Εμβόλιο της Γρίππης για την Πρόληψη της Καρδιαγγειακής Νόσου

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Influenza Vaccination for the Prevention of Cardiovascular Disease

Η ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσος παραμένει η υπ’ αριθμόν ένα αιτία θανάτου. Είναι γενικώς αποδεκτό ότι η εφαρμογή διαφόρων παρεμβάσεων που συμβάλλουν στην ελάττωση ή πρόληψη του κινδύνου της στεφανιαίας αρτηριακής νόσου (ΣΑΝ) περιλαμβάνουν την αντιϋπερτασική θεραπεία, παρεμβάσεις διακοπής του καπνίσματος και αντιλιπιδαιμική φαρμακευτική θεραπεία. Αυτές οι παρεμβάσεις στοχεύουν στον μείζονα παράγοντα κινδύνου και όθεν είναι το κύριο στήριγμα για την πρόληψη της ΣΑΝ. Πέραν όμως των μη παραδοσιακών καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, εξακολουθεί να υφίσταται αμείωτο το ενδιαφέρον για την πιθανή συσχέτιση μεταξύ των αναπνευστικών λοιμώξεων από τις οποίες η γρίππη και οι γριππώδεις λοιμώξεις είναι συχνές αιτίες καθώς και τα επακόλουθα καρδιαγγειακά συμβάματα¹.

Η γρίππη είναι αιτία σημαντικής νοσηρότητας και θανάτων, ειδικότερα κατά τις ακραίες ηλικίες εκάστου έτους κατά την διάρκεια της χειμερινής περιόδου. Η σχετιζόμενη με την γρίππη νοσηρότητα και θνησιμότητα περιλαμβάνει την σοβαρή αναπνευστική λοίμωξη και πνευμονία, που μπορεί να είναι πρωτοπαθής ιογενής ή δευτερογενής βακτηριακής αιτιολογίας. Πάντως, η επιδείνωση υποκείμενης χρονίας νόσου και η προδιάθεση σε καρδιαγγειακά συμβάματα έχουν επίσης αναγνωριστεί ως επιπλοκές της γρίππης². Προηγούμενες μελέτες έχουν βρει ότι η εποχιακή γριππώδης νόσος μπορεί να επεξηγεί ότι αυτή είναι μείζων καθοριστικός χρονικός παράγοντας των οξέων θρομβωτικών αγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με προηγούμενη σταθερά ΣΑΝ και αγγειακή εγκεφαλική νόσο³. Επιπλέον, υποστήριξη αυτής της υπόθεσης αποτελούν αρκετές επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες έδειξαν την αντίστροφη γεωγραφική συσχέτιση μεταξύ αντιγριπικού εμβολιασμού και κινδύνου θανατηφόρων και μη θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων⁴. Ολίγες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν κατοχυρώσει τα οφέλη όσον αφορά την ελάττωση των μεγάλων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων μεταξύ των ασθενών με ΣΑΝ^5,6. Για τον λόγο αυτό η American Heart Association και American College of Cardiology συνιστούν τον αντιγριππικό εμβολιασμό ως δευτεροπαθή προληπτική παρέμβαση σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και σε αυτούς με απόκλιση του ST-ανυψωμένου εμφράγματος του μυοκαρδίου (STEMI) και ασταθή στηθάγχη / όχι STEMI, όπως επίσης στον προγραμματισμό για ασθενείς με χρονία καρδιακή ανεπάρκεια^7,8.

Ουχ ήττον όμως, οι βασιζόμενες επί ενδείξεων συστάσεις και οφέλη του αντιγριππικού εμβολιασμού έχουν βρεθεί ωφέλιμες σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο. Οι μηχανισμοί αυτού του ωφελήματος δεν είναι πλήρως γνωστοί, όπως επίσης ορισμένες παράμετροι των ανοσολογικών αντιδράσεων στο εμβόλιο σε ασθενείς με διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων⁹. Η μελέτη των προγνωστικών ενδείξεων και των κλινικών χαρακτηριστικών του ασθενούς μπορεί να περιγράψει τα οφέλη του αντιγριππικού εμβολίου για καρδιαγγειακές εκβάσεις.

