Φιδαξομικίνη – Νέο Φάρμακο για την Clostridium difficile Λοίμωξη

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Fidaxomicin – The New Drug for Clostridium difficile Infection

Το Clostridium difficile είναι Gram-θετικό σπορογόνο αναερόβιο βακτηρίδιο και η υπ’ αυτού προκαλούμενη λοίμωξη αποτελεί μείζων πρόβλημα της δημόσιας υγείας οφειλόμενο στην αύξηση της νοσηρότητας και θνητότητας. Ορισμένοι ασθενείς με C. Difficile διάρροια χρειάζονται εισαγωγή στο νοσοκομείο και σύμφωνα με το CDC φτάνουν τις 250.000 εισαγωγές και 14.000 θανάτους κάθε χρόνο στις Η.Π.Α.

Το  C. Difficile μπορεί να προκαλέσει ασυμπτωματικό αποικισμό του εντερικού σωλήνα ή συμπτωματική νόσο η οποία μπορεί να κυμαίνεται από την ήπια έως μέτρια διάρροια χωρίς κολίτιδα μέχρι την σοβαρά διάρροια που μπορεί να συνοδεύεται με πιθανή θανατηφόρο ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα απαιτούσα κολεκτομή. Κατά την τελευταία δεκαετία έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στην επιδημιολογία της C. Difficile λοιμώξεως συμπεριλαμβανομένων της αυξημένης συχνότητας παγκοσμίως σε πληθυσμούς που προηγουμένως θεωρούνταν χαμηλού κινδύνου (π.χ. υγιείς έγκυες γυναίκες), αυξημένη συχνότητα νοσηρότητας και θνητότητας και αναφορές αιφνίδιας αυξημένης νοσοκομειακής επιπτώσεως της σοβαράς και υποτροπιάζουσας  C. Difficile λοιμώξεως συνδυαζόμενες με επιδημικά ή υψηλής δραστικότητας λοιμογόνα στελέχη του C. Difficile. Ως σημαντικοί παράγοντες κινδύνου θεωρούνται η προκεχωρημένη ηλικία, η διάρκεια της νοσηλείας στο νοσοκομείο, ιστορικό σοβαρής νόσου, βαρύτητα της υποκειμένης νόσου, επαφή με ασθενείς με C. Difficile λοίμωξη, χρήση αντιμικροβιακών παραγόντων εντός των τελευταίων 2 μηνών και ορισμένα φάρμακα (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, αντικαταθλιπτικά) και διαμονή σε μονάδες φροντίδας. Τα αντιβιοτικά μπορεί να διαταράξουν την φυσιολογική εντερική χλωρίδα και δύνανται να προκαλέσουν την υπερανάπτυξη του C. Difficile. Η C. Difficile  συνοδός διάρροια έχει αναφερθεί με όλα περίπου τα συστηματικά αντιμικροβιακά φάρμακα και θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψιν στη διαφορική διάγνωση των ασθενών που αναπτύσσουν διάρροια κατά την διάρκεια ή μετά την αντιμικροβιακή θεραπεία. Εφόσον υποπτευθεί ή κατοχυρωθεί η C. Difficile συνοδός διάρροια θα πρέπει να διακοπεί το αντιβιοτικό. Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία (π.χ. χρήση υγρών και ηλεκτρολυτών, συμπλήρωμα πρωτεϊνών) και αντιμικροβιακή θεραπεία εναντίον του C. Difficile και χειρουργική εκτίμηση εφόσον κλινικώς ενδείκνυται. Οι αντιπερισταλτικοί παράγοντες (π.χ. λοπεραμίδη, οπιούχα) θα πρέπει να αποφεύγονται επειδή αυτά μπορεί να αποκρύψουν συμπτώματα και να προδιαθέσουν σε τοξικό μεγάκολο.

Για τα τελευταία 30 χρόνια η χορήγηση από του στόματος μετρονιδαζόλης και βανκομυκίνης από του στόματος ήταν οι πρωταρχικές επιλογές για την αντιμετώπιση της C. Difficile λοιμώξεως. Ορισμένοι κλινικοί υποδεικνύουν ότι η φιδαξομικίνη μπορεί να ληφθεί υπ’όψιν για τη θεραπεία των αρχικών επεισοδίων της ήπιας ή μέτριας βαρύτητας  C. Difficile λοιμώξεως και επίσης μπορεί να εξεταστεί για τη θεραπεία των μη σοβαρών υποτροπών της C. Difficile λοιμώξεως. Η φιδαξομικίνη έχει πιθανά πλεονεκτήματα έναντι των άλλων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της C. Difficile λοιμώξεως και αριθμό ιδιοτήτων που φαίνεται ότι είναι ιδεωδώς κατάλληλη και είναι:

