Φαρμακευτικός Πυρετός. Που είναι η Αλήθεια;

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Drug Fever. Where is the True?

Ο φαρμακευτικός πυρετός συμβατικά ορίζεται ως ο πυρετός μεγαλύτερος των 38⁰C παρατηρούμενος μετά τη χορήγηση φαρμάκου, χωρίς άλλες πιθανές αιτίες και ο οποίος σταματά εντός 72ωρών μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Άλλα συμπτώματα μπορεί να συμπεριλαμβάνουν ρίγος, κόπωση και σχετική βραδυκαρδία (απουσία αυξημένης καρδιακής συχνότητας επί παρουσίας πυρετού). Άλλοι ορισμοί συμπεριλαμβάνουν την παρουσία εξανθήματος, ενώ αποκλείονται αλλά δερματολογικά συμπτώματα. Εργαστηριακώς μπορεί να παρατηρηθεί θρομβοπενία, ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία, αύξηση των τρανσαμινασών του όρου, αυξημένη ταχύτητα καθιζήσεως ερυθρών αιμοσφαιρίων ή της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), αν και η παρουσία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι απαραίτητη για την κατοχύρωση της διάγνωσης.¹

Έχει εκτιμηθεί ότι ο φαρμακευτικός πυρετός ευθύνεται για το 3-7% των εμπύρετων επεισοδίων που σχετίζονται με ανεπιθύμητες φαρμακευτικές επιδράσεις. Πάντως, η ακριβής συχνότητα είναι άγνωστη, οφειλόμενη στην μη αναφορά όλων των περιπτώσεων και συχνά διαγιγνώσκονται λανθασμένα. Ο καθορισμός της αιτιολογίας και η πιθανότητα ότι το ύποπτο φάρμακο προκαλεί την ανεπιθύμητη αντίδραση, είναι επίσης δύσκολη σε αυτές τις περιπτώσεις, ιδιαιτέρως όταν πολλαπλά φάρμακα χρησιμοποιούνται κατά τον χρόνο εμφανίσεως του πυρετού.^2,3 Ο φαρμακευτικός πυρετός στο νοσοκομειακό ασθενή είναι η πλέον συχνή εκδήλωση για το φαρμακευτικό πυρετό σε ασθενή με υποχώρησασα λοίμωξη, διακοπή της αντιμικροβιακής θεραπείας και μετά την αρχική υποχώρηση. Ο πυρετός σε αυτόν τον ασθενή μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την υπερχρησιμοποίηση αντιμικροβιακών και επιπλέον παραγόντων για τη θεραπεία της λοίμωξης που δεν είναι παρούσα. Αυτό μπορεί να είναι πιθανή αιτία περισσότερων ανεπιθύμητων επιδράσεων και επιπλέον συνεισφορά της αντιμικροβιακής αντίστασης.

Σε μία μελέτη 167 περιπτώσεων φαρμακευτικού πυρετού⁴ η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 52 έτη, ενώ στο 16% των περιπτώσεων παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. Από αυτές τις περιπτώσεις, στις 55 η αιτιολογία υγείας χαρακτηρίστηκε ως δυνατή, ενώ σε 78 ήταν πιθανή και σε 33 ήταν οριστική. Ο μέσος χρόνος από τη χορήγηση του φαρμάκου μέχρι της εμφανίσεως του πυρετού ήταν 2 ημέρες, ενώ το μέγιστο ύψος του πυρετού ήταν 39⁰C. Συνεχής πυρετός αναφέρθηκε στο 52% των περιπτώσεων, ενώ διαλείπον πυρετός στο 48%. Ο μέσος χρόνος από την εμφάνιση του πυρετού προς την διακοπή του φαρμάκου ήταν 3 ημέρες. Άλλα σημεία ή συμπτώματα ήταν ασυνήθη. Η επαναπρόκληση με το φάρμακο εφαρμόστηκε στο 38% των ασθενών και αποτέλεσμα ήταν η υποτροπή των συμπτωμάτων σε όλες τις περιπτώσεις. Θανατηφόρες περιπτώσεις δεν παρατηρήθηκαν⁴. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα μιας ανάλυσης 16 περιπτώσεων φαρμακευτικού πυρετού που παρατηρήθηκε με αντιβιοτικά σε ασθενείς με λοιμώξεις⁵.

Ο φαρμακευτικός πυρετός μπορεί να παρατηρηθεί σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της πορείας της θεραπείας με σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών. Ο μέσος χρόνος εμφανίσεις του πυρετού είναι 7 έως 10 ημέρες με ταχύτερη την εμφάνιση με αντινεοπλασματικούς παράγοντες (μέσος 0,5 ημέρες) και αντιμικροβιακά (μέσος 6 μέρες). Τα καρδιολογικά και τα φάρμακα του κεντρικού νευρικού συστήματος μπορεί να προκαλέσουν πυρετό σε πολύ βραδύτερα διαστήματα, με μέσο χρόνο τις 10 και 16 ημέρες μετά την εισαγωγή, αντιστοίχως.