Ο ετήσιος αντιγριππικός εμβολιασμός μπορεί να προλάβει την λοίμωξη από τον ιό της γρίππης και ανακουφίζει από τα συμπτώματα της οξείας λοιμώξεως. Πράγματι, ο ετήσιος αντιγριππικός εμβολιασμός μπορεί να προλάβει την γριππώδη λοίμωξη και επίσης ελαττώνει τα αποτελέσματα από οξεία λοίμωξη, καθ’ όσον αυτά προάγουν την φλεγμονή και την εξέλιξη της αθηροσκληρώσεως η οποία χρησιμεύει ως πυροδότης για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου¹⁰. Συνεπώς, η χορήγηση του αντιγριππικού εμβολίου μπορεί να αποκαλύπτει την επίδραση επί ορισμένων προγνωστικών ενδείξεων για καρδιαγγειακές εκβάσεις συγκριτικά με ασθενείς που δεν υπεβλήθηκαν σε εμβολιασμό. 

Γρίππη και καρδιαγγειακός κίνδυνος: Αν και η οξεία γριππώδης λοίμωξη είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θανατηφόρα και μη θανατηφόρα καρδιαγγειακά συμβάματα, οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτού του κινδύνου είναι ελάχιστα σαφείς αλλά μπορεί να σχετίζονται προς την πυροδότηση της ρήξεως της ευαισθήτου αθηρωσκληρωτικής πλάκας , την με υγρό υπερφόρτωση καρδιακή ανεπάρκεια, μυοκαρδίτιδα, αρρυθμίες ή την ευαισθησία του υποτονικού και ευαίσθητου ασθενούς^3,12. Αρκετές παρατηρητικές μελέτες υποστηρίζουν την ασθενή συνύπαρξη μεταξύ εγγύτητας της οξείας αναπνευστικής λοίμωξης και τον αυξημένο κίνδυνο οξέων καρδιακών και αγγειακών εγκεφαλικών συμβαμάτων^13,14. Κατά πόσον ο αντιγριππικός εμβολιασμός μπορεί να προλάβει αυτά τα συμβάματα εξακολουθεί να παραμένει αμφιλεγόμενος.

Μέχρι σήμερα, μόνον μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες του αντιγριππικού εμβολιασμού στην πρόληψη του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου έχουν γίνει. Όλες δε υποδεικνύουν την προστατευτική αποτελεσματικότητα εναντίον της συνθέτου εκβάσεως για τα μείζονα ανεπιθύμητα στεφανιαία συμβάματα σε ασθενείς που είχαν ήδη οξύ στεφανιαίο συμβάν. Ο Udell και συνεργάτες προέβησαν στην πρώτη μετά-ανάλυση το 2013 της σχέσεως μεταξύ αντιγριππικού εμβολιασμού και καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου¹⁵. Ο πρωταρχικός τελικός σκοπός της μετα-αναλύσεως ήταν η σύνθεση των μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, περιλαμβανομένων της ασταθούς στηθάγχης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος του μυοκαρδίου, επείγουσας στεφανιαίας επαναγγείωσης ή καρδιαγγειακού θανάτου. Στην μετα-ανάλυση συμπεριλήφθηκαν έξη τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με 6.735 ασθενείς (μέση ηλικία 75 έτη, 51,3% γυναίκες, 36,2% με καρδιακό ιστορικό και μέση διάρκεια συνεχούς παρακολουθήσεως 7, 9 μήνες). Από την ανάλυση των στοιχείων βρέθηκε ότι ο αντιγριππικός εμβολιασμός συνοδευόταν με χαμηλότερο κίνδυνο των συνθέτων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (2,9% έναντι 4,7%). Οι συγγραφείς συνεπέραναν ότι ο αντιγριππικός εμβολιασμός συνοδευόταν με χαμηλότερο κίνδυνο για μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα εντός 1 έτους και ο αντιγριππικός εμβολιασμός συνδυαζόταν με καρδιαγγειακή πρόληψη σε ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο¹⁵.