1. Διαφορετική της βανκομυκίνης η οποία είναι βακτηριοστατική, η φιδαξομικίνη είναι βακτηριοκτόνος.
2. Στενό φάσμα δραστικότητας περιλαμβάνον καλή δραστικότητα εναντίον του C. Difficile και περιορισμένη δραστικότητα εναντίον της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας.
3. Η φιδαξομικίνη έχει χαμηλότερα MICs εναντίον του C. Difficile συγκρινόμενη με την βανκομυκίνη και μετρονιδαζόλη και έχει παρατεταμένη μετα-αντιβιοτική επίδραση περίπου 10 ώρες (εύρος 9,5 – 12,5 ώρες) επιτρέπουσα τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως.
4. Όταν χορηγείται από του στόματος έχει ελαχίστη συστηματική απορρόφηση από τον γαστρεντερικό σωλήνα με αποτέλεσμα να επιτυγχάνονται υψηλές συγκεντρώσεις στα κόπρανα που υπερβαίνουν τον MICs για το  C. Difficile. Τούτο αυτό παρατηρείται και με τη βανκομυκίνη, ενώ η μετρονιδαζόλη απορροφάται σχεδόν πλήρως στο εγγύς λεπτό έντερο και μόνον παρουσιάζεται με συγκεντρώσεις άνωθεν της MICs για το C. Difficile όταν τα κόπρανα παραμένουν ασχημάτιστα.
5. Η φιδαξομικίνη λαμβανόμενη από του στόματος επιτυγχάνει συγκεντρώσεις στα κόπρανα άνωθεν της MIC₅₀ των 0,25μg/ml  για το C. Difficile εντός 24 ωρών από την τελευταίας δόση των 639-27μg/ml για την φιδαξομικίνη και 213-1210μg/ml για τον OP -1118, τον κύριο μεταβολίτη της φιδαξομικίνης.

Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της φιδαξομικίνης: Διάφορες κλινικές μελέτες έχουν συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της φιδαξομικίνης με αυτές της βανκομυκίνης στη θεραπεία της C. Difficile λοιμώξεως.

Η αποτελεσματικότητα της φιδαξομικίνης για τη θεραπεία της C. Difficile λοιμώξεως εκτιμήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, ενεργητικά ελεγχόμενες μελέτες της φάσεως III δοκιμασιών κατά τις οποίες συγκρίθηκε η χρήση της από του στόματος φιδαξομικίνης σε δόση 200mg δύο φορές ημερησίως για 10 ημέρες και της από του στόματος βανκομυκίνης σε δόση 125mg τέσσερις φορές ημερησίως για 10 ημέρες σε περισσότερους από 1000 ασθενείς με C. Difficile λοίμωξη. Οι συμμετέχοντες ασθενείς ήταν ηλικίας 18 ετών ή μεγαλύτεροι με τη διάγνωση της C. Difficile λοιμώξεως ή μόνο με ένα απλό προηγούμενο επεισόδιο στους τρείς προηγούμενους μήνες και οι οποίοι δεν είχαν λάβει περισσότερο των τεσσάρων δόσεων μετρονιδαζόλης ή βανκομυκίνης στις 24 ώρες προ της τυχαιοποιήσεως. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με επικίνδυνη για τη ζωή ή θανατηφόρο  C. Difficile λοίμωξη, υπόταση, σηπτικό shock, περιτοναϊκά σημεία, πραγματική αφυδάτωση, τοξικό μεγάκολο, προηγούμενη έκθεση στη φιδαξομικίνη ή ιστορικό ελκώδους κολίτιδας ή νόσο του Crohn. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Ο μέσος αριθμός των εντερικών κινήσεων εκάστη ημέρα ήταν οριακός των 6,84 των ασθενών που δεν είχαν προηγούμενη C. Difficile διάρροια, 45% ανέφεραν ως μόνο σύμπτωμα διάρροια και 37% είχαν σοβαρά C. Difficile διάρροια (οριζόμενη ως 10 ή περισσότερες μη σχηματισθείσες εντερικές κινήσεις ημερησίως ή αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων 15.000mm³ ή υψηλότερος).

