COVID-19 και Σακχαρώδης Διαβήτης

Αναστάσιος Μαραθωνίτης, Γεώργιος Γεωργακόπουλος, Γεώργιος Μαραθωνίτης

COVID-19 and Diabetes Mellitus

Η νόσος από τον κορωναϊό 19 ή COVID-19, προκαλείται από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από τον κορωναϊό-2 (SARS-CoV-2) και είναι μία αυξανόμενη παγκόσμια επιδημία. Η δεξαμενή των αυξημένων θανάτων συνδέεται με την μεγαλύτερη ηλικία και με αριθμό συνυπαρχουσών συννοσηροτήτων περιλαμβανομένης της υπερτάσεως, παχυσαρκίας και διαβήτου.¹ Η COVID-19 μπορεί να μεταδοθεί από άτομο σε άτομο μέσω των αναπνευστικών σταγονιδίων παραγόμενων με το βήχα, πταρμό ή ομιλία.²

Άτομα με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) και σοβαρά παχυσαρκία (BMI ≥ 40Kg/m²) είναι πολύ πιθανό να μολυνθούν και είναι υψηλότερου κινδύνου για επιπλοκές και θάνατο από COVID-19.^3,4 Ενδιαφερόντως, υπήρχε παρόμοια αύξηση κινδύνου για SARS και MERS στα άτομα με ΣΔ. Στις ΗΠΑ, 34,2 εκατομμύρια ή 10,5% του συνολικού πληθυσμού έχει ΣΔ.⁴ Μεταξύ αυτών ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερη ο υψηλότερος κίνδυνος για θάνατο από COVID-19 είναι 26,8%.³ Υπέρταση και σοβαρή παχυσαρκία είναι παρούσα στο 68,4% και 15,5% σε άτομα διαγνωσθέντα με ΣΔ, αντιστοίχως.

Παθογένεση της COVID–19: Η COVID-19 είναι λοιμώδης νόσος με προτίμηση για το αναπνευστικό σύστημα. Η περίοδος επωάσεως της νόσου είναι 2- 14 ημέρες.² Η γενετική αλληλουχία του SARS-CoV-2 έδειξε ότι περισσότερο του 80% είναι παρόμοιοι του SARS-CoV και 50% του MERS-CoV και αμφότερες SARS-CoV και MERS-CoV προέρχονται από τις νυχτερίδες και μολύνουν ανθρώπους και άγρια ζώα.⁴ Η είσοδος του CoV στο κύτταρο είναι σύμπλοκη εξεργασία περιλαμβάνουσα τη σύνδεση με τον υποδοχέα και πρωτεόλυση προκαλούσα την υπό του ιού σύντηξη του κυττάρου. Ο CoV σχηματίζεται από τέσσερις δομικές πρωτεΐνες: ακίς, μεμβράνη, πυρινοκαψίδιο και περιτύλιγμα πρωτεϊνών. Το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης δύο (ACE2) είναι ο κυτταρικός υποδοχέας για SARS-CoV και SARS-CoV-2 σε αντίθεση με τον MERS, ο οποίος χρησιμοποιεί τη διπεπτιδυλπεπτιδάση 4 (DPP4) ως κυτταρικό υποδοχέα.⁵ Αυτή η αλληλεπίδραση όθεν καθορίζει τον τροπισμό του ξενυστού και τελική κάθαρση του ιού. Ο ACE2 εκφράζεται στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα (τύπος I και II κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα στους πνεύμονες, την καρδία, ενδοθηλιακά κύτταρα, νεφρικό σωληναριακό επιθήλιο, εντεροκύτταρα και πάγκρεας.⁶ Μετά την σύνδεση με τον ACE2 οι κεντρικές πρωτεϊνικές σερίνες, όπως η TMPRSS2 που περιλαμβάνονται στην S λεπτή πρωτεΐνη και διαχωρισμού της ακίδας. Οι πρωτεάσες, όπως οι φουρίνη, στη συνέχεια απελευθερώνουν πεπτίδιο από την σύντηξη της ακίδας και ο ιός εισέρχεται εντός του κυττάρου μέσω της ενδοσωματικής οδού.⁷ Το χαμηλό pH και η παρουσία πρωτεασών, όπως η καθεψίνη-L, χαρακτηριστικά του ενδοσωματικού μικροπεριβάλλοντος ευνοούν την μεταφορά του SARS-CoV-2 γονιδιώματος εντός του κυτταροπλάσματος όπου επιτελείται περαιτέρω αναδίπλωση του ιού προκαλώντας το σχηματισμό φυσικών σωματιδίων του ιού και στη συνέχεια διασποράς.