Σε μια άλλη μετα-ανάλυση διερευνήθηκε η σχέση οξέος εμφράγματος και γρίππης και ειδικότερα: (1) εκτιμήθηκε η σχέση μεταξύ γριππώδους λοιμώξεως και οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και (2) εκτιμήθηκε η σχέση μεταξύ αντιγριππικού εμβολιασμού και οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου¹⁶. Αναλύθηκαν 16 μελέτες (8 με αντιγριππικό εμβολιασμό και 10 με γριππώδη λοίμωξη και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου) και βρέθηκε ότι υπήρχε σημαντική σχέση μεταξύ αναπνευστικής λοίμωξης και οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου έναντι του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν συγκρίσιμη με την αποτελεσματικότητα των προσφάτως αποδεκτών θεραπειών για την δευτερογενή πρόληψη του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου από τα δεδομένα κλινικών μελετών. Οι συγγραφείς τονίζουν την ανάγκη μεγάλου εύρους τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης για παροχή ισχυράς ενδείξεως της προστατευτικής επιδράσεως του αντιγριππικού εμβολιασμού επι του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, περιλαμβανομένης και της πρωτογενούς προλήψεως.

Ο Sribhutorn και συνεργάτες¹⁷ μελέτησαν την τροποποιητική επίδραση του αντιγριππικού εμβολίου επι των προγνωστικών ενδείξεων για καρδιαγγειακά επεισόδια μετά οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και βρήκαν ότι το αντιγριππικό εμβόλιο σημαντικώς τροποποίησε την επίδραση των βήτα-αποκλειστών σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και ελάττωσε την παραμονή στο νοσοκομείο οφειλόμενη στην καρδιακή ανεπάρκεια.

Προσφάτως, δημοσιεύτηκαν δύο μελέτες αναφερόμενες στην επίδραση του αντιγριππικού εμβολιασμού σε ασθενείς με χρονία νεφρική νόσο¹⁸ και χρόνια καρδιαγγειακή ανεπάρκεια¹⁹. Στην μελέτη του Chen και συνεργατών του¹⁸ συμπεριλήφθηκαν 4.406 υπερήλικες ασθενείς (2.206 εμβολιασθέντες και 2.200 μη εμβολιασθέντες) και βρήκαν ότι οι υπερήλικες ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο χωρίς προηγούμενο καρδιαγγειακό ιστορικό που έλαβαν αντιγριππικό εμβόλιο είχαν χαμηλότερη συχνότητα νοσοκομειακής νοσηλείας οφειλομένη σε νεωστί διαγνωσθέν οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι τα αποτελέσματα της μελέτης τους παρέχουν κλινικά σημαντική ένδειξη υποδεικνύουσα ότι ο ετήσιος αντιγριππικός εμβολιασμός συνοδεύεται με χαμηλότερο κίνδυνο νοσοκομειακής νοσηλείας για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο σε υπερήλικες με χρόνια νεφρική νόσο και συνιστούν τον εμβολιασμό στους υπερήλικες ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο.

Η μελέτη του Vardeny και συνεργατών του¹⁹ αφορούσε την εξέταση της υπερισχύσεως και προλεγόμενων του αντιγριππικού εμβολιασμού μεταξύ των συμμετεχόντων στην μελέτη PARADIGM-HF και διερεύνησης της σχέσης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αντιγριππικό εμβόλιο και καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσοκομειακής νοσηλείας με καρδιακή ανεπάρκεια, όλων των αιτιών νοσοκομειακής νοσηλείας και καρδιοπνευμονικής ή με την γρίππη σχετιζόμενης νοσοκομειακής νοσηλείας, επειδή είναι γνωστόν ότι η γρίππη συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν δεδομένα από την PARADIGM-HF μελέτη στην οποία οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν το φάρμακο σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη ή εναλαπρίλη. Αξιολογήθηκαν οι προγνωστικοί παράγοντες που έλαβαν αντιγριππικό εμβολιασμό και εξετάστηκε η σχέση μεταξύ αντιγριππικού εμβολιασμού και εκβάσεων σε καταλλήλως προσαρμοσθέν πρότυπο. Από τους 8.099 ασθενείς της μελέτης, αντιγριππικό εμβολιασμό έλαβαν οι 1.769 (21%) και βρέθηκε ότι ο εμβολιασμός συνοδευόταν με ελαττωμένο κίνδυνο για όλες τις αιτίες θνητότητας. Πάντως, όπως τονίζουν οι συγγραφείς, οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων ο αντιγριππικός εμβολιασμός μπορεί να προκαλεί την βελτίωση των εκβάσεων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χρειάζεται περαιτέρω μελέτη και συνιστούν τον ετήσιο εμβολιασμό σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και αυτός μπορεί να συνοδεύεται με ελαττωμένη θνητότητα.