Η πρωταρχική τελική αποτελεσματικότητα ήταν η συχνότητα της κλινικής ανταπόκρισης (κλινική θεραπεία) κατά το τέλος της θεραπείας (10-11 ημέρα). Η κλινική ανταπόκριση βασίστηκε στην βελτίωση της διάρροιας (π.χ. συχνότητα 3 ή ολιγότερων μη σχηματισθέντων κοπράνων για 2 συνεχόμενες ημέρες) ή άλλων συμπτωμάτων για τα οποία δεν ήταν αναγκαία η επιπλέον θεραπεία της C. Difficile διάρροιας. Η κλινική αποτυχία ορίζετο ως η παράταση της διάρροιας και/ή ανάγκη για επιπρόσθετη θεραπεία (σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητού). Η επιπρόσθετη τελική αποτελεσματικότητα ήταν η συνεχής κλινική ανταπόκριση (συνολική θεραπεία). Η συνεχόμενη κλινική ανταπόκριση (οριζόμενη ως κλινική ανταπόκριση κατά το τέλος της θεραπείας και επιβιώσεως χωρίς αποδεικνυόμενη ή υποψιαζόμενη  C. Difficile υποτροπιάζουσα διάρροια διαμέσου 25 ημερών μετά το τέλος της θεραπείας) εκτιμήθηκε μόνον σε ασθενείς που είχαν κλινική επιτυχία κατά το τέλος της θεραπείας.

Τα αποτελέσματα αμφοτέρων των μελετών της φάσεως III δεικνύουν ότι η φιδαξομικίνη είναι ανώτερη έναντι της βανκομυκίνης από του στόματος για τη θεραπεία της C. Difficile διάρροιας στους ενήλικες και ότι η φιδαξομικίνη είναι ανώτερη της βανκομυκίνης στο πέρας της συνεχιζόμενης κλινικής ανταποκρίσεως μετά την θεραπεία. Η κλινική ανταπόκριση κατά το τέλος της θεραπείας ήταν 88% στους ασθενείς που έλαβαν φιδαξομικίνη συγκριτικά προς το 86 ή 87% των ασθενών που έλαβαν βανκομυκίνη. Η συχνότητα της θνητότητας ήταν παρόμοια (περίπου 6% σε εκάστη ομάδα). Κατά τη διάρκεια της περιόδου συνεχούς παρακολουθήσεως υπήρξαν ουσιαστικά λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα της φιδαξομικίνης έναντι της ομάδας της βανκομυκίνης οι οποίοι εμφάνισαν υποτροπή. Η συνεχόμενη κλινική ανταπόκριση 25 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας ήταν 70 ή 72% σε αυτούς που έλαβαν φιδαξομικίνη συγκριτικά με 57% έναντι αυτών που έλαβαν βανκομυκίνη.

Υποτροπές της θεραπείας με φιδαξομικίνη: Σε μια συστηματική ανασκόπηση 11 μελετών από την Drekonja και συνεργάτες παρατηρήθηκε ότι η υποτροπή της νόσου ήταν ολιγότερη με τη φιδαξομικίνη (15%) συγκριτικά με τη βανκομυκίνη (25%). Ο Cornelly και συνεργάτες ανέφεραν τα αποτελέσματα από τις δύο κλινικές μελέτες της φάσεως III με 1164 ασθενείς, 128 ασθενείς είχαν ένα άλλο επεισόδιο της νόσου. Όταν έγινε ανάλυση αυτής της υποομάδας, η αρχική ανταπόκριση για αμφότερες τη φιδαξομικίνη και βανκομυκίνη ήταν παρόμοια (>90%). Υποτροπή παρατηρήθηκε εντός 28 ημερών στο 35,5% των ασθενών θεραπευθέντων με βανκομυκίνη και 9,7%  των ασθενών θεραπευθέντων με φιδαξομικίνη. Υποτροπή εντός των πρώτων δύο εβδομάδων παρατηρήθηκε στο 27% των ασθενών θεραπευθέντων με βανκομυκίνη και 8%  των ασθενών θεραπευθέντων με φιδαξομικίνη. Μολονότι η φιδαξομικίνη ήταν παρόμοια προς τη βανκομυκίνη στην επίτευξη της κλινικής ανταποκρίσεως κατά το τέλος της θεραπείας σε ασθενείς με πρώτη C. Difficile υποτροπή, η φιδαξομικίνη βρέθηκε ότι είναι ανώτερη στην πρόληψη της δεύτερης υποτροπής εντός τεσσάρων εβδομάδων της μελέτης.

Ασφάλεια: Η φιδαξομικίνη γίνεται καλώς ανεκτή και ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί στο 2% ή περισσοτέρο σε ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο στις κλινικές μελέτες και περιλαμβάνουν ναυτία (11%), έμετο (7%), κοιλιακό άλγος (6%), γαστρεντερική αιμορραγία (4%), αναιμία (2%) και λευκοπενία (2%). Σε ποσοστό μικρότερο του 2% των ασθενών έχουν αναφερθεί κοιλιακή διάταση, κοιλιακή ευαισθησία, δυσφαγία, δυσπεψία, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, θρομβοπενία και δερματικό εξάνθημα.

