Εμπαγλιφλοζίνη και Εξέλιξη της Νεφρικής Νόσου στον Διαβήτη Τύπου 2

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι κυρία αιτία της χρονίας νεφρικής νόσου παγκοσμίως¹. Υπολογίζεται ότι 22-40% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 έχουν νεφρική διαταραχή ή χρόνια νεφρική νόσο^2,3. Ο διαβήτης τύπου 2 και η χρόνια νεφρική νόσος είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και η παρουσία αμφοτέρων των καταστάσεων συνδυάζεται αποφασιστικά με καρδιαγγειακή θνητότητα^4,5. Οι ιδεώδης γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι σημαντικός για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών και επιβραδύνσεως στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου⁶. Νεφρική νόσος αναπτύσσεται περίπου στο 35% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 και συνοδεύεται με αυξημένη θνητότητα⁷. Έχει βρεθεί ότι οι εντατικές στρατηγικές ελαττώσεως της γλυκόζης ελαττώνουν τους αναπληρωτές δείκτες των νεφρικών επιπλοκών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αν και η ένδειξη για βελτίωση των εξελικτικών νεφρικών επιπλοκών είναι περιορισμένη⁸. Έτσι, παρά τον ιδεώδη έλεγχο του σακχάρου και την χρήση απλού παράγοντος αποκλείοντας το σύστημα της ρενίνης–αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 εξακολουθούν να είναι σε αυξημένο κίνδυνο για θάνατο και επιπλοκές από καρδιονεφρικές αιτίες⁹.

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας νέος SGLT-2 αναστολέας, ο οποίος ελαττώνει την επαναπορρόφηση της διηθείσης γλυκόζης, προκαλώντας την αυξημένη απέκκριση αυτής στα ούρα και ελαττώνει το επίπεδο της γλυκόζης στο πλάσμα νηστείας και μεταγευματικά με χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Η εμπαγλιφλοζίνη προκαλεί επιπλέον σημαντική μείωση της HbA1C με επιπρόσθετο όφελος τη μείωση του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πιέσεως χωρίς αύξηση της συχνότητας των αρτηριακών σφύξεων. Η εμπαλγιφλοζίνη έχει βρεθεί ότι ελαττώνει την ενδοσπειραματική πίεση και βελτιώνει την υπερδιήθηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και έχει υποδειχθεί ότι αυτές οι επιδράσεις μπορεί να ερμηνευθούν σε βελτίωση των νεφρικών εκβάσεων¹¹.

Σε πρόσφατη δημοσίευση της EMPA-REG OUTCOME αναφέρθηκε η αξιολόγηση της εμπαγλιφλοζίνης επί των καρδιαγγειακών εκβάσεων¹². Το 2016, ο Ziuman και συνεργάτες¹³ ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα της EMPA-REG OUTCOME μελέτης όπου η εμπαγλιφλοζίνη ελάττωσε τον υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα. Η αυτή ομάδα προέβει σε μια περαιτέρω ανάλυση τα αποτελέσματα της οποίας ανακοινώθηκαν στο συνέδριο της American Diabetes Association 2016 και ταυτοχρόνως δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό The New England Journal of Medicine την 14^η Ιουνίου 2016. Ο σκοπός αυτής της αναλύσεως ήταν η απόδειξη της μακράς διάρκειας νεφρικών επιδράσεων της εμπαλγιφλοζίνης, που ήταν προκαθορισμένη συνιστά συστατικό της δευτεροπαθούς μικροαγγειακής εκβάσεως αυτής της μελέτης¹⁴.

Η μελέτη περιλάμβανε 7020 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 από 42 χώρες. Οι ασθενείς είχαν ρυθμό σπειραματικής διηθήσεως (eGFR) τουλάχιστον 30ml/ανά λεπτό ανά 1,73m² επιφανείας σώματος και οι οποίοι έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη (σε δόση 10mg ή 25mg) ή placebo άπαξ ημερησίως. Οι προκαθορισμένες νεφρικές εκβάσεις περιελάμβαναν την επεισοδιακή ή επιδεινούμενη νεφροπάθεια (εξέλιξη της μακρολευκωματουρίας, διπλάσιο επίπεδο κρεατινίνης του ορού, έναρξη νεφρικής θεραπείας αντικαταστάσεως ή θάνατος από νεφρική νόσο) και επεισοδιακή λευκωματουρία. Κατά τους ερευνητές, μέση τιμή του eGFR 74ml/λεπτό| 1,73m² ήταν ήπια διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας και ασθενείς με eGFR < 30ml/λεπτό| 1,73m² αποκλείστηκαν από την μελέτη. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 2,6 έτη και μέσος χρόνος παρατηρήσεως ήταν 3,1 έτη. Συγκριτικά τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν τα ακόλουθα: Στους ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη επεισοδιακή λευκωματουρία ή επιδείνωση της νεφροπάθειας παρατηρήθηκε 252 από τους 4.124 ασθενείς (12,7%) και σε 388 από τους 2061 ασθενείς (18,8%) της ομάδας placebo. Διπλασιασμός του επιπέδου της κρεατινίνης του ορού παρατηρήθηκε σε 70 από τους 4565 ασθενείς (1,5%) με εμπαγλιφλοζίνη και σε 14 από τους 2.323 (2,6%) με placebo, σημαντική ελάττωση του σχετικού κινδύνου 44%. Θεραπεία νεφρικής αντικαταστάσεως εφαρμόσθηκε σε 13 από 4.687 ασθενείς (0,3%) με εμπαγλιφλοζίνη και σε 60 από 2.323 (0,6%) σε ασθενείς με placebo εκφράζοντας 55% χαμηλότερο σχετικό δείκτη στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων της συχνότητας της επεισοδιακής λευκωματουρίας. Γενικότερα, η σύγκριση της εμπαγλιφλοζίνης με placebo προκάλεσε τις ακόλουθες στατιστικώς σημαντικές διαφορές στις εκβάσεις:

