες.

Έκβαση

Η θεραπεία της φυματίωσης οδηγεί σε ίαση στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Το ποσοστό επιτυχούς έκβασης της φυματίωσης παγκοσμίως υπερβαίνει το 80% χωρίς όμως να επιτυγχάνεται ο στόχος του ΠΟΥ για επιτυχή έκβαση άνω του 90%. Είναι προφανές ότι η θνητότητα από τη φυματίωση, ακόμη και αυτή που οφείλεται σε ευαίσθητα στελέχη εξακολουθεί να αποτελεί πραγματικότητα, και αφορά κατά κανόνα ηλικιωμένα άτομα με πολλαπλές συννοσηρότητες. Στην Ελλάδα το ποσοστό της θετικής έκβασης δεν είναι γνωστό, καθώς δεν καταγράφεται. Η θετική έκβαση είναι σαφώς χαμηλότερη για την πολυανθεκτική φυματίωση, καθώς επιτυγχάνεται για περίπου 55% των ασθενών με πολυανθεκτική και για μόλις 35% των ασθενών με εξαιρετικά ανθεκτική φυματίωση παγκοσμίως.  

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Churchyard G, Kim P, Shah NS, et al. What We Know About Tuberculosis Transmission: An Overview. J Infect Dis. 2017; 216(suppl_6): S629-S635.
2. Furin J, Cox H, Pai M. Tuberculosis. Lancet 2019; 393: 1642-1656.
3. Lytras T, Spala G, Bonovs S, Panagiotopoulos T. Evaluation of tuberculosis underreporting in Greece through comparison with anti-tuberculosis drug consumption. PLoS one 2012; 7: e50033.
4. Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis 2017; 64: 111-115.
5. Nahid P, Dorman SE, Alipah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis 2016;63: e147-e195.
6. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. World Health Organization 2019.
7. Migliori GB, Sotgiu G, Lange C, Centis R. Extensively drug-resistant tuberculosis: back to the future. Eur Respir J 2010; 36: 475-477. 
8. Global tuberculosis report 2021. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
9. Hoagland DT, Liu J, Lee RB, Lee RE. New agents for the treatment of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Adv Drug Deliv Rev. 2016; 102 :55-72.

CMJ 2022; 4: 226-230