Συμπέρασμα:

Όπως είναι γνωστό, οι καρδιαγγειακές νόσοι είναι η κυρία αιτία θανάτου παγκοσμίως. Υπάρχει ένδειξη, με βάση την ανάλυση των διαθεσίμων μελετών, ότι ο ετήσιος εμβολιασμός εναντίον της εποχιακής γρίππης προλαμβάνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και όλες τις αιτίες θνησιμότητας σε ασθενείς με καρδιαγγειακές καταστάσεις. Η μεγαλύτερη θεραπευτική επίδραση παρατηρείται μεταξύ των ασθενών υψηλού κινδύνου με πλέον ενεργό στεφανιαία νόσο. Για αυτούς τους λόγους, συνιστάται ο ετήσιος εμβολιασμός των ασθενών με καρδιαγγειακή νόσο και ειδικότερα μόνο ενδομυϊκώς με το αδρανοποιημένο τύπο του εμβολίου.      

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Wang CS, Wang ST, Lai CT, et al. Impact of influenza vaccination on major cause-specific mortality. Lancet 2007; 25: 1196-1203.
2. Fiore AE, Uyeki TM, Broder K, et al. Prevention and Control of Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. MMWR Recomm, Rep 59 (RR-8), 2010; 1-62.
3. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, et al. Risk of Myocardial Infarction and Stroke after Acute Infection or Vaccination. New Engl J Med 2004; 351: 2611-2618.
4. Macintyre CR, Heywood AE, Kovoor P, et al. Ischaemic heart disease, influenza and influenza vaccination: a prospective case control study. Heart 2013, 99: 1320-1324.
5. Ciszewski A, Bilinska ZT, Brydak LB, et al. Influenza vaccination in secondary prevention from coronary ischaemic events in coronary artery disease: FLUCAD study. Eur Heart J 2008; 29: 1350-1358.
6. Phrommintikul A, Kuanprasert S, Wongcharoen W, et al. Influenza vaccination reduces cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011; 32: 1730-1735.
7. Davis MM, Taubert K, Benin AL, et al. Influenza vaccination as secondary prevention for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association/American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1498-1502.
8. O’ Cara PT, Kuschner FG, Schwinn DD, et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013; 61: e78-e140. 
9. Scharpe J, Peetermans WE, Vanwalleghem J, et al. Immunogenicity of a standard trivalent influenza vaccine in patients on long-term hemodialysis on open-lebel trial. Am J Kidney Dis 2009; 54: 77-85. 
10. Dvorakova A, Poledne R. Influenza – a trigger for acute myocardial infarction Atherosclerosis 2004; 172: 391-393.
11. Corrales – Medina VF, Madjid M, Musher DM. Role of acute infection in triggering acute coronary syndromes. Lancet Infect Dis 2010; 10: 83-92.
12. Warren – Gash C, Bhaskaran K, Hayward A, et al. Circulating influenza virus, climatic factors, and acute myocardial infarction: a time series vs study in England and Wales and Hong Kong. J Infect Dis 2011; 203: 1710-1718.
13. Bratincsák A, El-Said HG, Bradley JS, et al. Fulminant myocarditis associated with pandemic H1N1 influenza A virus in children. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 928-929.
14. Muhammad S, Haasbach E, Kotchourko M, et al. Influenza virus infection aggravates stroke outcome. Stroke 2011; 42: 783-791.
15. Vedel JA, Zawi R, Bhatt DL, et al. Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients. A meta-analysis. JAMA 2013 310: 1711-1720.
16. Barnes M, Heywood AE, Mahimbo A, et al. Acute myocardial infarction and influenza: a meta-analysis of case-control studies. Heart 2015; 36: 1-10.
17. Sribhutorn A, Phrommintikul A, Wongcharoen W, et al. The modification effect of influenza vaccine on prognostic indicators for cardiovascular events after acute coronary syndrome: Observations from an influenza vaccination trial. Cardiol Res Pret 2016; 5: 9-18. 
18. Chen Chi, Kao P-F, Wu-Y, et al. Influenza vaccination is associated with lower risk of acute coronary syndrome in elderly patients with chronic kidney disease. Medicine 2016; 95: 1-9.
19. Vardeny O, Claggett B, Vdell JA, et al. Influenza vaccination in patients with chronic heart failure. The PARADIGM-HF trial. JCHF 2016; 4: 152-158.