Τα μολυνθέντων κύτταρα υπόκεινται σε απόπτωση ή νέκρωση και πυροδοτούν φλεγμονώδεις απαντήσεις συνιστάμενες σε ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών ή χημειοκινών, οι οποίες προκαλούν μία αυξημένη απάντηση φλεγμονωδών κυττάρων. Τα CD4⁺ βοηθητικά (Th1) κύτταρα ρυθμίζουν την παρουσία του αντίγονου και ανοσία εναντίον των ενδοκυτταρικών παθογόνων, όπως του CoV μέσω της παραγωγής ιντερφερόνης γάμμα (INF-γ). Τα Th κύτταρα προκαλούν την αύξηση των ουδετερόφιλων και μακροφάγων δια της παραγωγής ιντερλευκίνης-17 (IL-17), IL-21 και IL-22. Ο SARS-CoV-2 μολύνει τα κυκλοφορούντα ανοσοκύτταρα και αυξάνει την απόπτωση των λεμφοκυττάρων (CD3, CD4 και CD8 κύτταρα), προκαλώντας λεμφοπενία,. Πράγματι, ο βαθμός της λεμφοπενίας συνδυάζεται με την βαρύτητα της SARS-CoV-2 λοιμώξεως.⁸ Η χαμηλή λειτουργία του κυττάρου απελευθερώνει την αναστολή του έμφυτου ανοσολογικού συστήματος προκαλώντας την έκκριση υψηλού όγκου προφλεγμονωδών κυτταροκινών γνωστή ως καταρράκτης κυτταροκίνης.⁹ Πράγματι, Η χαμηλή λειτουργία του κυττάρου απελευθερώνει την αναστολή του εμφύ του ανοσολογικού συστήματος προκαλώντας την έκκριση υψηλού όγκου προ φλεγμονωδών κυτταροκινών γνωστή ως “καταρράκτης κυτταροκίνης”.⁹ Πράγματι, τα κυκλοφορούντα επίπεδα των κυτταροκινών (IL-6, TNF) και χημειοκίνες (CXL10 και CCL2) που περιλαμβάνονται στο σύνδρομο καταρράκτου κυτταροκινών είναι αυξημένες και παίζουν ρόλο στην SARS-cOv-2 υπΕρφλεγμονή προκαλώντας την πολυοργανική ανεπάρκεια.⁹

Πιθανοί μηχανισμοί που αυξάνουν τον κίνδυνο της COVID-19 στον διαβήτη: Είναι καλώς αναγνωρισμένο ότι η μεγάλη ηλικία και η παρουσία ΣΔ, υπερτάσεως και σοβαράς παχυσαρκίας (BMI ≥40Kg/m²) αυξάνουν τη νοσηρότητα και θνησιμότητα σε ασθενείς με COVID-19.¹¹ Έχοντας υπόψιν την υψηλή επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου, παχυσαρκίας και υπερτάσεως σε ασθενείς με ΣΔ, είναι άγνωστο κατά πόσον ο ΣΔ ανεξαρτήτως συμβάλλει στην αύξηση αυτού του κινδύνου. Εντούτοις, τα επίπεδα πλάσματος της γλυκόζης είναι ανεξάρτητος προδιαθεσικός παράγοντας για τη θνησιμότητα και νοσηρότητα σε ασθενείς με SARS.¹² Πιθανοί μηχανισμοί που μπορεί να αυξήσουν την ευαισθησία για COVID-19 σε ασθενείς με ΣΔ περιλαμβάνουν:

1. Υψηλότερη σχέση κυτταρικής συνδέσεως και ικανότητας εισόδου του ιού,
2. ελαττωμένη κάθαρση του ιού
3. ελαττωμένη Τ κυτταρική λειτουργία
4. αυξημένη ευαισθησία στην υπερφλεγμονή και το σύνδρομο καταρράκτου κυτταροκίνης και
5.  παρουσία της καρδιαγγειακής νόσου. ¹¹