Δοσολογία: Η φιδοξαμικίνη χορηγείται από το στόμα σε δόση 200mg κάθε 12 ώρες για 10 ημέρες.

Συμπέρασμα: Η φιδαξομικίνη αντιπροσωπεύει μια σημαντική ανάπτυξη στην θεραπεία της C. Difficile λοιμώξεως με σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των άλλων διαθεσίμων αντιμικροβιακών παραγόντων. Τα πλεονεκτήματα είναι: Η φιδαξομικίνη είναι ιδιαιτέρως δραστική εναντίον του C. Difficile και βακτηριοκτόνοι δράσεις της συνθέτουν την ιδεώδη εναλλακτική θεραπεία για την C. Difficile λοίμωξη. Άλλα πλεονεκτήματα περιλαμβάνουν τις χαμηλές συχνότητες υποτροπών της C. Difficile λοιμώξεως, δόση δύο φορές ημερησίως και ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η φιδαξομικίνη έχει βρεθεί ότι είναι ανωτέρα της βανκομυκίνης στην πρόληψη της υποτροπής της C. Difficile λοιμώξεως γεγονός που μπορεί να οφείλεται στο στενό εύρος δραστικότητας επιτρέπουσα στο έντερο να επανοικοδομήση τον φυσιολογικό μικροβιακό πληθυσμό, όπως επίσης την αναστολή της σποριογέννεσης και παραγωγής της κλωστριδιακής τοξίνης. Η αναστολή της σποριογέννεσης από την φιδαξομικίνη μπορεί να ελαττώσει την μετάδοση της λοιμώξεως σε άλλους ασθενείς δια της ελαττώσεως των σπόρων και μολύνσεως του περιβάλλοντος. Η φιδαξομικίνη θα πρέπει να εξετάζεται ως πρώτη γραμμή θεραπείας για την αντιμετώπιση της C. Difficile λοιμώξεως σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να έχουν θέση υψηλού κινδύνου για υποτροπή της C. Difficile λοιμώξεως, ειδικότερα σε αυτούς τους πληθυσμούς που έχουν διαπιστωθείσες βελτιωμένες εκβάσεις με την χρήση της φιδαξομικίνης και δη αυτοί που λαμβάνουν ταυτοχρόνως αντιβιοτικά, αυτοί με νεφρική δυσλειτουργία, υπερήλικα άτομα και αυτοί με κακοήθειες.

Η φιδαξομικίνη κυκλοφορεί στην Ελλάδα με το όνομα Dificlir σε δισκία 200mg.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Babakhani F, Bouillant L, Gomez A, et al. Fidaxomicin inhibits spore production in Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2012; 55 (suppl. 2): S162-S169.
2. Cornely O. Current and emerging management options for Clostridium difficile infection: what is the role of fidaxomicin? Clin Microbiol Infect 2012; 18 (suppl. 6): 28-35.
3. Corneby D, Crook O, Esposito R, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada and the USA: a double – blinded, non inferiority, randomized controlled trial. Lancet Infection Dis 2012; 12: 281-289.
4. Crook O, Waker A, Kean Y, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection: mate-analysis of pivotal randomized controlled trials. Clin Infect Dis 2012; 55 (Suppl. 2): 593-5103.
5. DreKonja DM, Butler M, Mac Donald E, et al. Comparative effectiveness of Clostridium difficile treatment: A systematic review. Ann Intern Med 2011; 155: 839-847.
6. Feasi M. Clostridium difficile colitis in an immunocompromised patient treated with fidaxomicin Clin Manag Issues 2015; 9, N^o 15.
7. Karachalios GN, Papanikolau E, Georgiopoulos A. Antimicrobial agents associated pseudomembranous colitis – Current treatment. Colo-Proctology 1986; 8: 326-330.
8. Καραχάλιος ΓΝ. Clostridium diffile. Διάρροια και παράγοντες κινδύνου. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 4: 101-102.
9. Louie T J, Miler MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011; 364: 422-431.
10. Mullane K. Fidaxomicin in Clostridium difficile infection: Latest evidence and clinical guidance. Ther Adv Chron Dis 2014; 5: 69-84.
11. Vaishnavi Ch. Fidaxomicin – the new drug for Clostridium difficile infection. Indian J Med Res 2015; 141: 398-407.