• 44% ελάττωση του διπλασιασμού της κρεατινίνης του ορού
• 38% ελάττωση στην εξέλιξη της μικρολευκωματουρίας
• 55% ελάττωση της νεφρικής θεραπείας αντικαταστάσεως  (όπως διύλιση)

Η εμπαγλιφλοζίνη επιβράδυνε επίσης σημαντικά την ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι περισσότεροι ασθενείς αυτής της μελέτης ήδη ελάμβαναν την συσταθείσα κανονική θεραπεία για την νεφρική νόσο του διαβήτη τύπου 2, αποκλειστές του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, περιλαμβανομένων αυτών που θεωρούνται ως σοβαρές ή προκαλούσες διακοπή του φαρμάκου ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων. Η μόνη στατιστικώς σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η αύξηση των γεννητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Συμβάματα σε υπογλυκαιμικά επεισόδια, διαβητική κετοξέωση, θρομβοεμβολικά επεισόδια και οστικά κατάγματα ήταν επί τοις εκατόν παρόμοια στις δύο ομάδες. Συμβάματα συνιστάμενα με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ήταν χαμηλότερα επί τοις εκατόν στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης έναντι της ομάδας με placebo.

Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι «σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, η εμπαγλιφλοζίνη συνοδεύεται με βραδυτέρα εξέλιξη της νεφρικής νόσου και χαμηλότερες συχνότητες κλινικώς σχετικά νεφρικών συμβαμάτων έναντι των ασθενών με placebo όταν προστίθεται στην κανονική φροντίδα».

Σε σύνοδο άρθρο συντάξεως στο The New England Journal of Medicine, οι J.R. Ingelfiger και CJ Rosen αναφέρουν ότι: «Αυτή η νέα αναφορά δεικνύει ότι η εμπαγλιφλοζίνη συνοδευόταν με βραδυτέρα εξέλιξη της νεφρικής νόσου και χαμηλότερες συχνότητες νεφρικών θεραπειών αντικαταστάσεως έναντι αυτών με placebo όταν προστέθηκε στην κανονική φροντίδα του διαβήτη τύπου 2 ασθενών με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο». Οι ίδιοι, σχολιάζοντας τα αποτελέσματα των μελετών EMPA-REG OUTCOME και LEADER γράφουν ότι «αν και μπορεί να υπάρχουν διαφορές στους συμμετέχοντες που υπολογίζονται για τα θετικά αποτελέσματα στις δύο μελέτες, αυτές οι διαφορές δεν επεξηγούν πλήρως τις εκβάσεις¹⁵».      

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150.
2. Meyers JL, Candrilli SD, Kovacs B. Type 2 diabetes mellitus and renal impairment in a large outpatient electronic medical records database: rates of diagnosis and antihypertensive medications dose adjustment Postgrad Med 2011; 123: 133-140.
3. Coll-de-Tuero G, Mata-Cases M Rodriguez- Poncelas A, et al. Chronic kidney disease in the type 2 diabetic patients: prevalence and associated variables in a random sample of 2642 patients of a Mediterranean area. BMJ Nephrol 2012; 13: 87.
4. Shramm TK, Gislason GH, Kober L, et al. Diabetes patients requiring glycose – lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3.3 million people. Circulation 2008; 117: 1945-1954.
5. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet 2012; 380: 1662-1673.
6. National kidney foundation. KDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update. AmJ Kidney Dis 2012; 60: 850-886.
7. Afkarian M, Sachs MD, Kestenbaum S, et al. Kidney disease and increased mortality risk in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 302-308.
8. Perkovic V, Heerspink HL, Chalmers J, et al. intensive control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. Kidney Int 2013; 83: 517-523.
9. Molitch ME, Adler AI, Flyvbjerg A, et al. Diabetes kidney disease: a clinical update from kidney disease: Improving global outcomes. Kidney Int 2015; 87: 20-30.
10. Scott LJ. Empagliflozin: A review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs 2014; 74: 1769-1784.
11. Skrtie M, Cherney DZ. Sodium – glucose cotransporter-2 inhibition and the potential for renal protection in diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2015; 24: 96-103.
12. Zimman B. Wanner C, Lacchin JM, et al. Empagliflozin cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015, 373: 2117-2128
13. Καραχάλιος ΓΝ. Εμπαγλιφλοζίνη και καρδιαγγειακές επιδράσεις και εκβάσεις. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 4: 97-101.
14. Wanner Ch, Insucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 Diabetes. New Engl J Med 2016; June 14, DOI: 1056/ NEJ Moa 1515920.
15. Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiac and renovascular complications in type 2 diabetes – Is there hope? New Engl J Med 2016; June 14 (Editorial).