Επιδημιολογία του διαβήτη τους σε ασθενείς με COVID-19: Δεν υπάρχει οριστική ένδειξη, όσον αφορά ότι οι ασθενείς με ΣΔ είναι υψηλότερου κινδύνου για ανάπτυξη COVID-19. Τα υπάρχοντα δεδομένα καταδεικνύουν τον υψηλότερο κίνδυνο για τη βαρύτητα της νόσου και πιθανότατα τις υψηλές συχνότητες θνησιμότητας. Οι συνολικές αναλογίες του διαβήτη του σε ασθενείς με COVID-19 ήταν 2% -20% στην Κίνα¹² και 8,9%-35,5% στην Ιταλία.¹³ Η επί της εκατό αναλογία των ασθενών με ΣΔ ήταν 22,2% σε αυτούς με ΣΔ οι οποίοι χρειάζονται εισαγωγή στη ΜΕΘ συγκριτικά με μόνο 5,9% αυτών που δεν χρειάζονται εισαγωγή στη ΜΕΘ.¹² Σε μία άλλη μελέτη στην Κίνα, η ολική επί της εκατό αναλογία του διαβήτη του ήταν 7,4% των ασθενών με ΣΔ και βρέθηκε 16,2% σοβαρές περιπτώσεις και 27% των ασθενών που είχαν κριτήρια εισαγωγής στη ΜΕΘ, χρήσεως μηχανικού αερισμού ή θανάτου.¹⁴ Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η παρουσία του ΣΔ συνοδευόταν με δύο φορές αύξηση του κινδύνου σοβαράς νόσου και ανάγκη εισαγωγής στη ΜΕΘ.¹⁵

Ο ΣΔ φαίνεται επίσης ότι αποτελεί υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με COVID-19 σε ορισμένες μελέτες^16,17 όχι όμως σε άλλες^18,19. Η ανάλυση ενός δείγματος 355 ασθενών με COVID-19 που απέθαναν στην Ιταλία έδειξε ότι σχεδόν όλοι οι ασθενείς (99,2%) είχαν τουλάχιστον μία συνυπάρχουσα χρόνια κατάσταση.¹⁹ Ο ΣΔ ήταν η πλέον συχνή χρόνια κατάσταση αποτελούσα το 35,5% αυτής της κοχόρτης μελέτης. Άλλες συνυπάρχουσες καταστάσεις περιελάμβαναν την ισχαιμική καρδιακή νόσο, ενεργό καρκίνο, κολπική μαρμαρυγή, εγκεφαλικό επεισόδιο και άνοια. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η παρουσία αυτών των συνυπαρχουσών καταστάσεων μπορεί να έχει αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας ανεξαρτήτως της COVID-19 λοιμώξεως.

Επίδραση του διαβήτη του επί της COVID-19 λοιμώξεως: Οι ασθενείς με ΣΔ έχουν αυξημένη προδιάθεση στις ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις περιλαμβανομένων αυτών που επηρεάζουν το αναπνευστικό σύστημα.²¹ Ένας από τους μηχανισμούς που ευθύνονται για την προδιάθεση είναι το “Lazy” σύνδρομο λευκοκυτταρώσεως (διαταραχή της ανοσίας). Αυτό τονίζει με έμφαση την πιθανότητα αυξημένης ροπής της SARS-CoV-2 λοιμώξεως σε διαβητικούς ασθενείς.²¹

Η γλυκαιμική μεταβλητότητα είναι προγνωστικός παράγοντας στους διαβητικούς ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη. Η υπεργλυκαιμία επιδεινώνει την έκβαση διαμέσου της πορείας του καταρράκτου κυτταροκίνης, ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και βλάβης πολλαπλών οργάνων.²² Στους πνεύμονες, πρωτοπαθή στόχο της COVID-19, η υπεργλυκαιμία προκαλεί την ταχεία επιδείνωση των σπειρομετρικών λειτουργιών, ειδικότερα την δυναμική εκπνευστική χωρητικότητα σε 1 λεπτό και τη δυναμική ζωτική χωρητικότητα. Η υπεργλυκαιμία έχει βρεθεί ότι αποτελεί υψηλό παράγοντα κινδύνου για σοβαρά COVID-19 λοίμωξη και θνησιμότητα.²³ Ο Bode και συνεργάτες έδειξαν ότι ο μη ιδεώδης γλυκαιμικός έλεγχος στους του σακχάρου στους COVID-19 ασθενείς σχετίζεται με υψηλή συχνότητα θνησιμότητας.²⁴ Η θνησιμότητα ήταν 28,8% στη διαβητική ομάδα συγκριτικά με το 6,2% στην μη διαβητική ομάδα.