Ο πυρετός μπορεί να παρουσιάζεται ως συνεχής, υφέσιμος, διάμεσος πυρετός ή πλέον συχνά εκτικός πυρετός. Το εύρος του πυρετού κυμαίνεται από 38,8⁰C έως 40⁰C, αλλά έχει αναφερθεί και υψηλότερος, 42,8⁰C. Κλινικά, οι ασθενείς με φαρμακευτικό πυρετό εμφανίζονται ακαταλλήλως καλά και αυτοί συχνά αγνοούν ότι είναι εμπύρετοι. Μία από τις πλέον σημαντικές ενδείξεις για την διαπίστωση του φαρμακευτικού πυρετού είναι η σχετική βραδυκαρδία κατά την οποία η καρδιακή συχνότητα δεν αυξάνεται προς την έκταση που μπορεί να αναμένεται, δεδομένης της αύξησης της θερμοκρασίας. Τα εργαστηριακά ευρήματα της λευκοκυττάρωσης με ή χωρίς στροφή προς τα αριστερά, περιφερικής ηωσινοφιλίας και Ταχύτητα Καθιζήσεως Ερυθρών των ερυθρών αιμοσφαιρίων >100mm/ώρα επιπλέκουν τη διάγνωση του φαρμακευτικού πυρετού και δικαιολογούν την επιπλέον έρευνα για λοίμωξη¹.

Μετά τη διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου θα πρέπει να παρατηρηθεί ταχεία υποχώρηση του πυρετού εντός 72 ωρών. Η δοκιμασία επαναπροκλήσεως με το υπεύθυνο φάρμακο είναι πολύ αμφισβητήσιμη και θα πρέπει να διενεργείται μόνο εάν το όφελος για την επιβεβαίωση της διάγνωσης του φαρμακευτικού πυρετού είναι μεγαλύτερο έναντι του κινδύνου της υπερευαισθησίας^1-3.

Ο ασθενής με φαρμακευτικό πυρετό είναι πιθανόν να υποβάλλεται σε αριθμό μη απαραίτητων εξετάσεων και να εκτίθεται στη χορήγηση αντιβιοτικών μέχρις ότου αποκλειστεί η λοίμωξη.^1-3,6,7 

Στο 18-29% των ασθενών με φαρμακευτικό πυρετό, αυτός επίσης παρουσιάζεται με δερματολογικές εκδηλώσεις υπερευαισθησίας οι οποίες επιτρέπουν την ευκολότερη ταυτοποίηση του υπεύθυνου φαρμάκου. Ο μηχανισμός για την ανάπτυξη του φαρμακευτικού πυρετού δεν είναι πλήρως κατανοητός. Είναι πιθανό ότι συμμετέχουν πολλαπλοί οδοί βάση της κατασκευής και λειτουργίας του αιτιολογικού παράγοντα.^1,4 Μεταξύ των υποδειχθέντων μηχανισμών συμπεριλαμβάνονται οι εξής:

1. Διαταραχή της φυσιολογικής ρύθμισης της θερμοκρασίας του σώματος, όπως αυτή παρατηρείται με τα συμπαθομιμητικά, λεβοθυροξίνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή αντιψυχωτικά.
2. Πυρετογόνα μολύσματα ή παράγωγα συστατικά ορισμένων φαρμάκων, όπως η αμφοτερικίνη Β η μπλεομυκίνη.
3. Πυρετός συνοδευόμενος με τη χορήγηση φαρμάκου, όπως με εμβόλια ή πυρετός ως αποτέλεσμα από φλεβίτιδα μετά την ένεση ή έγχυση φαρμάκου.
4. Απελευθέρωση των ενδοτοξινών ή λιποπολυσακχαριδών μετά την καταστροφή του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος από τα αντιβιοτικά ή κυτταροκίνη απελευθερούμενη μετά τη χημειοθεραπεία.
5. Αντιδράσεις ιδιοσυγκρασίας σε γενετικά προδιαθετειμένους ασθενείς, όπως αυτούς που λαμβάνουν αναισθητικούς παράγοντες, αλοπεριδόλη ή σουλφοναμίδες.
6. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας προκαλούμενες από αντιμικροβιακά, καρβαμαζεπίνη, ηπαρίνη, φαινυτοΐνη, κινιδίνη ή σουλφοναμίδες.

Στον Πίνακα 1 αναφέρονται οι φαρμακευτικοί παράγοντες οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν φαρμακευτικό πυρετό. Οι φαρμακευτικοί παράγοντες είναι η πλέον συχνή αναφερθείσα αιτία του φαρμακευτικού πυρετού και στην μελέτη του Vadovar και συνεργατών⁴, το 68% των περιπτώσεων συμπεριελάμβανε αντιμικροβιακούς παράγοντες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Patel PA, Gatlagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy 2010; 30: 57-69.
2. Mackowiak PA, LeMalaise CF. Drug fever: A critical appraisal of conventional approach. Ann Intern Med 1987; 106: 728-733.
3. Johnson DH, Cunha BA. Drug fever. Infect Dis Clin N Am 1996; 10: 85-91.
4. Vodovar D, LeBeller C, Megarbane B, et al. Drug fever: a descriptive cohort study from the French National Pharmacovigilance Database. Drug Saf 2012; 35: 759-767.
5. Yaita K, Sakai Y, Masumaga K, et al. A retrospective analysis of drug fever diagnosed during infections disease consultations. Intern Med 2016; 55: 605-608.
6. Oezumi K, Onuma K, Watanabo A, Motomiya M. Clinical study of drug fever induced by parenteral administration of antibiotics. Tohoku J Exp Med 1989; 169: 45-56.
7. Buck ML. Drug fever: Recent cases from the medical literature. Pediatr Pharmacoth 2018; 24: 1-4.