Επίδραση των συννοσηροτήτων επί της εκβάσεως των COVID-19 ασθενών με διαβήτη: Από της αρχικής εμφανίσεως της COVID-19 επιδημίας στην Κίνα, μεγάλη προσοχή εστιάστηκε στα άτομα με ΣΔ λόγω της πτωχής προγνώσεως σε αυτούς με λοίμωξη. Οι αρχικές αναφορές ήταν κυρίως σε άτομα με τύπου 2 διαβήτη, αν και πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι άτομα με τύπου 1 διαβήτη είναι επίσης σε κίνδυνο σοβαράς COVID-19. Ο λόγος για την χειροτέρευση της προγνώσεως στα άτομα με ΣΔ είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός, όθεν αντανακλά τη συνδρομητική φύση του διαβήτη. Η ηλικία, εθνικότητα, συννοσηρότητες όπως υπέρταση και καρδιαγγειακή νόσος, παχυσαρκία, προφλεγμονώδης και προθρομβοποιητική κατάσταση, όλες πιθανόν συμβάλλουν στον κίνδυνο επιδεινώσεως των προγνώσεων. Οι υπογλυκαιμικοί και αντιιογενείς παράγοντες μπορεί να τροποποιήσουν τον κίνδυνο, αλλά θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικώς οι περιορισμοί των στη χρήση και οι πιθανές αλληλεπίδρασης με τις COVID-19 θεραπείες. Τελικώς, το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από κορωνοϊό-2 λοίμωξη μπορεί αφ΄εαυτού να αντιπροσωπεύει παράγοντα επιδεινώσεως για άτομα με ΣΔ και μπορεί να επισπεύσει οξείες μεταβολικές επιπλοκές μέσω των άμεσων αρνητικών επιδράσεων επί της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων του παγκρέατος. Αυτές οι επιδράσεις επί της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων μπορεί επίσης να προκαλέσουν διαβητική κετοξέωση σε άτομα με ΣΔ και υπεργλυκαιμία κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο ατόμων με μη γνωστό ιστορικό ΣΔ και δυνατότητα νεοεμφανιζόμενου διαβήτη.²⁵

Θεραπείες για COVID-19 σε άτομα με διαβήτη: Η υπογλυκαιμία και υπεργλυκαιμία είναι αμφότερες προδιαθετικές για ανεπιθύμητες εκβάσεις σε νοσοκομειακούς ασθενείς. Ο κατά το δυνατόν ιδεώδης έλεγχος του σακχάρου θα πρέπει να επιδιώκεται σε ασθενείς με ΣΔ και SARS-CoV-2 λοίμωξη, αποφευγομένων την υπεργλυκαιμική κορύφωση και υπογλυκαιμικών συμβαμάτων και αμβλύνσεως της φλεγμονώδους καταστάσεως για την ελάττωση του κινδύνου των σοβαρών επιπλοκών.^26,27 Αυτά χρειάζονται όπως λαμβάνονται υπόψιν όλες οι πιθανές εφαρμογές των θεραπειών για COVID-19 όταν χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με διαβήτη. Γενικότερα, η αντιμετώπιση του ΣΔ εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του μολυνθέντος ασθενούς. Για αυτούς με ήπια συμπτώματα που δεν χρειάζονται νοσοκομειακή φροντίδα, είναι επιτακτική η καθημερινή παρακολούθηση για τον χειρισμό του σακχάρου περιλαμβανομένων των συχνών μετρήσεων του σακχάρου, χρήση των υπογλυκαιμικών φαρμάκων και χρήση συμπληρωματικής χορηγήσεως εάν είναι αναγκαίο. Η νοσοκομειακή αντιμετώπιση ακολουθεί ορισμένες συστάσεις όπως άλλων οξέων παθολογικών καταστάσεων. Ουσιώδους σημασίας είναι η συνεχής παρακολούθηση των ασθενών με διαβήτη και COVID-19 λοίμωξη.

Συμπέρασμα
Άτομα πάσχοντα από ΣΔ με COVID-19 λοίμωξη είναι σε μεγάλο κίνδυνο για πτωχή πρόγνωση και θνησιμότητα. Λόγω της υψηλής παγκόσμιου επιπτώσεως του ΣΔ, αυτά τα άτομα αντιπροσωπεύουν ένα μεγάλο ευαίσθητο τμήμα της COVID-19 λοιμώξεως πληθυσμού. Η πτωχότερη πρόγνωση σε άτομα με ΣΔ είναι πιθανώς συνέπεια της συνδρομικής φύσεως της νόσου: υπεργλυκαιμία, μεγάλη ηλικία, συννοσηρότητες και ιδιαιτέρως υπέρταση, παχυσαρκία και καρδιαγγειακή νόσος, όλες συμβάλλουν στον αυξημένο κίνδυνο σε αυτά τα άτομα. Η αντιμετώπιση του ΣΔ σε ασθενείς με COVID-19 αποτελεί μεγάλη κλινική πρόκληση καθόσον, κυρίως σε νοσοκομειακούς ασθενείς, χρειάζεται τη συμβολή διαφόρων ιατρικών ειδικοτήτων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Rotham HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimun 2020; m109: 102433
2. Καραχάλιος ΓΝ. Κορωναϊός-19: Καινοφανής ιός, νέος κίνδυνος. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2020; 6: 7-25.
3. Li G, Feng J, et al. Clinical characteristics of diabetic patients with COVID-19. J Diabetes Res 2020; Article ID 1652403.
4. Anderson KG, Rambant A, Lipkin WI, et al. The proximal origin of SARS-Cov-2. Nat Med 2020; doi: 10:1038/s41591-020-0820-9
5. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characteristics and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origin and receptor binding. Lancet 2020; 395: 565-574.
6. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2020; 426: 450-454.
7. Hoffman M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020; doi; 10.1016/cell.2020.02.052.
8. Zhang JJ, Dong X, Cao Y, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; 75: 1730-1741.
9. Metha P, McAlley DP, et al. COVID-19 consider cytokine strom syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033-1034.
10. Ugweze CV, Ezekpo BC, Nuolim BI, et al. COVID-19 and diabetes mellitus: The link and clinical implications. Dubai Diabetes Endocrinol J. 2020; 26: 69-77.
11. Hussain A, Bhowmik B, doValeMoreira NC. COVID-19 and diabetes: Knowlwdge in progress. Diabetes Res Clin Pract 2020; 162: io8142.
12. Yang JK, Feng Y, Yuan MY, et al. Plasma glycose levels and diabetes are independent predictors for mortality and morbidity in patients with SARS. Diabet Med 2006; 23: 623-628.
13. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized pqatients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; doi 10.1001/jama/.2020.1585.
14. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720.
15. Li B, Yang J, Zhao F, et al. Prevalence and impact of cardiovascular metabolic disease on COVID-19 in China. Clin Res Cardiol 2020; 109: 531-538.
16. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020; pii: s1201-9712 (20) 30136-3.
17. Yang X, Yu X, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of clinically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: A single-entered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; 5: 475-481.
18. Delamaire M, Maugendure D, Moreno M, et al. Impaired leucocyte function in diabetic patient. Diabet Med 1997; 14: 29-34.
19. Onder O, Rezza A, Brusaferro S. Case fatality rate and characteristics of patients dying in relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020; doi: 10.1001/jama.2020.4683.
20. Badawi A, Ryoo SG. Prevalence of diabetes in the 2009 influenza (H1N1) and Middle East syndrome coronavirus: a systematic review and meta-analysis. J Public Health Res 2016; 5: 733-739.
21. Muniyapa B, Gubbi S. COVID-19 pandemic coronaviruses, and diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab 2020; 118: E736-E741.
22. Phillips PJ, Meguer JX, Redman J, Baker EH. Factors determining appearance of glucose in the upper and lower respiratory tract infections. Intensive Care Med 2003; 29: 2204-2210.
23. Shaw K. The significance of hyperglycaemia and other comorbidities during the COVID-19 pandemic. Pract Diabetes 2020; 37: 157-159.
24. Bode B, Messler J. Glucemic characteristics and clinical outcomes of COVID-19 patients hospitalized in the United States. Diabetes Sci Technol 2020; 14: 813-821.
25. Apicella M, Campopiano M, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understand the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 782-792.
26. Σεβδαλής Ν, Παπαζαφειροπούλου Α, Τσαγκάρης Χ, και συν. Νόσος COVID-19 και σακχαρώδης διαβήτης: οι δύο πανδημίες. Επιστημονικά Χρονικά 2020; 25: 223-237.
27. Longo M, Caruso P, Malorino MI, et al. Treating type 2 diabetes in COVID-19 patients: the potential benefits of injective therapies. Cardiovasc Diabetol 2020; 19: 115-119.